孫天宇，張艷秋，潘 婷，張默涵，凌子超，菅喜岐

(天津醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程與技術(shù)學(xué)院，天津 300070)

0 引言

腦卒中是我國(guó)成年人致殘和致死的首要原因，且血栓性缺血腦卒中居多[1]。經(jīng)顱聚焦超聲溶栓治療是近年興起的新型療法，是將超聲波聚焦在目標(biāo)區(qū)域，利用超聲波的機(jī)械效應(yīng)、空化效應(yīng)等進(jìn)行溶栓的療法，具有無(wú)創(chuàng)、顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)低、可重復(fù)施治的優(yōu)勢(shì)。

1999年Westermark等[2]使用頻率為1.1 MHz的碎石機(jī)產(chǎn)生的沖擊波、壓電換能器連續(xù)超聲和脈沖超聲對(duì)體外模型的血凝塊輻照30 s，觀察到脈沖超聲輻照后血凝塊重量顯著降低(99%±2%)。2009年Maxwell等[3]使用1 MHz的換能器進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)，當(dāng)脈沖重復(fù)頻率1 kHz峰值負(fù)壓達(dá)到-6 MPa時(shí)出現(xiàn)血栓溶解，峰值負(fù)壓在-8 MPa及以上時(shí)溶栓效率顯著。2012年Burgess等[4]使用高強(qiáng)度聚焦超聲(High Intensity Focused Ultrasound,HIFU)對(duì)兔栓塞性卒中模型進(jìn)行體內(nèi)溶栓實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明溶栓率和輸入聲功率正相關(guān)。2013年Ahadi等[5]使用ExAblate4000半球形換能器在占空比50%和脈沖長(zhǎng)度200 ms的條件下進(jìn)行體外經(jīng)離體人體顱骨實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明隨聲輸入功率的增加，血凝塊的裂解也將增加。同一年H?lscher等[6]使用ExAblate4000半球形換能器進(jìn)行體外經(jīng)離體人體顱骨實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)顱骨厚度越大血凝塊的溶解率越低。2015年Xu等[7]研究了占空比分別為2.3%、9%和18%時(shí)，對(duì)脈沖聚焦超聲誘導(dǎo)的溶栓效率的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用9%的占空比時(shí)溶栓效率最高并且血凝塊碎片的平均直徑最小，且在這一占空比下的空化活性最強(qiáng)。

在臨床治療時(shí)由于人體顱骨的非均質(zhì)結(jié)構(gòu)，超聲波穿過(guò)顱骨時(shí)可能出現(xiàn)散焦、焦點(diǎn)偏移和顱骨處熱量沉積等問(wèn)題，須通過(guò)對(duì)多陣元相控?fù)Q能器的相位控制才能實(shí)現(xiàn)在顱內(nèi)目標(biāo)靶區(qū)精準(zhǔn)聚焦。2003年Aubry等[8]在0.8～2.0 MHz范圍內(nèi)利用CT圖像的亨氏值對(duì)組織的聲學(xué)參數(shù)進(jìn)行計(jì)算。2015年張千等[9]在0.5MHz的條件下利用CT圖像的亨氏值對(duì)人體顱骨及腦組織的聲學(xué)參數(shù)進(jìn)行數(shù)值仿真研究。本文基于46歲健康男性志愿者頭顱CT圖像和82陣元隨機(jī)分布相控陣換能器建立聲場(chǎng)數(shù)值仿真模型，基于時(shí)間反轉(zhuǎn)法和時(shí)域有限差分法(Finite Difference Time Domain,FDTD)數(shù)值解析Westervelt聲波非線性傳播方程獲得陣元的激勵(lì)信號(hào)，并基于該信號(hào)進(jìn)行聲壓場(chǎng)的數(shù)值仿真。探究不同超聲激勵(lì)頻率下所需的輸入聲功率，篩選效果最佳的參數(shù)，為臨床試驗(yàn)中聚焦超聲經(jīng)顱溶栓治療提供參考數(shù)據(jù)。

1 基本方程式

Westervelt聲波非線性傳播方程式[10]為

2 數(shù)值仿真模型及仿真參數(shù)

圖1為切除大小為L(zhǎng)×L(mm×mm)的顱骨作為聲窗的開(kāi)顱輻照的數(shù)值仿真模型。圖2為與圖1相對(duì)應(yīng)的經(jīng)顱輻照的數(shù)值仿真模型，在顱內(nèi)治療深度均為46 mm。82陣元凹球面換能器的曲率半徑R=80 mm、開(kāi)口直徑為100 mm。FDTD法數(shù)值仿真區(qū)域?yàn)?50 mm×150 mm×180 mm的立方體，數(shù)值仿真的時(shí)間步長(zhǎng)為10 ns，數(shù)值仿真的空間步長(zhǎng)為0.3 mm，聲軸為z軸。

圖1 開(kāi)顱輻照數(shù)值仿真模型(單位：mm)Fig.1 Numerical simulation model of craniotomy irradiation(unit:mm)

圖2 經(jīng)顱輻照數(shù)值仿真模型(單位：mm)Fig.2 Numerical simulation model of transcranial irradiation(unit:mm)

基于志愿者CT圖像的亨氏值H計(jì)算頭顱組織的密度、聲速、衰減系數(shù)等聲學(xué)參數(shù)，其計(jì)算公式為[8]

其中：Φ為介質(zhì)孔隙率，ρwater、cwater、αwater分別為水的密度、聲速和衰減系數(shù)，ρbone、cbone、αbone分別為皮質(zhì)骨的密度、聲速和衰減系數(shù)。其他各項(xiàng)數(shù)值仿真參數(shù)如表1所示[11]。激勵(lì)陣元的脈沖信號(hào)如圖3所示，其中T為脈沖重復(fù)周期，T1為正弦信號(hào)所占時(shí)間長(zhǎng)度(即脈沖寬度)，T1/T為占空比?；跁r(shí)間反轉(zhuǎn)法將該激勵(lì)信號(hào)以虛擬點(diǎn)聲源的形式設(shè)置在擬聚焦的目標(biāo)靶點(diǎn)，數(shù)值仿真虛擬點(diǎn)聲源的聲壓信號(hào)傳播到每個(gè)陣元的聲壓信號(hào)，通過(guò)自相關(guān)和互相關(guān)法獲取對(duì)應(yīng)陣元的相位和輸入聲強(qiáng)的幅值補(bǔ)償系數(shù)，將獲得對(duì)應(yīng)陣元相位差的幅值補(bǔ)償系數(shù)與點(diǎn)聲源信號(hào)相結(jié)合作為對(duì)應(yīng)陣元的激勵(lì)信號(hào)[12]。

表1 數(shù)值仿真參數(shù)表Table 1 Simulation parameters

圖3 脈沖信號(hào)波形Fig.3 Pulse signal waveform

3 結(jié)果

3.1 聲窗尺寸的影響

以圖1所示的數(shù)值仿真模型為例，在脈沖重復(fù)周期T=0.2ms、脈沖寬度T1=0.02ms、占空比T1/T=10%、輻照時(shí)間t=0.2 s、f=0.8 MHz和輸入聲功率為60W的條件下，不同聲窗尺寸L×L時(shí)形成焦點(diǎn)處負(fù)壓如表2所示。由表2可知，當(dāng)聲窗尺寸大于等于85 mm×85 mm時(shí)，聲窗基本對(duì)超聲波的傳播沒(méi)有影響。

表2 不同開(kāi)口大小及焦點(diǎn)處負(fù)壓Table 2 Negative pressures at focus for different opened windows

3.2 顱骨的影響

以圖1中聲窗尺寸為85 mm×85 mm的開(kāi)顱模型和圖2中的經(jīng)顱模型為例，在相同脈沖信號(hào)和不同超聲激勵(lì)頻率的條件下形成焦點(diǎn)處-6 MPa時(shí)焦域聲壓分布、聲軸(z軸)上的聲壓分布、聲壓最大的焦點(diǎn)處垂直z軸的x軸上的聲壓分布如圖4所示，圖5為焦點(diǎn)處-8 MPa時(shí)的聲壓分布圖。圖4(c)、4(d)及圖5(c)、5(d)中，黑色實(shí)線為經(jīng)顱軸向聲壓，灰色虛線為開(kāi)顱軸向聲壓。由圖4、5可知，隨著超聲激勵(lì)頻率的增大，負(fù)壓焦域面積變小，焦域處的旁瓣增多，相同頻率條件下經(jīng)顱和開(kāi)顱模型中分別形成-6 MPa和-8 MPa的焦域長(zhǎng)軸和短軸長(zhǎng)度幾乎相等，經(jīng)顱聚焦形成的旁瓣較強(qiáng)。形成焦點(diǎn)處最大負(fù)壓分別為-6 MPa和-8 MPa所需輸入聲功率曲線和形成最大負(fù)壓位置曲線如圖6所示。由圖6可知，相同頻率情況下焦點(diǎn)處形成的負(fù)壓越大所需輸入聲功率越大，經(jīng)顱所需輸入聲功率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于開(kāi)顱的輸入聲功率，約為開(kāi)顱的1.5倍；隨著頻率的增加，焦點(diǎn)處負(fù)壓達(dá)到-6 MPa或-8 MPa時(shí)所需輸入聲功率先減少后增加，激勵(lì)頻率為0.8 MHz時(shí)所需輸入聲功率均最小，開(kāi)顱時(shí)達(dá)到-6 MPa和-8 MPa所需輸入聲功率分別為60 W和107 W，經(jīng)顱時(shí)達(dá)到-6 MPa和-8 MPa所需輸入聲功率分別為95 W和170 W；0.5～0.6 MHz時(shí)焦點(diǎn)向換能器方向前移，其他頻率時(shí)均在偏離設(shè)定焦點(diǎn)80 mm處向換能器方向前移1.1 mm的78.9 mm處形成焦點(diǎn)。

圖4 焦點(diǎn)聲壓為-6 MPa時(shí)經(jīng)顱和開(kāi)顱的焦域聲壓分布圖Fig.4 Sound pressure distribution diagrams in the focal areas of transcranial and craniotomy models when the sound pressure at focus is-6 MPa

圖5 焦點(diǎn)聲壓為-8 MPa時(shí)經(jīng)顱和開(kāi)顱的焦域聲壓分布圖Fig.5 Sound pressure distribution diagrams in the focal areas of transcranial and craniotomy models when the sound pressure at focus is-8 MPa

圖6 焦點(diǎn)負(fù)聲壓達(dá)到要求所需的輸入聲功率和焦點(diǎn)位置隨頻率變化曲線Fig.6 Variation curves of the required input acoustic power for the special negative pressure level at focus and the focus position with frequency

3.3 輻照時(shí)間的影響

在開(kāi)顱和經(jīng)顱模型中超聲激勵(lì)頻率為0.8 MHz的條件下，分別形成-6 MPa和-8 MPa對(duì)應(yīng)輸入聲功率分別為60 W和107 W和95 W和170 W時(shí)，不同輻照時(shí)間時(shí)形成的焦點(diǎn)位置在-6～-8 MPa的焦域面積如表3所示。由表3可知，焦點(diǎn)位置和焦域面積與輻照時(shí)間無(wú)關(guān)，開(kāi)顱模型中形成的焦域面積略大于經(jīng)顱模型中形成的焦域面積。

表3 不同輻照時(shí)間的條件下經(jīng)顱和開(kāi)顱模型的焦點(diǎn)位置和焦域面積Table 3 Focus position and focal area in the transcranial and craniotomy models under different irradiation times

3.4 占空比的影響

在開(kāi)顱和經(jīng)顱模型中超聲激勵(lì)頻率為0.8 MHz的條件下，分別形成-6 MPa和-8 MPa對(duì)應(yīng)輸入聲功率分別為60 W和107 W和95 W和170 W時(shí)，不同占空比時(shí)形成的焦點(diǎn)位置和焦域聲壓在-6～-8 MPa的焦域面積如表4所示。由表4可知，焦點(diǎn)位置和焦域面積與占空比無(wú)關(guān)，開(kāi)顱模型中形成的焦域面積略大于經(jīng)顱模型中形成的焦域面積。

表4 不同占空比的條件下經(jīng)顱和開(kāi)顱模型的焦點(diǎn)位置和焦域面積Table 4 Focus position and focal area in the transcranial and craniotomy models under different pulse duty factors

4 結(jié)論

本文基于82陣元凹球面隨機(jī)分布相控?fù)Q能器，結(jié)合志愿者頭顱CT圖像掃描數(shù)據(jù)和水體、腦組織的相關(guān)參數(shù)，建立聚焦超聲經(jīng)顱溶栓治療的數(shù)值仿真模型，得到以下結(jié)果：

(1)在顱內(nèi)治療深度為46 mm、顱骨處的開(kāi)口直徑為73.68 mm且聲窗尺寸≥85 mm×85 mm時(shí)，聲窗對(duì)超聲波的傳播幾乎無(wú)影響。

(2)相同頻率情況下焦點(diǎn)處形成的負(fù)壓越大所需輸入聲功率越大，經(jīng)顱所需輸入聲功率大于開(kāi)顱的輸入聲功率，約為開(kāi)顱的1.5倍；隨著頻率的增加，焦點(diǎn)處負(fù)壓達(dá)到-6 MPa或-8 MPa時(shí)所需輸入聲功率先減少后增加，激勵(lì)頻率為0.8 MHz時(shí)所需輸入聲功率均最小。此時(shí)顱骨的平均厚度接近其一個(gè)波長(zhǎng)(4 mm)，透聲系數(shù)最大，與聲學(xué)原理相一致。開(kāi)顱時(shí)達(dá)到-6 MPa和-8 MPa所需輸入聲功率分別為60 W和107 W，經(jīng)顱時(shí)達(dá)到-6 MPa和-8 MPa所需輸入聲功率分別為95 W和170 W。

(3)0.5～0.6 MHz時(shí)焦點(diǎn)向換能器方向前移，其他頻率時(shí)均在偏離設(shè)定焦點(diǎn)80 mm處向換能器方向前移1.1 mm的78.9 mm處形成焦點(diǎn)。

(4)隨著超聲激勵(lì)頻率的增大，焦域面積變小，焦域處的旁瓣增多，相同頻率條件下經(jīng)顱和開(kāi)顱模型中形成的焦域形狀、大小相近，經(jīng)顱聚焦形成的旁瓣較強(qiáng)。

(5)占空比為10%～50%且輻照時(shí)間小于0.6 s時(shí)，焦點(diǎn)位置和焦域面積與輻照時(shí)間和占空比無(wú)關(guān)，且開(kāi)顱模型中形成的焦域面積略大于經(jīng)顱模型中形成的焦域面積。

基于上述結(jié)果得到以下結(jié)論：

(1)頻率相同時(shí)焦點(diǎn)處形成的負(fù)壓越大所需輸入聲功率越大，經(jīng)顱所需輸入聲功率約為開(kāi)顱時(shí)的1.5倍。

(2)頻率越大焦域面積越小但焦域處的旁瓣增多，頻率相同時(shí)經(jīng)顱和開(kāi)顱的焦域形狀、大小相近但經(jīng)顱時(shí)的旁瓣較強(qiáng)。

(3)占空比為10%～50%且輻照時(shí)間小于0.6 s時(shí)，占空比和輻照時(shí)間對(duì)焦點(diǎn)位置和焦域面積沒(méi)有影響。

(4)經(jīng)顱聚焦治療所需輸入聲功率約為開(kāi)顱的1.5倍。

5 討論

在實(shí)際臨床應(yīng)用中由于顱骨的缺失、病變等無(wú)法進(jìn)行經(jīng)顱治療的情況發(fā)生，為此，研究并建立開(kāi)顱和經(jīng)顱兩個(gè)模型，對(duì)比數(shù)值仿真分析了兩種情況下形成的焦域特性。臨床治療時(shí)熱損傷也是需要考慮的問(wèn)題，在這里以經(jīng)顱骨模型中超聲頻率最大1.0 MHz、輻照時(shí)間最長(zhǎng)0.6 s、輸入功率最大270 W及占空比50%的情況為例，基于Pennes生物熱傳導(dǎo)方程[12-15]數(shù)值仿真結(jié)果發(fā)現(xiàn)焦點(diǎn)處的最高溫升約2℃，不會(huì)出現(xiàn)熱損傷。

本文僅以一名志愿者的頭顱CT數(shù)據(jù)為例建立相控陣超聲換能器開(kāi)顱和經(jīng)顱數(shù)值仿真模型，發(fā)現(xiàn)激勵(lì)頻率在0.8 MHz顱骨厚度接近其波長(zhǎng)時(shí)所需輸入聲功率最低，針對(duì)不同志愿者頭顱的差異性及其顱骨厚度與曲率等的相關(guān)性和不同治療深度的研究正在進(jìn)行之中。