李鑫 孫露 王亮

作者單位：100730 北京 首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院1血液科，2藥劑科

慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma，CLL/SLL）是一類具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴細胞克隆增殖性疾病，以淋巴細胞在外周血、骨髓、脾臟或淋巴結聚集為特征［1］。布魯頓酪氨酸激酶（bruton tyrosine kinase inhibitor，BTK）抑制劑是目前許多CLL患者的一線治療選擇，可以顯著改善預后［2］。國內目前使用的BTK抑制劑主要包括伊布替尼、澤布替尼等，常見不良反應有腹瀉、出血、高血壓、房顫等，少數(shù)會伴有肌肉及關節(jié)疼痛，但罕有痛風發(fā)作報道。本文現(xiàn)總結1例CLL/SLL患者先后應用伊布替尼、澤布替尼引起雙踝關節(jié)、足趾關節(jié)急性痛風發(fā)作的病例。

1 臨床資料

患者，男性，59歲，2020年4月因“貧血10余年，乏力1年余”就診于首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院。患者曾于2007年發(fā)現(xiàn)貧血，血紅蛋白波動在100 g/L左右，2019年降至90 g/L左右，應用激素效果欠佳；另有痛風病史數(shù)十年，口服苯溴馬隆、碳酸氫鈉，血尿酸水平為362～720 μmol/L，1～2年1次急性發(fā)作。2020年4月，血常規(guī)示：白細胞7.21×109/L，淋巴細胞53.50%，血紅蛋白94 g/L（MCV 99.6 fL，MCH 36.9 pg，MCHC 371 g/L），血小板160×109/L；網(wǎng)織紅細胞計數(shù)6.0%；總膽紅素52.4 μmol/L，直接膽紅素11.0 μmoL/L；血尿酸644μmol/L；Coombs C3d陽性。腹部超聲示脾大，約14.1 cm×5.2 cm。PET/CT示：全身骨髓彌漫性代謝增高；脾大。骨髓細胞學示增生Ⅲ級，粒/紅=0.29/1；紅系増生活躍，早、中、晚幼紅細胞比例增高；印象：增生性貧血。骨髓流式檢測可見異常單克隆B淋巴細胞占19.6%，表達C19、CD5、Kappa、CD20、C79b，部分細胞表達 CD23、CD200，不表達 CD10、CD33、CD34、CD117、CD123、FMC。外周血流式檢測可見異常單克隆B淋巴細胞39.43%，表型同骨髓。骨髓FISH均未見t（11：14）的融合信號。骨髓染色體示：46，XY，de（16）（q22）［8］/46，XY［12］。入院查體：結膜蒼白，鞏膜黃染，淺表淋巴結未及腫大，胸骨無壓痛，雙肺呼吸音清，未聞及啰音，心率76次/min，律齊。腹軟，無壓痛及反跳痛，肝臟未及，脾臟肋下4 cm。四肢及關節(jié)無紅腫，雙下肢無水腫。該患者外周血及骨髓均可見異常表型的單克隆B淋巴瘤細胞，根據(jù)CLL免疫表型積分系統(tǒng)，積分為 4分（CD5+、CD23+、FMC7-、CD22+），骨髓病理結果支持CLL/SLL，診斷CLL/SLL。血紅蛋白91 g/L，脾大，Rai分期Ⅱ期，Binet分期C期；膽紅素、網(wǎng)織紅細胞升高，合并溶血性貧血，既往激素治療效果欠佳，有治療指征。2020年5月25日開始口服伊布替尼420 mg/日，乏力改善，但2020年6月開始反復左踝關節(jié)腫痛，影響活動，口服芬必得可緩解，監(jiān)測血尿酸401～449μmol/L。2020年8月患者因前縱隔腫物行胸腔鏡下腫物切除術，術后溶血加重，遂停用伊布替尼，期間無痛風急性發(fā)作，血尿酸水平為276～633 μmol/L。此后監(jiān)測血紅蛋白 85～100 g/L。2021年5月開始口服澤布替尼（160 mg bid），利妥昔單抗（每次375 mg/m2，3周1次），2021年10月檢查血紅蛋白升至120 g/L，溶血明顯好轉，脾臟顯著縮小。患者在服用澤布替尼期間，痛風先后6次急性發(fā)作，包括雙踝關節(jié)、足趾關節(jié)，最長持續(xù)時間為10 d，不能下地活動；發(fā)作時血尿酸水平為488.7～900.0μmol/L，予以秋水仙堿、芬必得治療后癥狀逐漸緩解，調整為非布司他、別嘌醇口服，痛風急性發(fā)作次數(shù)有所減少。

2 討論

伊布替尼和澤布替尼是廣泛應用于CLL治療的BTK抑制劑，常見副作用包括出血、感染、血細胞減少、心律失常等［3-4］。既往文獻報道的伊布替尼不良事件中，所有級別關節(jié)痛發(fā)生率均為13%～36%，其中約3/4為1～2級不良反應［5-7］。RHODES等［7］總結214例CLL患者應用伊布替尼的不良反應，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)關節(jié)痛的中位時間是34.5個月，多發(fā)生于用藥后7個月。而KAUR等［8］發(fā)現(xiàn)1例CLL男性患者因病情進展應用伊布替尼（420 mg qd）4個月后出現(xiàn)雙側第一跖趾關節(jié)腫痛，結合影像學等證據(jù)，診斷為痛風急性發(fā)作，期間檢測血尿酸水平正常，經(jīng)非甾體類消炎藥治療后癥狀消失；此后伊布替尼減量至280 mg qd維持，同時口服別嘌醇片，未再觀察到痛風急性發(fā)作。本例CLL/SLL患者在應用伊布替尼1個月后即出現(xiàn)痛風急性發(fā)作，考慮可能與血尿酸水平較高有關。發(fā)作期間患者血尿酸水平波動在401～449 μmol/L，雖然較發(fā)作前無明顯升高，但是仍然高于正常水平。與伊布替尼比較，澤布替尼具有更好的安全性，在CLL患者中觀察到的大出血或心律失常發(fā)生率較低，尚未有關節(jié)痛的相關報道［9-10］。本例CLL/SLL患者既往有痛風病史，應用苯溴馬隆、碳酸氫鈉能很好地控制痛風，約1～2年發(fā)作一次足趾關節(jié)疼痛，但在應用伊布替尼后，1個月即出現(xiàn)一次痛風急性發(fā)作，表現(xiàn)為左踝關節(jié)腫痛；而調整為澤布替尼期間痛風急性發(fā)作的頻率明顯增加，每月均有發(fā)生，發(fā)作部位包括雙踝關節(jié)、雙側第一足趾關節(jié)，口服秋水仙堿、芬必得可緩解癥狀。因此，考慮較高的血尿酸水平是痛風急性發(fā)作的高危因素，建議在CLL/SLL患者應用BTK期間采取更積極的措施降低血尿酸水平，從而降低痛風發(fā)作的風險。

一項伊布替尼單藥治療套細胞淋巴瘤的試驗研究（NCT01236391）發(fā)現(xiàn)，111例患者中高尿酸血癥的發(fā)生率約為17%［11］。本例患者應用伊布替尼期間，痛風急性發(fā)作時并未發(fā)現(xiàn)血尿酸水平明顯升高，但在使用澤布替尼期間，痛風反復發(fā)作時血尿酸水平波動范圍明顯升高，考慮痛風急性發(fā)作頻率增加可能與尿酸水平升高有關。此外，本例患者經(jīng)BTK抑制劑治療后，溶血改善、脾臟縮小，且治療期間并未發(fā)生腫瘤溶解綜合征，提示治療有效。采用比例失衡法［12］探索FDA藥物警戒數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)伊布替尼與痛風發(fā)生存在顯著相關性。由此推測，BTK抑制劑一方面可能影響嘌呤代謝，導致高尿酸血癥的發(fā)生；另一方面還可能存在其他機制導致痛風的急性發(fā)作，比如誘發(fā)尿酸鹽結晶的沉積等，但是具體原因或機制仍需要進一步觀察和研究。