近日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已受理Skysona（elivaldogene autotemcel，Lenti-D）的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）并授予了優(yōu)先審查：該藥是一種一次性基因療法，用于治療年齡在18歲以下的腦腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（CALD）患者。CALD是一種罕見的神經(jīng)退行性疾病，主要影響年幼兒童，可迅速導(dǎo)致進(jìn)行性、不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)功能喪失和死亡。

Skysona是第一個(gè)也是唯一一個(gè)獲監(jiān)管批準(zhǔn)用于治療CALD的一次性基因療法。2021年7月，Skysona獲得歐盟批準(zhǔn)，用于治療攜帶ABCD1基因突變、沒有HLA匹配的同胞造血干細(xì)胞（HSC）供體可用的早期CALD患者。

Skysona專門設(shè)計(jì)用于治療這種不可逆神經(jīng)退行性疾病的根本病因，并穩(wěn)定神經(jīng)功能。在美國，F(xiàn)DA已授予Skysona治療C A L D 的孤兒藥資格（O D D）、罕見兒科疾病資格（RPDD）、突破性藥物資格（BTD）。在歐盟，EMA已授予Skysona治療CALD的優(yōu)先藥物資格（PRIME）、孤兒藥資格（ODD）。

CALD是一種毀滅性的神經(jīng)退行性疾病。以前，CALD患者唯一可用的治療選擇是移植來自供體的干細(xì)胞，稱為異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT），這與嚴(yán)重的潛在并發(fā)癥和死亡率相關(guān)，在沒有匹配的同胞供體（matched sibling donor，MSD）的CALD患者中風(fēng)險(xiǎn)增加。據(jù)估計(jì)，超過70%的確診為CALD的患者沒有匹配的同胞供體（MSD）。

Skysona標(biāo)志著CALD治療的一個(gè)重大里程碑。該藥的治療目標(biāo)是，在沒有MSD的CALD患兒中阻止疾病進(jìn)展，以防止進(jìn)一步的神經(jīng)功能衰退，并提高這些年輕患者的生存率。Skysona使用的是患者自身的造血干細(xì)胞，迄今為止，在臨床研究中尚未發(fā)生移植物抗宿主病（GVHD）、移植物衰竭或排斥反應(yīng)或移植相關(guān)死亡（TRM）的報(bào)告。

腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（ALD）是一種罕見的X連鎖代謝紊亂，主要影響男性；在世界范圍內(nèi)，估計(jì)每21000名男性新生兒中就有一人被診斷出患有ALD。這種疾病是由ABCD1基因突變引起的，影響腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良蛋白（ALDP）的產(chǎn)生，并隨后導(dǎo)致超長鏈脂肪酸（VLCFA）的毒性積累，主要在腎上腺和腦白質(zhì)和脊髓。大約40%患有ALD的男孩會(huì)發(fā)展成CALD，這是ALD最嚴(yán)重的形式。

CALD是一種進(jìn)行性和不可逆的神經(jīng)退行性疾病，它涉及髓鞘的破壞，髓鞘是大腦中負(fù)責(zé)思考和肌肉控制的神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)鞘。CALD的癥狀通常發(fā)生在兒童期（中位年齡7歲），患者認(rèn)知功能和身體功能快速漸進(jìn)性下降。早期診斷CALD非常重要，因?yàn)橹委熃Y(jié)局隨疾病的臨床階段而變化。因此，必須在疾病快速進(jìn)展之前進(jìn)行治療。若不進(jìn)行治療，近一半的患者會(huì)在癥狀出現(xiàn)起5年內(nèi)死亡。

Skysona是一種一次性的基因療法，利用Lenti-D慢病毒載體（LVV）進(jìn)行體外轉(zhuǎn)導(dǎo)，將ABCD1基因的功能拷貝添加到患者自身的造血干細(xì)胞（HSC）中。功能性ABCD1基因的加入能使患者體內(nèi)產(chǎn)生ALD蛋白（ALDP），這被認(rèn)為有助于VLCFA的分解。ALDP的表達(dá)及Skysona的作用有望持續(xù)終身。Skysona治療的目的是阻止CALD的進(jìn)展，從而盡可能地保留神經(jīng)功能，包括保留運(yùn)動(dòng)功能和溝通能力。重要的是，采用Skysona治療，不需要從另一個(gè)人那里獲得供體HSC。

Skysona BLA，基于2/3期Starbeam研究（ALD-02，n=32）的療效和安全性數(shù)據(jù)。此外，BLA中還包括3期ALD-104研究中23例受試者的數(shù)據(jù)。ALD-104研究后續(xù)已完成入組，隨訪工作正在進(jìn)行中。所有完成ALD-102研究的患者，以及將完成ALD-104研究的患者，將被要求參加長期隨訪研究（LTF-304）。

關(guān)鍵ALD-102研究的主要療效終點(diǎn)是治療后2年依然存活且沒有發(fā)生6項(xiàng)主要功能障礙（MFD）中任何一項(xiàng)、沒有接受第二次同種異體造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）或救援細(xì)胞給藥、在2年內(nèi)沒有退出或失去隨訪的患者比例。6項(xiàng)MFD是常見于CALD的嚴(yán)重殘疾，被認(rèn)為對(duì)患者獨(dú)立生活的能力影響最深遠(yuǎn)：喪失溝通能力、皮質(zhì)性眼盲、需要胃管喂食、全身失禁、輪椅依賴以及完全喪失自主活動(dòng)能力。

在ALD-102研究中，90.6%（29/32）的患者在第24個(gè)月時(shí)達(dá)到了無主要功能障礙（MFD）生存終點(diǎn)。如前所述，2名患者根據(jù)研究者的判斷退出ALD-102研究，另外一名患者在研究早期經(jīng)歷了快速的疾病進(jìn)展，導(dǎo)致MFD和隨后的死亡。所有完成ALD-102研究的患者均納入后續(xù)研究LTF-304。中位隨訪時(shí)間為3.5年（42.3個(gè)月；13.4，83.7）。

臨床試驗(yàn)中觀察到的Skysona的不良反應(yīng)包括骨髓增生異常綜合征、病毒性膀胱炎、全血細(xì)胞減少和嘔吐。在臨床研究（ALD-102/LTF-304和ALD-104）中接受Skysona的55名患者中，沒有關(guān)于移植物抗宿主?。℅VHD）、移植物失敗或排斥、移植相關(guān)死亡或復(fù)制活性慢病毒的報(bào)告。