劉婷婷 施悅 孟祥偉 關(guān)如東

(天津市濱海新區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，天津 300450)

慢性創(chuàng)面的患病率隨著人口老年化而呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，是臨床工作中需要長(zhǎng)期探討的難題之一。中醫(yī)藥在治療慢性創(chuàng)面有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)及理論體系，中醫(yī)外治法之化腐生肌法已經(jīng)成為各種難愈性創(chuàng)面的主要治療大法之一，被歷代醫(yī)家廣泛用于外科瘡瘍治療。而且在當(dāng)今臨床慢性創(chuàng)面修復(fù)過(guò)程中大多圍繞化腐生肌理念開(kāi)展實(shí)踐，成為促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)及愈合的主要治療手段。因此，基于化腐生肌理論，中西醫(yī)結(jié)合治療手段，探討菠蘿蛋白酶聯(lián)合橡皮生肌膏在慢性創(chuàng)面中的應(yīng)用，希望為提高創(chuàng)面愈合質(zhì)量及臨床治療慢性創(chuàng)面提供有力的理論依據(jù)，為進(jìn)行更進(jìn)一步的研究提供新的啟發(fā)。

1 慢性創(chuàng)面診斷與機(jī)制

人體組織出現(xiàn)損傷后的愈合過(guò)程實(shí)質(zhì)是為恢復(fù)組織結(jié)構(gòu)和功能而發(fā)生一系列完整、及時(shí)、有序的連續(xù)反應(yīng)。創(chuàng)面修復(fù)按照正常有序進(jìn)展包括炎癥控制、肉芽組織產(chǎn)生、生長(zhǎng)和成熟及上皮化過(guò)程，發(fā)生過(guò)程既獨(dú)立又相關(guān)。臨床中慢性創(chuàng)面的形成正是由于這種有序性、連續(xù)性遭到各種內(nèi)外界因素作用受到干擾，似乎沒(méi)有明確階段，從而使得創(chuàng)面愈合時(shí)間延長(zhǎng)或經(jīng)久難愈。其定義目前尚未統(tǒng)一界定，從時(shí)間上一般認(rèn)為持續(xù)時(shí)間達(dá)6～8周以上未愈即為慢性創(chuàng)面[1-3]。據(jù)統(tǒng)計(jì)臨床上形成慢性創(chuàng)面的病因類型呈現(xiàn)多樣化、復(fù)雜化，其中最常見(jiàn)的主要為靜脈性潰瘍、壓力性潰瘍、糖尿病性潰瘍[4]，并且隨著年齡的增加，發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)。因其長(zhǎng)期慢性消耗的特性不僅影響病人生活質(zhì)量，同時(shí)占用大量醫(yī)療資源造成社會(huì)負(fù)擔(dān)加重，成為醫(yī)學(xué)創(chuàng)面修復(fù)研究的難題。

近些年針對(duì)慢性創(chuàng)面的發(fā)病機(jī)制、治療手段的研究成為醫(yī)學(xué)熱點(diǎn)之一。不同原因所致的慢性創(chuàng)面病因?qū)W不同，發(fā)生機(jī)制也各異，應(yīng)積極尋找影響創(chuàng)面愈合的原因，并去除病因的同時(shí)及時(shí)正確地采取治療措施。通常創(chuàng)面愈合分為4個(gè)階段即凝血期、炎癥期、增殖期和重塑期，無(wú)論哪一個(gè)階段出現(xiàn)問(wèn)題，均會(huì)使傷口的愈合時(shí)間受到影響[5]。經(jīng)國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)期則是創(chuàng)面難愈諸多病理改變中的主導(dǎo)因素。創(chuàng)面形成后激發(fā)的炎癥反應(yīng)一定程度上可防止感染，有效清除壞死組織，有利于創(chuàng)面及時(shí)修復(fù)與愈合。若炎癥反應(yīng)期延長(zhǎng)，造成炎癥因子持續(xù)釋放，促炎細(xì)胞因子蓄積，引發(fā)體內(nèi)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終大量的炎癥細(xì)胞因子聚集浸潤(rùn)局部創(chuàng)面，使得創(chuàng)面愈合時(shí)間延緩或經(jīng)久不愈[6-7]。細(xì)菌生物膜的形成也可能是創(chuàng)面難愈或不愈的重要機(jī)制[6]。因此，炎癥期成為慢性創(chuàng)面治療的關(guān)鍵時(shí)期。

2 中醫(yī)對(duì)慢性創(chuàng)面的認(rèn)識(shí)

各種病因?qū)е碌穆詣?chuàng)面均歸屬于中醫(yī)“瘡瘍病”范疇，又稱之為頑瘡。瘡瘍是中醫(yī)外科疾病中最常見(jiàn)的一大類病證，是一切外科體表疾病的總稱?！锻饪茊⑿酚性芠8]:“夫瘡瘍者，乃瘡之總名也。瘡者傷也，肌肉腐壞痛苦傷爛而成，故名曰瘡也。瘡之一字，所包者廣矣。”外科之法，最重外治，中醫(yī)治療瘡瘍的最主要方式是外治法，外治通過(guò)藥力直達(dá)病所將多靶點(diǎn)、多因素作用綜合起來(lái)改善局部而調(diào)節(jié)整體[9]。

慢性潰瘍的病機(jī)呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)性變化，隨著疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的不同階段而不斷演變，臨證需準(zhǔn)確把握病機(jī)變化規(guī)律，根據(jù)慢性潰瘍不同階段的病機(jī)特點(diǎn)進(jìn)行辨證論治。瘡瘍從整個(gè)病情發(fā)展過(guò)程分為初期、中期、后期三個(gè)階段，慢性創(chuàng)面主要指某些體表瘡瘍性疾病破潰后，肉芽色淡或暗，或夾雜敗絮樣物，或伴有膿液清稀，或形成腐肉死骨，或形成竇道、瘺管等潛行性空腔，長(zhǎng)期流茲、糜爛，難以愈合者[10]。根據(jù)創(chuàng)面臨床表現(xiàn)該病多處于病程后期階段，瘀和虛并存，導(dǎo)致創(chuàng)面膿腐不去，新肉不生，為氣血的盛衰決定預(yù)后[11-12]。其臨床表現(xiàn)與創(chuàng)面異常炎癥滯留、新生肉芽組織減少病理狀態(tài)不謀而合。中國(guó)古代醫(yī)家針對(duì)慢性創(chuàng)面的治療具有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，提出“偎膿長(zhǎng)肉、化腐生肌、肌平皮長(zhǎng)”等理論，而以化腐生肌為主的中醫(yī)藥療法在慢性創(chuàng)面的治療中逐漸顯示出優(yōu)異的療效。

3 化腐生肌理論研究

早在古代被歷代醫(yī)家廣泛用于外科瘡瘍治療，據(jù)文獻(xiàn)記載各種難愈性創(chuàng)面外治方法繁雜多樣，而化腐生肌法成為外治主要治療大法?！夺t(yī)宗金鑒》提出:“腐者，壞肉也……腐不去則新不生……”明代李延的《醫(yī)學(xué)入門》指出:“瘡口不斂，由于肌肉不生；肌肉不生，由于腐肉不去。”由此可見(jiàn)古人對(duì)腐不去則肌不生的規(guī)律早有認(rèn)知，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的觀念是相一致的。

化腐生肌兩者共同構(gòu)成整體概念，化腐中寓有生肌，生肌中輔以化腐，化腐與生肌過(guò)程應(yīng)該是重疊同時(shí)進(jìn)行，只是主次有別，絕不能把化腐與生肌過(guò)程截然分開(kāi)。慢性潰瘍創(chuàng)面膿腐組織部分或大部分已脫落，同時(shí)又有部分新生肉芽組織存在，二者無(wú)明顯界限。正所謂“腐去肌方生”“肌生腐自去”，化腐藥物與生肌藥物常需配合使用，方可將潰瘍表面壞死組織、過(guò)度增生的病理性肉芽組織及其它影響創(chuàng)口愈合的病理組織逐漸清除，形成相對(duì)新鮮、引流通暢的創(chuàng)面。若單用化腐祛邪之藥，勢(shì)必會(huì)傷及肉芽組織，延緩愈合；若單用生肌收口藥則會(huì)使瘡毒殘留，甚至引起余毒內(nèi)攻等危候。因此治療以化腐生肌并用，共奏“上脫下長(zhǎng)”之功，即下方肉芽組織生長(zhǎng)與上方死肉脫落[13-15]。

化腐生肌法廣泛應(yīng)用于肛裂、臁瘡、糖尿病足、褥瘡等慢性創(chuàng)面臨床疾病中?；哂徐罡按x的作用，促進(jìn)代謝壞死組織的組織干細(xì)胞再生，通過(guò)水解、酶解、酸敗、皂化和酯化等多種生化反應(yīng)達(dá)到殺菌、抗炎作用[16]，能刺激激發(fā)局部及機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，推測(cè)調(diào)控局部的炎癥、免疫反應(yīng)處于一個(gè)適度范圍。創(chuàng)面局部的炎癥反應(yīng)是損傷修復(fù)的基礎(chǔ)，“沒(méi)有炎癥就沒(méi)有修復(fù)”。生肌，是促進(jìn)新鮮的肉芽生長(zhǎng)及肌膚再生，維持創(chuàng)面再生環(huán)境，斂瘡促使創(chuàng)面收縮，表皮細(xì)胞分化、繁殖、移行，覆蓋創(chuàng)面，最終實(shí)現(xiàn)創(chuàng)面愈合[15,17-18]。臨床研究發(fā)現(xiàn)化腐生肌藥物作用于局部創(chuàng)面后，在創(chuàng)面縮小率、腐肉脫落時(shí)間、新鮮肉芽顏色、新生上皮出現(xiàn)時(shí)間、酸化微環(huán)境等方面臨床效果確切，可明顯改善患者創(chuàng)面紅腫、滲液、疼痛等臨床癥狀，其療效優(yōu)于使用常規(guī)方法進(jìn)行局部護(hù)理治療[19-21]。

4 菠蘿蛋白酶聯(lián)合橡皮生肌膏治療慢性創(chuàng)面

目前，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)及科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，臨床治療慢性創(chuàng)面手段呈現(xiàn)多樣化，采用抗菌消炎、清創(chuàng)、植皮、多種創(chuàng)面覆蓋物、外用促生長(zhǎng)制劑等多種措施，雖然取得一定可喜成績(jī)，但總體療效均存在不理想之處。例如，抗生素在慢性創(chuàng)面中的廣泛應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)慢性創(chuàng)面的患者且合并有基礎(chǔ)疾病或者高齡時(shí)，感染病菌主要以革蘭陰性菌為主[22]，隨著抗生素的使用致使細(xì)菌譜及耐藥性發(fā)生很大變化，且耐藥的菌株也有上升趨勢(shì)，一定程度上增大了治療難度，這已成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域公認(rèn)的難題之一。目前在臨床上對(duì)創(chuàng)面相關(guān)感染的抗生素治療尚無(wú)應(yīng)用指南，并且門診患者中病原學(xué)檢測(cè)存在一定的困難。諸多慢性創(chuàng)面修復(fù)實(shí)驗(yàn)研究及臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，堅(jiān)持中西醫(yī)并重，中醫(yī)藥治療該類疾病的地位和作用不可或缺。目前，對(duì)創(chuàng)面修復(fù)有益并最終促進(jìn)創(chuàng)面愈合的治療手段，往往是圍繞著“化腐生肌”理念展開(kāi)實(shí)踐，“化腐生肌”理念對(duì)于淺表皮膚潰瘍以外的慢性創(chuàng)面修復(fù)具有深遠(yuǎn)的指導(dǎo)意義[14-15]。因此，本文基于化腐生肌理論探討菠蘿蛋白酶聯(lián)合橡皮生肌膏治療慢性創(chuàng)面的可行性。

菠蘿蛋白酶[23]提取自天然植物菠蘿莖或未成熟果實(shí),主要成分為一大類巰基蛋白酶,還包括如磷酸酯酶、糖苷酶、過(guò)氧化物酶等，具有蛋白水解的作用。菠蘿蛋白酶作為一種具有藥理活性的新型生物化學(xué)制劑，在醫(yī)藥應(yīng)用研究中發(fā)現(xiàn)該藥具有重要的藥用價(jià)值，其屬于具有蛋白水解作用的外源性酶類，將創(chuàng)面焦痂、壞死或失活的組織分解清除，同時(shí)在正常組織細(xì)胞產(chǎn)生的抑制因子保護(hù)下又不損害鄰近正常組織，從而達(dá)到高度選擇性清創(chuàng)目的一種方法[24-27]，廣泛用于全身情況穩(wěn)定的皮膚燒傷患者除痂、壓瘡等表淺的慢性軟組織創(chuàng)面清創(chuàng)，療效肯定。

臨床中慢性創(chuàng)面修復(fù)關(guān)鍵條件在于血流，血流不僅能夠提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，還是創(chuàng)面募集炎癥及修復(fù)細(xì)胞的重要途徑之一。因此，盡早改善組織微循環(huán)狀況是促進(jìn)其愈合的關(guān)鍵[28-30]?；诖撕车萚31]開(kāi)展了菠蘿蛋白酶的體外組織水解實(shí)驗(yàn)，證實(shí)傷道局部使用菠蘿蛋白酶對(duì)壞死或失活組織進(jìn)行酶清創(chuàng)，可以顯著加速傷道組織血流量、氧分壓的恢復(fù)，控制創(chuàng)面細(xì)胞因子適度表達(dá)，從而提供一個(gè)有利于組織細(xì)胞修復(fù)的傷道微環(huán)境促進(jìn)傷道愈合。另外相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)菠蘿蛋白酶能夠有效的治療炎癥及水腫，通過(guò)影響細(xì)胞因子和免疫調(diào)節(jié)等途徑，發(fā)揮抗炎作用，此作用考慮與白細(xì)胞遷移和激活的改變有關(guān)，從而減少炎癥反應(yīng)的刺激。抑制細(xì)菌毒素分泌作用，降低毒素結(jié)合活性。通過(guò)增強(qiáng)病變組織的通透性，增進(jìn)藥物吸收，減少抗生素使用劑量，從而使抗生素易于達(dá)到感染部位。菠蘿蛋白酶作用于體表創(chuàng)面有利于促進(jìn)傷口愈合，在對(duì)鄰近的正常皮膚無(wú)不良影響的情況下選擇性地除去死皮，使新皮移植得以盡早進(jìn)行，同時(shí)局部使用抗生素不僅不影響菠蘿蛋白酶的效果，反而菠蘿蛋白酶促進(jìn)抗生素吸收[32-34]。

橡皮生肌膏作為中醫(yī)藥特色的中藥膏劑外敷于創(chuàng)面上，以橡皮作為君藥，橡具有止血、斂瘡的功效；當(dāng)歸補(bǔ)血活血、消腫止痛、排膿生?。坏攸S具有清熱、生津滋陰、涼血之功效；血余炭有消瘀、止血之功；爐甘石有解毒、收濕止癢斂瘡之功；石膏清熱解毒、瀉火，最后通過(guò)蜂蠟調(diào)和諸藥，共奏清熱解毒、止血化瘀以及消腫生肌之效[35]，為創(chuàng)面愈合提供相對(duì)濕潤(rùn)的微環(huán)境，具有安全、無(wú)疼痛、無(wú)刺激，促進(jìn)壞死組織液化，膿液外滲以載邪外出，化腐生肌長(zhǎng)皮的功效。臨床主要用于壓瘡、糖尿病足、臁瘡、肛瘺術(shù)后等多種原因?qū)е碌穆噪y愈性創(chuàng)面愈合過(guò)程中腐肉不去、新肉不長(zhǎng)階段，臨床療效確切[36]。目前，關(guān)于橡皮生肌膏作用機(jī)制的研究已相對(duì)趨于完善，研究發(fā)現(xiàn)橡皮生肌膏具有良好的免疫促進(jìn)功效，可使創(chuàng)面產(chǎn)生大量自于局部微血管的營(yíng)養(yǎng)液的有益“膿”，內(nèi)部富含免疫活性細(xì)胞和免疫活性因子，促進(jìn)創(chuàng)面表皮細(xì)胞再生，促進(jìn)生長(zhǎng)因子的表達(dá)的功效，加速表皮細(xì)胞的增生分化，使得纖維母細(xì)胞、毛細(xì)血管及淋巴管數(shù)量增多且生長(zhǎng)旺盛，肉芽組織細(xì)胞機(jī)能活躍、增殖分裂能力增強(qiáng)。研究發(fā)現(xiàn)皮膚組織損傷的修復(fù)、再生與膠原含量變化有關(guān)，而Ⅰ型膠原與Ⅲ型膠原的比值能有效反映患者的組織修復(fù)情況[37]，使用橡皮生肌膏能夠提高Ⅰ型膠原/Ⅲ型膠原比值，使膠原合成加快，從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合[38]。臨床表現(xiàn)表現(xiàn)為創(chuàng)面膿液覆蓋，創(chuàng)緣迅速生長(zhǎng)，肉芽紅潤(rùn)，觸之易出血，傷口中央可見(jiàn)“皮島”出現(xiàn)[39]。橡皮生肌膏外敷潰瘍表面，對(duì)外形成一層保護(hù)膜屏障，防邪入侵，使創(chuàng)面與外界隔離而減少污染；對(duì)內(nèi)具有一定的抗感染作用，考慮與其對(duì)巨噬細(xì)胞的激活、增強(qiáng)細(xì)胞的趨化、增強(qiáng)吞噬作用有關(guān)，從而破壞了細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖的環(huán)境[40]?？傊鹌ど「嗤ㄟ^(guò)有效地調(diào)節(jié)創(chuàng)面組織細(xì)胞的功能，從而抗感染和促進(jìn)組織愈合的作用。

5 小結(jié)

慢性創(chuàng)面一直是臨床工作中需要長(zhǎng)期探討的難題。本文分別從中西兩種醫(yī)學(xué)角度較為全面的對(duì)慢性創(chuàng)面疾病發(fā)生發(fā)展規(guī)律及臨床特點(diǎn)展開(kāi)論述，發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)對(duì)慢性創(chuàng)面的認(rèn)知及治療各有所長(zhǎng)，相通又互補(bǔ)。因此，本文立足于化腐生肌理論探討菠蘿蛋白酶聯(lián)合橡皮生肌膏治療慢性創(chuàng)面的可行性，旨在充分發(fā)揮中醫(yī)藥獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，采取中西醫(yī)結(jié)合治療手段，通過(guò)提供濕潤(rùn)的微環(huán)境，給細(xì)胞增殖、分化創(chuàng)造適宜的條件，一方面，為提高創(chuàng)面愈合質(zhì)量及臨床治療慢性創(chuàng)面提供有力的理論依據(jù)；另一方面，為相關(guān)研究者提供一定的文獻(xiàn)及理論基礎(chǔ)，為進(jìn)行更進(jìn)一步的研究提供新的啟發(fā)，以更好的減緩或者解除患者痛苦，改善生活質(zhì)量。