梁世佳 彭煜 朱文靜 張強(qiáng) 胡正軍

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200080)

前列腺癌是發(fā)生于男性泌尿生殖系統(tǒng)的惡性腫瘤，較易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中骨轉(zhuǎn)移最為常見(jiàn)，約占87%[1]。骨轉(zhuǎn)移所帶來(lái)的骨相關(guān)事件(skeletalrelated events，SREs)是造成前列腺癌患者死亡的主要原因[2]。全球范圍內(nèi)，前列腺癌在所有男性惡性腫瘤中發(fā)病率、死亡率均僅次于肺癌位居第二[3]。其發(fā)病率具有明顯的地域和種族差異性，亞洲地區(qū)遠(yuǎn)低于歐美地區(qū)，但近年來(lái)我國(guó)前列腺癌的發(fā)病率正呈逐漸增高趨勢(shì)[4]。由于前列腺癌早期臨床癥狀不明顯，發(fā)病具有隱匿性，大多數(shù)患者確診時(shí)已屬晚期，而骨轉(zhuǎn)移作為前列腺癌晚期最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移方式，其所帶來(lái)的SREs嚴(yán)重影響了患者的生存質(zhì)量，并威脅著患者的生命安全。西醫(yī)學(xué)運(yùn)用內(nèi)分泌治療、放療等方式治療前列腺癌伴骨轉(zhuǎn)移，療效明確，但其抵抗性和毒副作用給患者帶來(lái)了很大的困擾。近年來(lái)，中醫(yī)藥在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療中愈加發(fā)揮著不可忽視的作用，中西醫(yī)結(jié)合這一治療方式為眾多前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者帶來(lái)了曙光，相關(guān)研究論述頗多。本文從西醫(yī)治療現(xiàn)狀、中醫(yī)病因病機(jī)、中西醫(yī)結(jié)合臨床研究等三個(gè)方向作如下綜述。

1 西醫(yī)治療現(xiàn)狀

正常的生理狀態(tài)下，骨骼的穩(wěn)態(tài)依賴(lài)于成骨細(xì)胞成骨和破骨細(xì)胞溶骨的動(dòng)態(tài)平衡調(diào)節(jié)，而前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的特征是成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的混合性損傷[5]，臨床癥狀則表現(xiàn)為骨痛，脊髓壓迫及病理性骨折等。骨轉(zhuǎn)移機(jī)制尚未明確，Chen等[6]提出腫瘤細(xì)胞+骨骼微環(huán)境的機(jī)制，認(rèn)為骨髓具有獨(dú)特的微環(huán)境，得以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞殖民化，類(lèi)似于Kaplan等提出的“種子和土壤”理論。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療方式及應(yīng)用時(shí)間，目前并未形成共識(shí)，對(duì)于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的治療多側(cè)重于改善骨痛癥狀、降低SREs的發(fā)生率、提高生存率及生活質(zhì)量等方面。

1.1內(nèi)分泌治療 對(duì)于激素依賴(lài)型前列腺癌伴骨轉(zhuǎn)移的患者，內(nèi)分泌治療是最基礎(chǔ)的治療方式。1941年，Huggins和Hodges首次證實(shí)前列腺細(xì)胞在無(wú)雄激素刺激的狀況下將會(huì)發(fā)生凋亡，而內(nèi)分泌治療的目的是降低體內(nèi)雄激素的濃度，來(lái)抑制前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，方式主要包括抑制腎上腺來(lái)源的雄激素合成、抑制睪酮向雙氫睪酮的轉(zhuǎn)化、阻斷雄激素與受體的結(jié)合等[7]。內(nèi)分泌治療的方案主要包括：①手術(shù)去勢(shì)(切除睪丸)或藥物去勢(shì)(LHRH-A)，手術(shù)去勢(shì)可使睪酮水平迅速并持續(xù)降低至極低水平(去勢(shì)水平)，但對(duì)患者心理影響較大，一般不作首選。LHRH-A，即人工合成的黃體生成素釋放激素，已上市的制品包括戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林等，可有效降低睪酮水平，但由于首次注射該類(lèi)藥物有一過(guò)性睪酮升高(flare-up)，可能會(huì)導(dǎo)致病情加劇，對(duì)于已經(jīng)存在骨轉(zhuǎn)移脊髓壓迫的患者應(yīng)當(dāng)慎用。②抗雄激素藥物：傳統(tǒng)藥物有比卡魯胺、氟他胺，通過(guò)與靶組織中的細(xì)胞質(zhì)雄性激素受體結(jié)合，從而發(fā)揮抑制雄性激素的作用。恩雜魯胺和阿帕他胺作為一種新型內(nèi)分泌治療藥物，可強(qiáng)效作用于雄激素受體，較傳統(tǒng)藥物具有更廣泛的適應(yīng)癥和更好的臨床療效，2019年EAU指南推薦使用恩雜魯胺或阿帕他胺治療非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌[8]，盡管如此，新型內(nèi)分泌治療藥物依然無(wú)法避免耐藥的發(fā)生[9]。③雄激素生物合成抑制劑：雄激素生物合成需要依賴(lài)于17α-羥化酶(CYP-17)，醋酸阿比特龍可通過(guò)抑制CYP-17，從而直接抑制雄激素的合成[10]。④最大限度雄激素阻斷(maximal androgen blockade，MAB):同時(shí)阻斷或去除來(lái)源于睪丸和腎上腺的雄激素，常用方法為去勢(shì)+抗雄藥物的使用。值得關(guān)注的是，內(nèi)分泌治療在經(jīng)過(guò)中位時(shí)間18-24個(gè)月的使用后，幾乎所有患者都將逐步發(fā)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌(CRPC)[11]，即治療一段時(shí)間后，大多數(shù)患者對(duì)于內(nèi)分泌治療將產(chǎn)生抵抗性。

1.2雙膦酸鹽治療 代表藥物為唑來(lái)膦酸，唑來(lái)膦酸是第三代雙膦酸鹽，主要作用于人體骨骼，通過(guò)抑制破骨細(xì)胞，從而抑制骨吸收，具有持續(xù)緩解骨痛、預(yù)防SREs發(fā)生的作用，是目前治療激素非依賴(lài)型前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的首選方法[12]。與唑來(lái)膦酸同屬第三代雙膦酸鹽的藥物還有含氮伊班膦酸，彭靜[13]在一項(xiàng)回顧性研究中，納入122例惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者，分為唑來(lái)膦酸治療組、伊班膦酸鈉治療組和帕米膦酸二鈉治療組，研究發(fā)現(xiàn)伊班膦酸在骨轉(zhuǎn)移灶清退、身體狀況改善以及疼痛緩解等方面均優(yōu)于另外兩組。而另一項(xiàng)回顧性研究中[14]，比較了唑來(lái)膦酸和伊班膦酸鈉治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的安全性和有效性，結(jié)果顯示，二組在疼痛控制和不良反應(yīng)率上并無(wú)差異。Watanabe等[15]認(rèn)為對(duì)于激素敏感型前列腺癌患者應(yīng)用內(nèi)分泌治療時(shí)會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)丟失，應(yīng)當(dāng)盡早聯(lián)合使用唑來(lái)膦酸進(jìn)行治療，其研究納入了42例激素敏感型前列腺癌患者，結(jié)果顯示唑來(lái)膦酸可顯著增加患者的骨礦物質(zhì)密度，但在減少新的椎骨骨折事件中并未顯現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。

1.3放射治療 放療方式主要包括外放射治療和內(nèi)放射治療。近年，調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)和立體定向體部放療(SBRT)逐漸廣泛應(yīng)用于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療[12]，可改善局部和彌漫性骨痛，但前列腺癌發(fā)生多處骨轉(zhuǎn)移的幾率高，因此體外放射治療的劑量和范圍較大，副作用也相應(yīng)增多。內(nèi)放射則更適用于全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者，89鍶和153釤能釋放β射線殺傷癌細(xì)胞，可顯著減少新發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶，緩解骨痛，其主要副作用是骨髓抑制。233鐳(Ra233)是一種新型α放射性粒子，其優(yōu)點(diǎn)在于能量高、放射距離較短，在高效殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，不會(huì)對(duì)正常細(xì)胞造成太大的影響[16]，因此在2013年間先后在美國(guó)和歐洲被批準(zhǔn)用于治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移。Harrison等[17]研究證明，Ra233治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，可提高整體存活率，并能延遲SREs的發(fā)生時(shí)間。

1.4靶向藥物治療 近年來(lái)的研究多聚焦于以破骨細(xì)胞為治療靶點(diǎn)從而治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移?？购艘蜃覭B配體受體活化因子(RANKL)與其受體結(jié)合，可激活NF-κb信號(hào)，促進(jìn)破骨樣細(xì)胞形成并活化，從而發(fā)揮破骨細(xì)胞樣效應(yīng)，造成溶骨性破壞[18]。當(dāng)前廣泛應(yīng)用于臨床的地諾單抗(Denosumab)，即通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性與RANKL結(jié)合從而阻斷RANKL/RANK結(jié)合的通路，進(jìn)而發(fā)揮骨保護(hù)作用。一項(xiàng)關(guān)于[19]唑來(lái)膦酸與地諾單抗治療惡性腫瘤伴骨轉(zhuǎn)移的安全性和有效性系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，顯示地諾單抗在安全性和有效性均優(yōu)于唑來(lái)膦酸。

1.5鎮(zhèn)痛藥物治療 止痛藥是疼痛治療的關(guān)鍵和基礎(chǔ)。WHO制定了癌痛三階梯止痛治療指南，基本原則:優(yōu)先口服及無(wú)創(chuàng)途徑給藥、按階梯給藥(按輕中重度疼痛分別選用NSAID、弱阿片類(lèi)、強(qiáng)阿片類(lèi)藥物)、規(guī)律給藥、個(gè)體化給藥、注意具體細(xì)節(jié)(及時(shí)評(píng)估療效和安全性，調(diào)整用藥方式和劑量)[20]。其中還強(qiáng)調(diào)了在使用止痛藥物期間，應(yīng)當(dāng)記錄患者疼痛評(píng)分變化趨勢(shì)以及藥物不良反應(yīng),以保證患者的癌痛有效、安全、持續(xù)緩解。

2 中醫(yī)病因病機(jī)

前列腺癌這一病名，在中醫(yī)古籍中并無(wú)記載，據(jù)其表現(xiàn)，可屬中醫(yī)學(xué)“癥積”“癃閉”“腰痛”等范疇，曾慶琪[21]認(rèn)為，該病觸診前列腺時(shí)質(zhì)地如巖石，又前列腺歸屬于精室，當(dāng)辨病為精室?guī)r。近年來(lái)，中醫(yī)藥在前列腺癌中的應(yīng)用日益廣泛，上海市名中醫(yī)彭培初教授在治療過(guò)程中不斷驗(yàn)證，認(rèn)為本病屬本虛標(biāo)實(shí)，虛者為腎，貫穿全程，實(shí)者為痰、濕、毒、淤，虛實(shí)相互作用，互為因果[22]。正如《素問(wèn)·評(píng)熱病論》所言“正氣存內(nèi)，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”。

前列腺癌病之根源在于腎虛，清代醫(yī)家唐容川在《醫(yī)經(jīng)精義》中提到：“腎藏精，精生髓，髓生骨，故骨者，腎之所合也，髓者，腎精所生，精足則髓足，髓在骨內(nèi)，髓足則骨強(qiáng)?！焙?jiǎn)言之即“腎藏精，主骨，生髓”。腎為先天之本，人之精氣貯存之，精可生髓，髓可化骨，因此骨的正常生化依賴(lài)腎精充盈?！鹅`樞·經(jīng)脈篇》：“足少陰氣絕，則骨枯…伏行而濡骨髓者也，故骨不濡?！贝酥锌梢?jiàn)，腎經(jīng)氣絕，骨失濡養(yǎng)而枯，揭示了腎之變而致骨變的病理過(guò)程?！锻饪茦幸费?“若勞傷腎水，不能榮骨而為腫瘤，名為骨瘤?！币虼饲傲邢侔┕寝D(zhuǎn)移，可辨病為骨瘤?；蚩筛鶕?jù)其臨床表現(xiàn)，歸于“骨痹”“骨蝕”“痛證”范疇。

中醫(yī)將痛癥的辨證，精確的濃縮為八個(gè)字“不榮則痛，不通則痛”。前列腺癌骨痛亦不外如是。精藏于腎，可生髓，可養(yǎng)骨。若腎精虧虛，髓少而無(wú)以濡養(yǎng)筋骨經(jīng)脈以致骨脈拘急疼痛，所謂“不榮則痛”。若痰濕毒淤內(nèi)生，蘊(yùn)結(jié)于筋骨之中，或疾病進(jìn)展，正虛毒盛，邪毒侵入骨中，寒凝血淤痰毒互結(jié)，蝕骨傷髓，此為“不通則痛”。臨床辨證過(guò)程中，當(dāng)以虛實(shí)不同而辨證施治，然骨轉(zhuǎn)移屬疾病進(jìn)展后期，經(jīng)內(nèi)分泌、放化療治療后常呈現(xiàn)出正虛毒熾之證[23]，治療當(dāng)扶正與祛邪并重，補(bǔ)虛與泄實(shí)兼顧。國(guó)醫(yī)大師朱良春提出“正虛邪入，搏結(jié)傷骨成瘤”是為癌病骨轉(zhuǎn)移的病機(jī)，認(rèn)為骨轉(zhuǎn)移當(dāng)分三階段論治，早期邪實(shí)而正氣未虛，當(dāng)祛邪為主，扶正為輔；中期正邪相搏，當(dāng)攻補(bǔ)兼施；晚期正氣乃虛，邪氣相對(duì)亢盛，當(dāng)扶正為主，祛邪為輔[24]。

3 中西結(jié)合治療

3.1中藥口服聯(lián)合西醫(yī)治療 近年來(lái)，中醫(yī)藥在前列腺癌中的應(yīng)用日益廣泛且效果顯著，前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床治療中，中西醫(yī)結(jié)合治療對(duì)比單純西醫(yī)治療有著較好的療效及預(yù)后。雷鵬遠(yuǎn)等[25]以為，骨瘤之病機(jī)在于正氣不足而致痰瘀互結(jié)，主張應(yīng)用化瘀散結(jié)法治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，其研究證明身痛逐瘀湯聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移，可有效降低血清PSA、ALP水平，能減輕骨痛，提高生活質(zhì)量。王祥麒教授認(rèn)為骨瘤之病，以腎虛為本，痰毒為標(biāo)，并自擬益腎化痰方，標(biāo)本兼顧，用以治療癌性骨轉(zhuǎn)移，療效明確[26]。王俊濤等[27]以此立題，進(jìn)一步驗(yàn)證了益腎化痰方可有效降低ALP水平，減少鎮(zhèn)痛藥物劑量。還有學(xué)者認(rèn)為腎陽(yáng)虛衰是導(dǎo)致骨瘤發(fā)病的根本原因，以溫陽(yáng)法治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移，郝志曄、劉德果等[28-29]研究表明，溫陽(yáng)藥物聯(lián)合西醫(yī)治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移不僅可以改善骨痛癥狀，在原發(fā)病的治療上也可獲得收益。顧堅(jiān)毅等[30]探究了加味參芪地黃湯治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的臨床效果，結(jié)果示，中西醫(yī)結(jié)合治療可減少患者PSA倍增情況和去勢(shì)抵抗的發(fā)生率，并有效改善患者骨痛癥狀。魯葉云等[31]認(rèn)為惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移屬中醫(yī)“絡(luò)病”范疇，病機(jī)為腎陽(yáng)虧虛，脈絡(luò)閉阻，擬骨痛靈方(骨碎補(bǔ)15 g，炙蜈蚣2 g，淫羊藿15 g，自然銅、制川烏、制草烏各9 g)補(bǔ)腎助陽(yáng)，通絡(luò)解毒止痛以治之。治療組予骨痛靈方聯(lián)合唑來(lái)膦酸，對(duì)照組以止痛藥物聯(lián)合唑來(lái)膦酸，兩組均治療8周，研究結(jié)果顯示，治療組鎮(zhèn)痛效果較對(duì)照組更佳。

3.2復(fù)方制劑聯(lián)合西醫(yī)治療 臨床上，中藥復(fù)方制劑聯(lián)合西醫(yī)治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的應(yīng)用良多，其藥物種類(lèi)及配比穩(wěn)定，具有療效明確，使用方便等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)于傳統(tǒng)口服方藥是一個(gè)很好的補(bǔ)充。么楊等[32]在一項(xiàng)療效觀察類(lèi)研究中，應(yīng)用復(fù)方苦參注射液聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者。研究表明，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合唑來(lái)膦酸較單純應(yīng)用唑來(lái)膦酸，在疼痛緩解、原發(fā)腫瘤控制等方面占明顯優(yōu)勢(shì)。李軍等[33]將復(fù)方苦參注射液聯(lián)合MAB用于治療中晚期前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果顯示，復(fù)方苦參注射液配合MAB在癌痛控制方面明顯優(yōu)于單純MAB治療。段廣超等[34]的研究納入了61例前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的患者，基礎(chǔ)治療為亮丙瑞林+氟他胺，對(duì)照組予以唑來(lái)膦酸治療，實(shí)驗(yàn)組使用復(fù)方苦參注射液聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療，觀察指標(biāo)包括VAS、臨床療效、不良反應(yīng)的發(fā)生情況等，研究結(jié)果顯示，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合唑來(lái)膦酸可顯著降低VAS，提高療效，且安全性高。

3.3中醫(yī)外治法聯(lián)合西醫(yī)治療 前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者多屬老年男性，一則臟腑氣血衰弱，脾胃運(yùn)化功能減退，二則在接受內(nèi)分泌及止痛藥物治療后又進(jìn)一步影響到胃腸功能，以致患者消化功能降低，因此對(duì)于口服藥物的吸收較差[35]。中醫(yī)外治法可有效避免這些問(wèn)題，沈淑蓉、吳林峰等[36]應(yīng)用穴位埋線加以痛為腧針刺法(以疼痛出現(xiàn)部位作為針刺點(diǎn))配合三階梯止痛藥物來(lái)治療癌痛，療效顯著。郝傳傳等[37]在觀察改良隔蟾灸聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移療效的研究中，證明隔蟾灸在改善骨痛癥狀中的療效與嗎啡相當(dāng)，在不良反應(yīng)的控制上優(yōu)于嗎啡。

4 總結(jié)與展望

近年來(lái)中醫(yī)藥在治療前列腺癌中愈加發(fā)揮著重要作用，中藥多靶點(diǎn)，減毒性的特點(diǎn)，相較于單純西醫(yī)治療具備著一定的優(yōu)勢(shì)[38]，二者結(jié)合，療效顯著，安全性高，值得推廣?，F(xiàn)階段，前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療仍以西醫(yī)治療為主，相比西醫(yī)，中醫(yī)治療療程較長(zhǎng)，但中藥在減少毒副作用，減少西藥用量和改善患者生活質(zhì)量等方面是一個(gè)非常好的補(bǔ)充。中西醫(yī)結(jié)合治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移近期發(fā)展迅速，取得了不錯(cuò)的成效，但關(guān)于其機(jī)制的研究較少，未來(lái)期待以更加科學(xué)的科研設(shè)計(jì)，規(guī)范化的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，來(lái)深入研究中西醫(yī)結(jié)合治療的作用機(jī)制。