周 蓉 綜述，趙東艷，祝巧娟，鄒佳華 審校

(1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院，湖北 武漢 430065；2.湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬黃岡市中醫(yī)醫(yī)院，湖北 黃岡 438000)

宮頸癌是婦科最常見的一類惡性腫瘤，對女性生命健康存在極大危害。此病主要危險(xiǎn)因素為高危型人乳頭瘤病毒持續(xù)感染[1]。宮頸癌患者中超過90%的患者合并高危型人乳頭瘤病毒感染。全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，2018年全球估計(jì)宮頸癌患者數(shù)達(dá)57萬例，死亡人數(shù)在31.1萬例以上，其在最常見癌癥中排名第4位，同時(shí)，在女性癌癥死亡原因中也列第4位[2]。

復(fù)發(fā)性宮頸癌(RCC)指宮頸癌患者經(jīng)過首次根治性手術(shù)及放化療等方式達(dá)到臨床治愈后再次出現(xiàn)與既往腫瘤相同病理類型的病灶。宮頸癌主要存在陰道與子宮的局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移、宮旁復(fù)發(fā)3類復(fù)發(fā)形式[3]。宮頸癌復(fù)發(fā)早期常無明顯癥狀，定期標(biāo)準(zhǔn)化隨訪和檢查對早期診斷RCC是十分必要的[4]。目前，組織活檢依然是臨床診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

很長時(shí)間以來，臨床醫(yī)務(wù)工作者均在積極探索如何提高RCC患者的療效、提高其生活質(zhì)量、延長其生存時(shí)間的有效路徑。傳統(tǒng)療法皆具有自身的局限性，外科手術(shù)療法可導(dǎo)致較大的創(chuàng)傷，再次根治性切除率下降；再次放療的不良反應(yīng)較大，患者不能耐受；化療因術(shù)后或放療后引起局部纖維組織增生，藥物難以吸收，療效不理想，患者5年總生存率只有17%[5]。目前，RCC尚無統(tǒng)一的治療方案。近年來，放射性粒子植入術(shù)快速發(fā)展。在臨床中應(yīng)用率最高的為125I粒子，其具備易防護(hù)、能量低、半衰期長等特性。125I粒子組織間植入技術(shù)具有治療時(shí)間短、創(chuàng)傷小、局部控制率高、并發(fā)癥少等優(yōu)勢，可有效提高癌癥患者的生活質(zhì)量、延長其生存期。此新型療法為RCC的治療開辟出一條新路徑。現(xiàn)將125I粒子組織間植入術(shù)用于RCC治療的研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 放射性粒子植入技術(shù)的發(fā)展歷史

早在100多年前腫瘤治療領(lǐng)域已開始應(yīng)用放射性粒子植入術(shù)[6]。放射性粒子植入即借助一套專屬器械將封裝的放射性核素向腫瘤組織或其周邊被腫瘤累及組織內(nèi)植入，粒子釋放的γ射線會對腫瘤施以持續(xù)性低能量照射，由此釋放效能?，F(xiàn)今，此技術(shù)在臨床領(lǐng)域通常用于實(shí)質(zhì)性臟器腫瘤的治療，極少有文獻(xiàn)報(bào)道提及此療法在膽道、胃腸道、食管等空腔臟器腫瘤中的應(yīng)用。這是由于空腔臟器的解剖特點(diǎn)，易引起術(shù)后管腔的潰瘍、穿孔等并發(fā)癥。但如患者因特殊原因喪失手術(shù)機(jī)會或發(fā)生吻合口復(fù)發(fā)、梗阻等問題在選擇進(jìn)行相關(guān)傳統(tǒng)療法的同時(shí)依然可選擇進(jìn)行放射性粒子植入術(shù)[7]。

2 125I粒子植入技術(shù)

2.1125I粒子基本特性125I粒子是一類劑量率較低的單一微型放射源[8]。此粒子源芯為125I粒子放射性核素的鈀絲，圓柱狀密封鈦合金管是其包殼，其半衰期為59.7 d，可釋放低能γ射線，能量為27.4～31.5 keV，輻射半徑為17 mm[9]。

2.2125I對腫瘤細(xì)胞的作用機(jī)制125I粒子的作用機(jī)制主要是通過釋放大量X射線及γ射線抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂、破壞細(xì)胞核的DNA，并產(chǎn)生氧自由基持續(xù)性殺死腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而使腫瘤體縮小，降低腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生率[10]。

2.2.1125I粒子可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡 對于腫瘤細(xì)胞，125I粒子殺傷機(jī)制主要為誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。細(xì)胞凋亡的突出表現(xiàn)為DNA損傷，輻射則會引發(fā)諸多DNA損傷(含DNA蛋白交叉連接、單鏈斷裂、堿基受損、雙鏈斷裂等)。當(dāng)前認(rèn)為，雙鏈斷裂這一損傷最為嚴(yán)重，最后可致細(xì)胞死亡、染色體失常和細(xì)胞惡性變[11]。

2.2.2125I粒子可引起輻射非靶效應(yīng) 輻射非靶效應(yīng)所指為細(xì)胞不對電離輻射能量進(jìn)行直接吸收，但能感應(yīng)到其前代或附近細(xì)胞的輻射效應(yīng)，由此形成細(xì)胞應(yīng)答，含輻射誘導(dǎo)的適應(yīng)性反應(yīng)、細(xì)胞旁效應(yīng)、基因組不穩(wěn)定性等。CHEN等[12]用125I粒子持續(xù)低劑量率照射人肺癌A549細(xì)胞和NCL-H446細(xì)胞，然后與未受照射細(xì)胞共同培養(yǎng)，結(jié)果顯示，接受125I粒子照射后細(xì)胞微核形成率和凋亡率升高，且未受照射的NCL-H446細(xì)胞微核形成率及單個(gè)細(xì)胞磷酸化的組蛋白2A變異體焦點(diǎn)形成率較對照組增高，證實(shí)125I粒子誘導(dǎo)的細(xì)胞旁效應(yīng)對腫瘤細(xì)胞具有殺傷效能。

2.2.3125I粒子可損傷腫瘤血管 腫瘤的發(fā)展與血管的生成緊密相關(guān)，持續(xù)浸潤生長腫瘤的營養(yǎng)源自血管；另外，生長期間腫瘤細(xì)胞可分泌血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等以加速血管的產(chǎn)生。腫瘤生長浸潤期間二者的相互作用始終存在。VEGF高表達(dá)于諸多惡性腫瘤中，對腫瘤內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖具有刺激效應(yīng)，對血管產(chǎn)生具有誘導(dǎo)作用。而相關(guān)研究證實(shí)，125I粒子能使VEGF表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致腫瘤中微血管受損，使微血管產(chǎn)生受抑制，減少腫瘤組織的血供，實(shí)現(xiàn)對腫瘤生長的有效抑制[13]。

2.3125I粒子植入的適應(yīng)證及禁忌證[14]

2.3.1適應(yīng)證 (1)年齡18～80歲，預(yù)期壽命大于或等于3個(gè)月，總體身體狀況良好(卡氏功能狀態(tài)評分大于或等于70分)；(2)病理學(xué)與影像學(xué)檢查診斷明確；(3)手術(shù)和外照射治療后復(fù)發(fā)，拒絕手術(shù)和外照射治療，腫瘤直徑小于或等于7 cm；(4)無嚴(yán)重出血或高凝血傾向；(5)有穿刺路徑，術(shù)前計(jì)劃設(shè)計(jì)可達(dá)到處方劑量要求；(6)可耐受麻醉、穿刺者。

2.3.2禁忌證 (1)存在嚴(yán)重出血跡象，血小板計(jì)數(shù)小于或等于50×109L-1，凝血功能重度失衡 (凝血酶原時(shí)間大于18 s，凝血酶原活動度小于40%)；(2)抗凝干預(yù)和(或)抗血小板聚集藥物需于行粒子植入術(shù)治療前7 d以上時(shí)間內(nèi)停用；(3)合并糖尿病、免疫機(jī)能低下、高血壓，以及腎、肺、心功能不全等嚴(yán)重疾??；(4)患者強(qiáng)迫性體位，無法固定和定位，不能承受麻醉、穿刺者；(5)腫瘤浸潤皮膚，形成潰瘍者。

2.4125I粒子植入的手術(shù)方式[7]

2.4.1于管壁上直接開展粒子植入(存在三大術(shù)式) (1)由影像學(xué)檢查(如B超、磁共振成像、CT檢查等，以CT檢查為主)引導(dǎo)的粒子植入;(2)由內(nèi)鏡(如腸鏡、胃鏡、氣管鏡等)引導(dǎo)的粒子植入，經(jīng)由內(nèi)鏡工作通道將粒子植入器械引入，以此有效植入粒子;(3)術(shù)中直視下( 包括腹腔鏡手術(shù)) 或觸摸式粒子植入。

2.4.2利用管腔內(nèi)置材料攜帶粒子 粒子的載體為內(nèi)置材料，以粒子導(dǎo)管與粒子支架為主?，F(xiàn)今粒子支架技術(shù)已較為成熟，大量產(chǎn)品已在臨床中應(yīng)用，包括粒子門靜脈支架、粒子食管支架、粒子氣管支架、粒子膽道支架等，且可獲得顯著效果。

3 125I粒子組織間植入治療RCC的臨床應(yīng)用

放射性粒子植入通常用在界限較明晰的RCC的治療中，此療法具備安全性、有效性和可行性，可作為RCC的姑息療法與補(bǔ)救療法[15]。放療后復(fù)發(fā)的宮頸癌患者由于受正常組織放療劑量的限制，盆腔再程放療難以達(dá)到有效劑量。而125I粒子植入用于治療RCC的處方劑量為130～150 Gy[16]，能更好地殺傷腫瘤細(xì)胞，相較于普通外放療更具有劑量方面的優(yōu)勢。

3.1125I粒子植入治療RCC 隨著CT技術(shù)的發(fā)展，手術(shù)醫(yī)師可在術(shù)前、術(shù)中動態(tài)觀察針道與正常組織和腫瘤組織的關(guān)系。三維治療計(jì)劃系統(tǒng)可定量制訂并觀察三維空間正常組織和腫瘤組織所分布的照射劑量，保證靶區(qū)的高度適形性，保證腫瘤組織受到計(jì)劃內(nèi)處方劑量的照射，同時(shí)，保證正常組織的照射劑量在可耐受的照射劑量范圍內(nèi)。3D打印模板進(jìn)一步提高了粒子植入治療的定位、進(jìn)針的精確度，降低了誤差和穿刺的風(fēng)險(xiǎn)[17]。HAN等[18]對17例宮頸癌患者采取CT引導(dǎo)下125I放射性粒子植入療法，匹配周邊劑量設(shè)置為145 Gy，植入粒子6～68枚，中位20枚，中位隨訪時(shí)間為9.5個(gè)月。結(jié)果顯示，17例患者中完全緩解6例，部分緩解4例，臨床有效率為58.8%(10/17)，無一例患者發(fā)生放射性損傷，患者半年與1年總生存率分別為74.8%、18.3%。LIU等[19]對16例RCC患者行由實(shí)時(shí)3D-CT引導(dǎo)的組織間近距離療法，高危臨床靶區(qū)平均靶區(qū)90%體積受照射劑量為 (52.5±3.3)Gy，平均粒子數(shù)(6.1±1.5)枚，平均深度 (3.5±0.9)cm。于術(shù)后3個(gè)月時(shí)經(jīng)由婦科檢查與盆腔磁共振成像檢查評估效果，結(jié)果顯示，16例患者中完全緩解7例(43.8%)，部分緩解6例(37.5%)。病情穩(wěn)定3例(18.8%)，16例患者病情皆未進(jìn)展。QU等[20]應(yīng)用CT聯(lián)合超聲引導(dǎo)125I粒子治療36例盆腔RCC患者，結(jié)果顯示，有局部疼痛的24例患者中79.2%的患者術(shù)后疼痛降級，并提出3D個(gè)體化模板在影像引導(dǎo)下125I粒子治療惡性腫瘤能增加療效。表明125I粒子植入不僅能有效治療RCC，同時(shí)，可使疼痛減輕，對正常組織施以有效保護(hù)，由此促進(jìn)患者生活質(zhì)量的提升。

3.2125I粒子植入聯(lián)合其他療法治療RCC

3.2.1125I粒子聯(lián)合體外高頻熱療 體外高頻熱療即將通過空氣的高頻振蕩電流當(dāng)作加熱人體、電極的介質(zhì)，釋放高頻電磁場，對腫瘤組織施以刺激，后者吸收磁場能量，同時(shí)，可使其轉(zhuǎn)變成熱能，在熱量堆積下腫瘤中溫度上升，由此對腫瘤細(xì)胞S期(合成期)施以有效抑制，使其細(xì)胞骨架受損，造成細(xì)胞凋亡的后果[21]。因就腫瘤中心的乏氧細(xì)胞與S期細(xì)胞而言，相較放療，高頻熱療的敏感性顯著偏高，后者能經(jīng)由對細(xì)胞潛在致死損傷(或亞致死損傷)的修復(fù)進(jìn)行干擾途徑，提升放射效應(yīng)。故二者聯(lián)合應(yīng)用可在一定程度上提高殺傷腫瘤細(xì)胞的療效。鄒佳華等[22]采用CT引導(dǎo)下125I粒子組織間植入聯(lián)合高頻熱療治療RCC，結(jié)果顯示，對照組、治療組患者總有效率分別為73.1%、96.2%，疼痛緩解率分別為38.9%(7/18)、88.2%(15/17)，2組患者總有效率、疼痛緩解率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對照組、治療組患者急性放射性損傷(不良反應(yīng))發(fā)生率分別為34.6%(9/26)、26.9%(7/26)，2組患者急性放射性損傷(不良反應(yīng))發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。表明125I粒子植入聯(lián)合高頻熱療治療RCC具有療效確切、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)。

3.2.2125I粒子聯(lián)合化療 陳永富等[23]對95例RCC患者采用序貫化療聯(lián)合125I粒子植入治療，研究組50例，對照組45例。對照組采用序貫化療(4個(gè)療程),研究組采用序貫化療聯(lián)合125I放射性粒子植入方案治療。結(jié)果顯示，對照組、研究組患者總有效率分別為55.56%、78.00%，局部控制率分別為71.11%、90.00%，2組患者總有效率、局部控制率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表明序貫化療聯(lián)合125I粒子植入治療可增加RCC患者的臨床療效,有利于提高患者的生活質(zhì)量。鄧?yán)嫫降萚24]對40例根治性放療后復(fù)發(fā)的宮頸癌患者進(jìn)行經(jīng)髂內(nèi)動脈灌注化療聯(lián)合粒子植入治療，結(jié)果顯示，聯(lián)合組(灌注化療聯(lián)合粒子植入)患者臨床療效明顯比單純灌注化療組好，同時(shí)，并發(fā)癥和骨髓抑制發(fā)生率無明顯增多，提示經(jīng)髂內(nèi)動脈灌注化療聯(lián)合125I粒子植入的應(yīng)用能提升根治性放療后RCC患者的臨床療效。表明125I粒子聯(lián)合傳統(tǒng)化療可使RCC的臨床療效得到大幅度提升。

3.2.3125I粒子聯(lián)合外放療 韓玉等[25]回顧性分析了1例宮頸癌腰2椎體骨轉(zhuǎn)移患者接受外放療、雙磷酸鹽聯(lián)合125I粒子植入治療患者的臨床資料?；颊咭蜓静刻弁?個(gè)月余入院，疼痛強(qiáng)度數(shù)字評分法評分6分，入院后患者臥床，活動明顯受限，夜寐欠佳。經(jīng)125I粒子植入聯(lián)合外放療及雙磷酸鹽治療1個(gè)月后患者感腰骶部疼痛明顯緩解，疼痛不影響睡眠，輕度活動受限，可下地自由走動；治療后1年患者無新增骨相關(guān)不良反應(yīng)。表明內(nèi)外放療的結(jié)合治療宮頸癌骨轉(zhuǎn)移療效顯著。

4 小 結(jié)

125I粒子植入術(shù)能使RCC的臨床療效大幅提升，使此類患者生存期延長。該技術(shù)與外放療、化療聯(lián)合應(yīng)用彌補(bǔ)了傳統(tǒng)治療方式創(chuàng)傷大、治療時(shí)間長，并發(fā)癥多等缺陷。特別值得關(guān)注的是125I粒子植入與高頻熱療的聯(lián)合運(yùn)用。當(dāng)前，125I粒子植入聯(lián)合高頻熱療治療RCC在國內(nèi)外的尚缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，后續(xù)將擴(kuò)大樣本量并著重于中遠(yuǎn)期療效和生存率的分析，形成一套更系統(tǒng)、規(guī)范的治療方案。隨著臨床研究的不斷深入，相信今后會有更多有效的藥物和治療方案為RCC患者帶來新的福音。