編委推薦

Science | 原核生物通過識(shí)別病毒的保守蛋白進(jìn)行天然免疫

許多生物的免疫都演化出特有的模式識(shí)別受體，如真核生物中廣泛存在的STAND蛋白超家族的結(jié)合核酸寡聚結(jié)構(gòu)域的受體(NLR)。盡管STAND在真核免疫中的作用已得到充分證實(shí)，但在原核生物中是否使用類似的防御機(jī)制尚不明確。2020年，美國麻省理工學(xué)院Feng Zhang教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道了細(xì)菌和古菌中一種STAND NTPase (doi:10.1126/science.aba0372)，并命名為Avs (antiviral STAND)。Avs能幫助細(xì)菌對(duì)抗噬菌體，但具體機(jī)制尚未闡明。2022年8月12日，雜志在線發(fā)表了該團(tuán)隊(duì)關(guān)于Avs作用機(jī)制研究的最新進(jìn)展(doi: 10.1126/science.abm4096)。首先，他們選擇了NCTC13175的SeAvs3和NCTC11132的EcAvs4作為研究對(duì)象。通過將噬菌體基因文庫導(dǎo)入細(xì)菌進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)Avs蛋白能被噬菌體的terminase和potral proteins激活。進(jìn)一步的研究表明，Avs蛋白能識(shí)別來自不同噬菌體的terminase和potral proteins。體外生化實(shí)驗(yàn)表明，Avs被噬菌體蛋白激活后，具有切割雙鏈DNA的核酸酶活性。冷凍電鏡實(shí)驗(yàn)表明，Avs能直接識(shí)別噬菌體蛋白的活性位點(diǎn)殘基和ATP配體，并通過自身的ATPase結(jié)構(gòu)域和噬菌體蛋白形成四聚體發(fā)揮功能。生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)Avs蛋白至少具有18種不同的N-末端效應(yīng)分子結(jié)構(gòu)域。這項(xiàng)工作促進(jìn)了對(duì)細(xì)菌-噬菌體相互作用的認(rèn)識(shí)，并為開發(fā)新的分子生物學(xué)工具提供了基礎(chǔ)?！鐾扑]人：黃煜，謝建平

Cell | 開發(fā)嶄新的小鼠基因打靶技術(shù)iMAP，構(gòu)建小鼠“擾動(dòng)圖譜”

“擾動(dòng)圖譜”是解碼基因的細(xì)胞特異性特征的重要手段，即通過在各種細(xì)胞中敲除基因再鑒定其細(xì)胞表型來解碼基因。然而對(duì)于約兩萬個(gè)哺乳動(dòng)物在500多種細(xì)胞中的功能，若使用傳統(tǒng)的基因打靶技術(shù)，將耗時(shí)費(fèi)力，無法有效地描繪擾動(dòng)圖譜，成為功能基因組領(lǐng)域的重大瓶頸。為了解決這個(gè)問題，上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院池天實(shí)驗(yàn)室通過開發(fā)全新的小鼠基因打靶技術(shù)iMAP (inducible Mosaic Animal for Perturbation)，高通量鑒定了90個(gè)基因在39種組織的基本功能，構(gòu)建了世界首張小鼠“擾動(dòng)圖譜”(2022年7月22日在線發(fā)表，doi: 10.1016/j.cell.2022.06.039)。首先，iMAP融合了Cre- loxP和CRISPR-Cas9技術(shù)，其核心單拷貝轉(zhuǎn)基因序列由U6啟動(dòng)子和下游一串sgRNA組成，sgRNA間由不同種類的loxP隔開；Cre不存在時(shí)，該系統(tǒng)只表達(dá)第1個(gè)sgRNA，但在Cre的作用下，導(dǎo)致轉(zhuǎn)基因重組，其余的sgRNA也得以表達(dá)，每個(gè)細(xì)胞只隨機(jī)表達(dá)一個(gè)sgRNA。這些sgRNA在Cas9作用下敲除相應(yīng)的基因，從而將小鼠轉(zhuǎn)化為嵌合體。接著，iMAP被應(yīng)用于攜帶靶向100個(gè)sgRNA，從而揭示了90個(gè)基因在39個(gè)組織/細(xì)胞中對(duì)細(xì)胞存活、擴(kuò)增、分化的影響。最后，通過簡單的繁育，iMAP鼠衍生出多個(gè)傳統(tǒng)的單基因敲除品系。iMAP對(duì)環(huán)境依賴的基因功能產(chǎn)生了豐富的見解，在基因組解碼領(lǐng)域具有巨大潛力。■推薦人：李大力

Nature | 線粒體RNA修飾影響腫瘤轉(zhuǎn)移中的代謝可塑性

RNA上存在100多種化學(xué)修飾，越來越多的研究表明mRNA上的修飾在生理和病理過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用，但是對(duì)線粒體RNA修飾的功能性研究卻相對(duì)較少。最近，德國癌癥研究中心Michaela Frye實(shí)驗(yàn)室展示了甲基轉(zhuǎn)移酶NSUN3依賴的5-甲基胞嘧啶(m5C)及其衍生物5-甲?；奏?f5C)修飾如何驅(qū)動(dòng)線粒體mRNA的翻譯來促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移(metastasis) (2022年6月29日在線發(fā)表，doi: 10.1038/ s41586-022-04898-5)。哺乳動(dòng)物線粒體基因組包含22個(gè)tRNA，其中tRNAMet在反密碼子的擺動(dòng)位置(第34位)包含f5C修飾。f5C34 的生物發(fā)生由NSUN3形成m5C開始，再由ALKBH1氧化完成。該研究首先解析了線粒體tRNA上m5C和f5C的位置和含量，確認(rèn)tRNAMetC34位的這些修飾都依賴于NSUN3。tRNAMet是線粒體mRNA翻譯起始和延伸所必需的，線粒體m5C缺陷的癌細(xì)胞表現(xiàn)出線粒體蛋白合成的減少、糖酵解水平的升高及線粒體的功能變化，這些變化不影響體內(nèi)原發(fā)性腫瘤的生長，然而線粒體m5C缺陷型腫瘤不能有效轉(zhuǎn)移。CD36依賴的非分裂、轉(zhuǎn)移起始腫瘤細(xì)胞需要線粒體m5C來激活侵襲和傳播。此外，頭頸癌患者中線粒體驅(qū)動(dòng)的基因特征可預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移和疾病進(jìn)展。最后，作者使用抑制線粒體功能的抗生素，發(fā)現(xiàn)可以與NSUN3敲除類似地影響腫瘤細(xì)胞侵襲?？傊?，這些結(jié)果顯示線粒體RNA特定位點(diǎn)的修飾有可能成為抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的新治療靶點(diǎn)?！鐾扑]人：嚴(yán)冬

Nature | YAP/TAZ信號(hào)在基質(zhì)細(xì)胞中通過調(diào)控cGAS-STING來抑制衰老

細(xì)胞衰老與機(jī)體衰老有著密不可分的關(guān)系，這其中一個(gè)關(guān)鍵的問題是細(xì)胞衰老過程究竟伴隨著怎樣的信號(hào)通路改變。2022年6月29日，雜志在線發(fā)表了意大利Padua大學(xué)Stefano Piccolo教授團(tuán)隊(duì)的研究工作(doi:10.1038/s41586-022-04924-6)。他們發(fā)現(xiàn)衰老過程中的組織功能衰減與發(fā)育相關(guān)信號(hào)YAP和TAZ的分子功能具有重要聯(lián)系。正常生理過程中YAP/TAZ活性下降與基質(zhì)細(xì)胞老化密切相關(guān)，通過分子生物學(xué)手段使YAP/TAZ基因失活可以有效地模擬出細(xì)胞與組織加速衰老的表型；相反，在胞外基質(zhì)激活YAP功能可以使衰老的細(xì)胞恢復(fù)活力，并出現(xiàn)與衰老逆轉(zhuǎn)有關(guān)的表型特征。進(jìn)一步研究表明，YAP/TAZ失活導(dǎo)致的衰老表型在很大程度上是通過抑制cGAS-STING信號(hào)的傳遞來實(shí)現(xiàn)的：YAP/TAZ失活的細(xì)胞、組織中進(jìn)一步將STING失活后，衰老表型被有效抑制。YAP可以通過直接轉(zhuǎn)錄并上調(diào)laminB1和ACTR2蛋白水平促使其行使對(duì)核膜完整性的保護(hù)作用而對(duì)抗衰老。因此，維持YAP/TAZ信號(hào)或抑制STING可能是限制衰老的有效方法，這一發(fā)現(xiàn)為延緩衰老提供了潛在的靶向信號(hào)?！鐾扑]人：朱寧，張雷

Nature | 古DNA證據(jù)揭示14世紀(jì)早期歐亞大陸中部黑死病大流行的起源

中世紀(jì)黑死病(Black Death)大流行(公元1346～ 1353年)對(duì)歐亞大陸人口產(chǎn)生了廣泛而持久的影響，其起源一直被受關(guān)注。黑死病普遍被認(rèn)為是由鼠疫耶爾森氏菌()引起的，盡管已經(jīng)對(duì)其進(jìn)行了大量的多學(xué)科研究，但黑死病大流行的地理起源仍然不清楚。到目前為止，最有爭議的考古學(xué)證據(jù)來自于現(xiàn)代吉爾吉斯斯坦伊塞克湖(Lake Issyk-Kul)附近的墓地，這些墓地中被埋葬的人因?yàn)槟贡懳纳蠘?biāo)明了死因是1338～1339年的“瘟疫”，被認(rèn)為是14世紀(jì)流行病的受害者。近日，來自德國馬克斯·普朗克進(jìn)化人類學(xué)研究所的Johannes Krause團(tuán)隊(duì)報(bào)道了其中兩個(gè)墓地(Kara-Djigach和Burana)中發(fā)掘的7例被埋葬者的古代DNA數(shù)據(jù)，對(duì)考古、歷史和古代基因組數(shù)據(jù)的綜合研究證明鼠疫耶爾森氏菌明顯參與了此次流行病事件，通過多項(xiàng)證據(jù)指出14世紀(jì)早期歐亞大陸中部黑死病大流行的起源(2022年6月15日在線發(fā)表，doi: 10.1038/s41586-022-04800-3)。兩個(gè)重建的古代鼠疫耶爾森氏菌基因組(BSK001/003)代表一個(gè)起源于本地的古代菌株，被確認(rèn)為鼠疫耶爾森氏菌1～4分支(與大流行出現(xiàn)有關(guān)的主要多樣化事件)的最近共同祖先，重新追溯到14世紀(jì)上半葉(公元1316～1340年)。同時(shí)，與該古代菌株關(guān)系最密切的現(xiàn)代菌株在天山山脈周圍地區(qū)被發(fā)現(xiàn)，地理位置非常接近古代菌株的發(fā)現(xiàn)地，表明黑死病的祖先起源于中亞，為揭示其他古代科學(xué)問題提供了重要啟示和參考?！鐾扑]人：付巧妹，苗波

Nature Communications | 劑量敏感的miRNA參與玉米基因組失衡狀態(tài)下的基因表達(dá)調(diào)控

基因組區(qū)域內(nèi)單條染色體或染色體片段的拷貝數(shù)變異(非整倍性)比整個(gè)染色體組的拷貝數(shù)變異對(duì)植物造成的有害影響更大，該現(xiàn)象被稱為基因組失衡。非整倍體植物的轉(zhuǎn)錄組分析表明，無論是發(fā)生拷貝數(shù)變異的區(qū)域內(nèi)還是無變異的區(qū)域內(nèi)，基因的表達(dá)均受到顯著影響。然而，microRNA (miRNA)編碼基因的拷貝數(shù)變異是否也能造成類似的影響，目前尚未有相關(guān)的報(bào)道。近日，美國密蘇里大學(xué)James A. Birchler團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)非整倍體玉米中劑量敏感的miRNA參與基因組失衡狀態(tài)下的基因表達(dá)調(diào)控(2022年5月31日在線發(fā)表，doi: 10.1038/ s41467-022-30704-x)。該團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)地分析了含不同拷貝數(shù)染色體片段的非整倍體、單倍體、二倍體、三倍體和四倍體玉米中miRNA的表達(dá)量，發(fā)現(xiàn)非整倍體玉米中染色體片段的拷貝數(shù)變異顯著影響miRNA的表達(dá)；而其他倍性玉米中miRNA的表達(dá)量與二倍體無顯著差異。非整倍體玉米中染色體拷貝數(shù)變異區(qū)域內(nèi)的表達(dá)大多與拷貝數(shù)成正比，即呈現(xiàn)劑量效應(yīng)；而拷貝數(shù)變異區(qū)域外的表達(dá)大多與拷貝數(shù)成反比，即呈現(xiàn)反向劑量效應(yīng)。該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)非整倍體玉米中miRNA的表達(dá)量與其靶標(biāo)基因的表達(dá)量顯著相關(guān)，表明受劑量變化影響的miRNA參與非整倍體的基因表達(dá)調(diào)控?！鐾扑]人：王群，宋任濤