朱德偉余群 周利紅 沈云輝?

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院， 上海201203； 2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院腫瘤科， 上海201203）

結(jié)直腸癌是消化道惡性疾病之一，近年來(lái)在發(fā)展中國(guó)家的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。炎癥性腸病是結(jié)直腸癌的常見(jiàn)誘因，早在20 世紀(jì)60 年代，“炎?癌轉(zhuǎn)化”假說(shuō)被德國(guó)著名病理學(xué)家Virchow 提出，后經(jīng)大量流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，約有20%的癌癥由慢性感染或慢性非可控炎癥狀態(tài)引起［1］。慢性非可控炎癥引發(fā)癌癥包括慢性食管炎與食管癌、慢性潰瘍性結(jié)腸炎與腸癌以及帶有幽門(mén)螺桿菌感染的慢性胃炎與胃癌等［2］。組織長(zhǎng)期的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)會(huì)導(dǎo)致微環(huán)境中細(xì)胞因子、趨化因子、活性氧氮介質(zhì)等蓄積，發(fā)生氧化應(yīng)激甚至造成p53 和p16 基因突變等。隨著病程的延長(zhǎng)，8 年以上的潰瘍性結(jié)腸炎（UC）患者結(jié)直腸癌的發(fā)病率明顯高于普通人群［3］。絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路通過(guò)三級(jí)激酶級(jí)聯(lián)方式傳遞信號(hào)，能被多種物理應(yīng)激、化學(xué)刺激、生長(zhǎng)因子、促炎因子和細(xì)菌復(fù)合物等活化，與炎癥和癌癥的發(fā)生發(fā)展有密切的關(guān)系。中醫(yī)藥作為一個(gè)巨大的寶庫(kù)，對(duì)于眾多疾病的防治都有值得挖掘的方面。本文對(duì)近年來(lái)中藥在潰瘍性結(jié)腸炎、炎癌轉(zhuǎn)化過(guò)程、結(jié)直腸癌中MAPK 的研究進(jìn)行總結(jié)，為中藥抗炎抗腫瘤研究提供新思路。

1 MAPKs 通路

細(xì)胞外信號(hào)調(diào)控蛋白激酶（ERK）在20 世紀(jì)90 年代末首次從豬脂肪母細(xì)胞中提取發(fā)現(xiàn)，自此MAPK 家族成員陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)并研究，包括MAPKKKs、MAPKKs、MAPKs 這3 大類(lèi)，其通過(guò)將細(xì)胞外信號(hào)逐級(jí)放大并傳送至細(xì)胞核內(nèi)，參與炎癥反應(yīng)、基因表達(dá)、細(xì)胞分裂、分化、存活、死亡等生理過(guò)程，見(jiàn)圖1。經(jīng)典的MAPK 信號(hào)通路激活方式為MAPKKKs（Raf、TAK 等）受到生長(zhǎng)因子（如ITF、EGF）、細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激、GTP 結(jié)合蛋白（如Rac、Ras）等調(diào)控激活后，磷酸化MKK 的絲氨酸／蘇氨酸位點(diǎn)激活MKK，后者將MAPK 的蘇氨酸／酪氨酸雙重磷酸化以激活MAPK［4］。MAPK 主要有ERK1／2（p42／p44）、c?Jun 氨基末端激酶（JNK）／應(yīng)激激活蛋白激酶（SAPK）、p38MAPK、大絲裂素活化蛋白激酶（BMK1）／ERK5 這4種亞單位。其中，ERK1／2 調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化等，過(guò)度激活可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，在卵巢癌、結(jié)腸癌、乳腺癌中高表達(dá)，由MEK1／2 磷酸化酪氨酸（Tyr）和蘇氨酸（Thr）位點(diǎn)激活。JNK 過(guò)度活化參與關(guān)節(jié)炎、哮喘等疾病，并促進(jìn)腫瘤的應(yīng)激增殖、凋亡、轉(zhuǎn)移等。p38MAPK 家族中發(fā)現(xiàn)了p38α、p38β、p38γ（SAPK3、ERK6）、p38δ（SAPK4）等多種亞單位，在不同組織參與不同反應(yīng)，介導(dǎo)機(jī)體幾乎所有的生理病理過(guò)程，包括炎癥反應(yīng)、細(xì)胞生長(zhǎng)與凋亡等。ERK5 對(duì)于生長(zhǎng)因子、應(yīng)激等引起的細(xì)胞周期加快、內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管增殖等過(guò)程起著重要作用，其高度活化時(shí)可協(xié)同細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，與肝癌、乳腺癌、前列腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。機(jī)體是一個(gè)復(fù)雜的整體，信號(hào)通路之間可以通過(guò)炎癥因子等信號(hào)分子互相聯(lián)系。STATs、NF?κB 等通路也屬于MAPK 下游的調(diào)控信號(hào)通路，如p38MAPK 可以增強(qiáng)組蛋白H3 磷酸化以及影響IKK 或p65 活性介導(dǎo)NF?κB信號(hào)通路［5?6］。

圖1 MAPK 通路簡(jiǎn)介

2 腸炎中的MAPK 信號(hào)通路

MAPK 通路激活c?Jun 和c?Fos后，入核形成轉(zhuǎn)錄因子AP?1，調(diào)控腫瘤壞死因子?α（TNF?α）、IL?1、IL?6 等炎性因子的表達(dá)等，見(jiàn)圖2。p38 MAPK 信號(hào)通路可以介導(dǎo)TNF?α、IL?1、IL?6、IL?8 等炎癥因子的釋放、細(xì)胞的調(diào)亡以及中性粒細(xì)胞活化，還誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)一氧化氮（NO）的表達(dá)，提高胞內(nèi)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）活性，與潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)生密切相關(guān)［7］。被ITF 和EGF 激活后，ERK1／2表達(dá)升高，可促進(jìn)腸上皮細(xì)胞分化、增殖來(lái)修復(fù)腸黏膜，抑制腸上皮細(xì)胞凋亡［8］。JNK 通路可以活化AP?1、c?Jun等轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)多種炎癥因子水平，研究發(fā)現(xiàn)，多種動(dòng)物炎癥模型經(jīng)JNK 抑制劑SP600125 干預(yù)后，炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生受到抑制［9］。當(dāng)機(jī)體處于非可控性炎癥狀態(tài)時(shí)，炎癥介質(zhì)釋放引起原癌基因活化和抑癌基因失活，進(jìn)而引發(fā)腫瘤，從多種信號(hào)通路的基因表達(dá)研究潰瘍性結(jié)腸炎癌變發(fā)生的驅(qū)動(dòng)因素是目前的關(guān)注熱點(diǎn)。

圖2 腸炎中MAPK 信號(hào)通路的作用

2.1 中藥有效成分影響MAPK 通路防治潰瘍性結(jié)腸炎 中藥是我國(guó)醫(yī)藥發(fā)展的強(qiáng)大支撐，從中分離化合物以及探究其對(duì)疾病的影響，是發(fā)現(xiàn)新的治療藥物和現(xiàn)代中藥研究的有效方式。冀凱等［10］發(fā)現(xiàn)，穿心蓮內(nèi)酯化合物CX?10 能夠降低結(jié)腸組織中髓過(guò)氧化物酶（MPO）活性及TNF?α、IL?6 表達(dá)，升高IκBα 表達(dá)，同時(shí)降低NF?κB p65、p?IκBα 的表達(dá)，還能降低磷酸化ERK、磷酸化p38MAPK、磷酸化JNK 蛋白表達(dá)。丹皮酚、香菇β?葡聚糖、芒果苷（α?MG）、異甘草素能降低實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎組織中磷酸化ERK1／2、JNK、p38MAPK 水平，緩解組織炎癥［11?14］。蛇床子素、黃芪甲苷、姜黃素、雷公藤多苷能抑制p38MAPK 表達(dá)及上下游信號(hào)通路，減少相關(guān)促炎細(xì)胞因子（如TNF?α）的釋放以及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，從而發(fā)揮抗炎作用［15?18］?；钚匝酰≧OS）自由基伴隨潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)生發(fā)展，而中性粒細(xì)胞及嗜酸細(xì)胞中NADPH 氧化酶（NOXs）能促進(jìn)ROS 的生成。研究發(fā)現(xiàn)，黃連根部提取物香草乙酮通過(guò)抑制NOXs的活性來(lái)減少ROS 的生成，進(jìn)而阻斷下游p38MAPK 的磷酸化，從而抑制NO、前列腺素E2（PGE2）及相關(guān)細(xì)胞因子的生成［19］。微小RNA（miR）?143 是抑癌基因，能調(diào)節(jié)腸道隱窩中干細(xì)胞功能進(jìn)而調(diào)控腸上皮再生，在潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌中miR?143 表達(dá)降低。ERK5 很可能是miR?143 的下游靶標(biāo)之一，姜黃素能升高miR?143 表達(dá)并降低ERK5 表達(dá)，其可能通過(guò)調(diào)控miR?143／ERK5 信號(hào)通路治療葡聚糖硫酸鈉鹽（DSS）誘導(dǎo)的結(jié)腸炎［20］。多種中藥單體都可以抑制MAPK 通路的激活、減少炎癥因子的表達(dá)來(lái)減輕腸道炎癥，見(jiàn)表1。

表1 中藥有效成分調(diào)控MAPK 通路防治潰瘍性結(jié)腸炎

2.2 中藥復(fù)方影響MAPK 通路防治潰瘍性結(jié)腸炎 中醫(yī)經(jīng)典名方是兩千年來(lái)中華民族的醫(yī)藥經(jīng)驗(yàn)積累，通過(guò)多味中藥的加減配伍應(yīng)用于各種疾病。現(xiàn)代經(jīng)方對(duì)更多疾病的應(yīng)用研究進(jìn)行擴(kuò)展，經(jīng)方含有多種藥材，其對(duì)機(jī)體的調(diào)節(jié)是復(fù)雜的，在MAPK 通路中往往對(duì)ERK1／2、JNK、p38MAPK等多種亞單位進(jìn)行調(diào)控，見(jiàn)圖3、表2。參苓白術(shù)散作為補(bǔ)脾胃、益肺氣的經(jīng)典名方被廣泛應(yīng)用及研究。畢殿勇等［22］采用空腹灌服精煉豬油、饑飽失常飼養(yǎng)結(jié)合水中站立等方法，成功復(fù)制脾虛濕困型潰瘍性結(jié)腸炎大鼠模型，研究發(fā)現(xiàn)，參苓白術(shù)散能降低結(jié)腸組織p38MAPK 的基因和蛋白表達(dá)，并通過(guò)阻斷p38MAPK 信號(hào)通路，降低IL?1β、升高IL?4 的基因及蛋白表達(dá)。脾胃濕熱證的發(fā)生伴隨著水通道蛋白（AQP）3、AQP4 的異常表達(dá)，李姿慧等［23?24］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在脾虛濕困型潰瘍性結(jié)腸炎大鼠模型中，參苓白術(shù)散可以降低大鼠結(jié)腸組織ERK、p38MAPK 表達(dá)，其可能通過(guò)抑制ERK、p38MAPK 信號(hào)通路的激活以調(diào)控AQP3、AQP4的表達(dá)，有效改善結(jié)腸水液代謝功能。劉玉暉等［25］發(fā)現(xiàn)，參苓白術(shù)散可以通過(guò)對(duì)ERK／p38MAPK 信號(hào)通路的影響起到抗炎癥性腸病的作用，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，灌胃給予大鼠參苓白術(shù)散能抑制LPS 誘導(dǎo)腸隱窩上皮細(xì)胞IEC?6 中相關(guān)蛋白升高，減少細(xì)胞骨架、通透性的改變，從而抗腸上皮細(xì)胞損傷。亦有多種復(fù)方的抗炎作用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證與MAPK 信號(hào)通路相關(guān)。蘭茵鳳揚(yáng)化濁解毒方促使ERK 通路激活，升高ERK mRNA 與蛋白磷酸化水平，促進(jìn)細(xì)胞增殖，加速腸黏膜修復(fù)［26］。宋艷琦等［27］發(fā)現(xiàn)，化濁清解愈潰 煎能抑制p38MAPK 通路活化，從而通過(guò)減少TNF?α 的釋放以及升高抗炎因子IL?4 的表達(dá)來(lái)抗炎癥。姜小艷等［28］發(fā)現(xiàn)，理腸湯能作用于p38MAPK 通路，降低IL?1 等促炎因子釋放。姚玲等［29］觀察腸愈灌腸方對(duì)60 例潰瘍性結(jié)腸炎患者的療效發(fā)現(xiàn)，其能通過(guò)調(diào)控p38MAPK 信號(hào)通路，減少TNF?α 等促炎因子的釋放以及增加IL?10 水平來(lái)改善患者病情。Bax基因能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，Bcl?2 能抑制細(xì)胞凋亡，Bcl?2 蛋白能與Bax 結(jié)合形成穩(wěn)定的異二聚體抑制細(xì)胞凋亡。四神丸通過(guò)抑制p38MAPK 信號(hào)通路中p38MAPK、p53、caspase?3、c?Jun、c?Fos、Bax、TNF?αmRNA 表達(dá)，提高Bcl?2 mRNA 和Bcl?2／Bax比值［30］。白芍七物顆粒劑可降低潰瘍性結(jié)腸炎大鼠模型中NOXs、ROS、p38MAPK、IL?1β 表達(dá)，其可能通過(guò)抑制NOXs?ROS?p38MAPK 信號(hào)通路相關(guān)基因及蛋白的表達(dá)來(lái)改善潰瘍性結(jié)腸炎［31］。

表2 中藥復(fù)方影響MAPK 通路防治潰瘍性結(jié)腸炎

圖3 中藥復(fù)方通過(guò)MAPK 通路防治潰瘍性結(jié)腸炎路徑圖

2.3 中藥影響MAPK 通路防治炎?癌轉(zhuǎn)化 目前對(duì)炎?癌轉(zhuǎn)化中MAPK 通路研究較少，研究多集中在Wnt／β?catenin、STATs 信號(hào)通路。婁朝勝等［32］通過(guò)化學(xué)誘導(dǎo)劑氧化偶氮甲烷／葡聚糖硫酸鈉（AOM／DSS）聯(lián)合誘導(dǎo)法，模擬正常黏膜到炎癥到腺瘤以及到腺癌生成的全過(guò)程，模型小鼠Toll樣受體4（TLR4）／MAPKS 信號(hào)通路激活，靶基因PCNA、COX?2、Bcl?xl 表達(dá)升高，腸黏膜TLR4、p?JNK1／2、p?p38、p?ERK1／2、p?NF?κBp65、PCNA、COX?2、Bcl?xL 表升高，促進(jìn)其下游的NF?κB 通路的活化，灌腸給予小鼠益脾養(yǎng)胃湯藥液后，小鼠血清和結(jié)腸組織IFN?γ、IL?12 水平降低，IL?4 水平升高，TLR4、p?JNK1／2、p?p38、p?ERK1／2 mRNA 和蛋白表達(dá)降低，p?NF?κBp65、PCNA、COX?2、Bcl?xL 蛋白表達(dá)降低，提示益脾養(yǎng)胃湯可以降低TLR4／MAPKS 信號(hào)通路的表達(dá)，抑制下游NF?κB 的激活，同時(shí)降低靶基因PCNA、COX?2 和Bcl?xL 和炎癥細(xì)胞因子水平，修復(fù)腸黏膜，緩解炎癥來(lái)防治潰瘍性結(jié)腸炎癌變。Li等［21］發(fā)現(xiàn)，香草醛可以降低模型小鼠結(jié)腸組織ERK、JNK、p38MAPK 的磷酸化水平，從而抑制炎癥的惡性轉(zhuǎn)化。

3 MAPK 在炎性腸病相關(guān)腫瘤中的作用

3.1 結(jié)直腸癌中的MAPK 通路 MAPK 通路調(diào)控腫瘤血管新生、細(xì)胞凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移等。與癌旁組織相比，結(jié)直腸癌組織中ERK1／2 mRNA，ERK1／2、p?ERK 1／2 蛋白表達(dá)升高，且與腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM 分期密切相關(guān)［33］。p38MAPK 與JNK 信號(hào)通路根據(jù)腫瘤細(xì)胞種類(lèi)及刺激類(lèi)型等因素具有不同作用及表達(dá)。p38MAPK 往往因其在細(xì)胞分化、生長(zhǎng)抑制和凋亡誘導(dǎo)中的作用而被定義為腫瘤抑制因子，p38MAPK 磷酸化水平升高可以誘導(dǎo)caspase?3 活化，促進(jìn)其凋亡；但也有研究指出p38MAPK 可以直接磷酸化并抑制caspase?8、caspase?3 活性，有利于腫瘤細(xì)胞的增殖［34］。JNK 介導(dǎo)c?Jun 和ERK 磷酸化可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、抗凋亡；但同樣有研究發(fā)現(xiàn)，JNK 還可以調(diào)控凋亡相關(guān)蛋白Bcl?2、Bax 等促進(jìn)細(xì)胞凋 亡［35?36］。Ras?Raf?MEK?ERK 信號(hào)傳導(dǎo)通路介導(dǎo)細(xì)胞的增殖、分化、凋亡，與體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的增殖 及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，JNK、ERK1／2、p38MAPK 等磷酸化后可影響細(xì)胞周期、cleaved?caspase?3、基質(zhì)金屬蛋白酶等表達(dá)。

3.2 中藥介導(dǎo)MAPK 影響結(jié)直腸癌 HCT?116 細(xì)胞、LoVo細(xì)胞、HT?29 細(xì)胞、SW480 細(xì)胞等是常用的結(jié)直腸癌細(xì)胞。王志國(guó)等［37］通過(guò)異甘草素處理HCT?116 細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)異甘草素可升高cleaved?caspase?3 表達(dá)，抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡，其機(jī)制可能與抑制JNK、ERK1／2、p38MAPK 的磷酸化有關(guān)。通過(guò)光果甘草根和根狀莖的主要疏水活性成分光甘草定處理HCT?116 細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)光甘草定能下調(diào)JNK 通路，上調(diào)p38 通路，且可能部分通過(guò)JNK 通路降低肌球蛋白輕鏈（MLC）的磷酸化水平從而抑制HCT?116 細(xì)胞的遷移，而同樣處理人結(jié)直腸癌RKO 細(xì)胞，細(xì)胞中JNK 磷酸化水平先上升后下降，p38 通路升高［38］。PDZ 結(jié)合激酶（TOPK／PBK）是MEK 蛋白家族的成員，姜黃素被證實(shí)可抑制其活性，降低下游ERK1／2及H3 的磷酸化水平，促HCT?116 細(xì)胞凋亡［39］。氯化兩面針堿可降低ERK 的磷酸化水平，降低Bcl?2 表達(dá)和升高Bax表達(dá)，且與ERK 抑制劑U0126 協(xié)同促進(jìn)HCT?116 細(xì)胞的凋亡［40］。Huang 等［41］發(fā)現(xiàn)，黃連堿能夠降低HCT?116 細(xì)胞中ERK mRNA 及蛋白表達(dá)，將HCT?116 細(xì)胞注入裸鼠體內(nèi)并在局部迅速生長(zhǎng)為腫瘤后，發(fā)現(xiàn)黃連堿可通過(guò)MAPK 途徑降低腫瘤組織中癌基因K?ras、TNF?β的轉(zhuǎn)錄，同時(shí)升高抑癌基因p53 的表達(dá)。靈芝多糖誘導(dǎo)HCT?116 細(xì)胞凋亡的作用可被JNK 通路抑制劑SP600125 降低，LoVo 細(xì)胞的凋亡可被ERK 抑制劑、p38MAPK 抑制劑和JNK 抑制劑抑制，表明MAPK 通路參與靈芝多糖誘導(dǎo)HCT?116 細(xì)胞、LoVo 細(xì)胞凋亡［42?43］。Wang 等［44］通過(guò)不同濃度18β?甘草次酸處理大腸癌細(xì)胞LoVo、SW480、SW620后，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞p?JNK、p?p38MAPK 水平降低，且呈劑量和時(shí)間依賴(lài)性。研究發(fā)現(xiàn)，石蒜堿通過(guò)逆轉(zhuǎn)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化EMT 過(guò)程及調(diào)控ERK／MAPK 信號(hào)通路，降低磷酸化ERK1／2 水平而抑制LoVo 細(xì)胞的生長(zhǎng)［45］，還發(fā)現(xiàn)其能降低HT?29 細(xì)胞Bcl?2、p?ERK、AKT、NF?κB 蛋白表達(dá)，升 高 Bax、caspase?3、p38MAPK、JNK 表達(dá)來(lái)抑制細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)其凋亡［46］。表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）與大腸癌的發(fā)生、轉(zhuǎn)移乃至預(yù)后等都有密切聯(lián)系，抑制其激活可以促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡，MAPK 信號(hào)通路是EGFR 的主要下游蛋白激酶。熊果酸是抗腫瘤中藥滕梨根主要有效成分之一，其能介導(dǎo)HT?29 細(xì)胞 EGFR／MAPK 信號(hào)通路，降 低 EGFR、ERK1／2、p38MAPK、JNK 的磷酸化［47］。Li 等［48］發(fā)現(xiàn)，牛蒡子苷元可通過(guò)增加ROS 水平，激活p38MAPK 通路和線粒體膜電位的變化，且劑量依賴(lài)性地增加HT?29 細(xì)胞凋亡率?？喽箟A能降低HT?29 細(xì)胞中磷酸化的Raf 蛋白和磷酸化ERK1／2的蛋白表達(dá)，其可能通過(guò)Ras／Raf／ERK1／2 通路抑制細(xì)胞增殖，并降低體內(nèi)移植HT?29 的腫瘤組織內(nèi)磷酸化ERK1／2蛋白表達(dá)來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)［49］。桔梗皂苷D 能降低G1期的細(xì)胞周期相關(guān)蛋白cyclinD1、原癌基因c?myc、周期蛋白依賴(lài)性激酶6（CDK6）的表達(dá)將SW620 細(xì)胞周期阻滯在G1期，升高caspase?3 表達(dá)和剪切其底物PARP 誘發(fā)細(xì)胞調(diào)亡，并且與去磷酸化ERK1／2，激活JNK、p38MAPK 信號(hào)通路有關(guān)［50?51］?？鄥A處理K?ras基因突變型人結(jié)腸癌SW480細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，其可能降低MAPK 通路下游MEK1／2 的表達(dá)，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖，促進(jìn)凋亡［52］。雷公藤甲素可能通過(guò)抑制SW480 細(xì)胞中ERK 以及下游基因GABPα mRNA 表達(dá)，抑制細(xì)胞增殖［53］。中藥有效成分介導(dǎo)MAPK 影響結(jié)直腸癌情況見(jiàn)表3。

表3 中藥有效成分通過(guò)MAPK 防治結(jié)腸癌

4 問(wèn)題與展望

4.1 MAPK 通路在腫瘤中的作用有待深入研究 在信號(hào)通路對(duì)機(jī)體疾病的調(diào)控過(guò)程中，各通路上下游信號(hào)因子之間相互影響、相互作用，構(gòu)成復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)。MAPK 通過(guò)促進(jìn)相關(guān)基因的表達(dá)介導(dǎo)機(jī)體的炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖、分化、凋亡等，也能調(diào)控下游的NF?κB等，是研究潰瘍性結(jié)腸炎、炎?癌轉(zhuǎn)變過(guò)程、結(jié)直腸癌的經(jīng)典信號(hào)通路，對(duì)于疾病的治療具有重要作用，但在各種生理以及病理過(guò)程中細(xì)胞內(nèi)其他信號(hào)通路與其交互整合過(guò)程依然不夠清楚，如在中藥單體對(duì)結(jié)直腸癌的研究中，同樣的腫瘤細(xì)胞系得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)論不一致，可能是因?yàn)閷?duì)通路的檢測(cè)指標(biāo)較為局限，對(duì)信號(hào)通路上下游因子的變化沒(méi)有進(jìn)行深入的系統(tǒng)的分析研究。因此在對(duì)信號(hào)通路作用機(jī)制的研究，特別是中醫(yī)藥對(duì)疾病影響下的機(jī)體調(diào)控網(wǎng)絡(luò)作用的探討，需要更進(jìn)一步更全面的研究。

4.2 復(fù)方在腫瘤中的研究較少 中醫(yī)認(rèn)為人體是一整體，中藥以及復(fù)方是多組分多靶點(diǎn)的，對(duì)疾病的調(diào)控通過(guò)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)制來(lái)發(fā)揮作用，包括介導(dǎo)多種信號(hào)通路如MAPK 通路、NF?κB 通路、STATs 通路等，但中醫(yī)藥特別是經(jīng)方對(duì)于疾病的作用機(jī)制尚未完全闡明。而在中醫(yī)藥通過(guò)介導(dǎo)MAPK 通路對(duì)腫瘤的調(diào)控研究中，對(duì)中藥單體研究較多，以中藥復(fù)方作為研究對(duì)象的則相對(duì)較少。因此，需要加強(qiáng)中藥復(fù)方在MAPK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的研究，如借助網(wǎng)絡(luò)藥理研究的方法和手段理清中藥復(fù)方多靶點(diǎn)、多渠道影響信號(hào)通路的網(wǎng)絡(luò)圖。中藥復(fù)方的多樣作用對(duì)應(yīng)了信號(hào)通路調(diào)控的復(fù)雜性，而這正是其發(fā)揮作用的特色和優(yōu)勢(shì)，闡明作用機(jī)制有助于進(jìn)一步開(kāi)發(fā)中藥新產(chǎn)品，擴(kuò)大臨床應(yīng)用。

4.3 炎?癌轉(zhuǎn)化領(lǐng)域研究較少 潰瘍性結(jié)腸炎患者癌變隨病程的延長(zhǎng)而升高，所以炎?癌轉(zhuǎn)化的病理機(jī)制與治療藥物的研發(fā)也是科研熱點(diǎn)之一。目前中醫(yī)藥也有炎?癌轉(zhuǎn)化的研究，如芍藥湯、黃芩湯對(duì)AOM／DSS 造模小鼠的干預(yù)研究等，但信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中MAPK 通路研究較少，多為Wnt／β?catenin、STATs 信號(hào)通路，針對(duì)這種情況，需要擴(kuò)大中醫(yī)藥在炎?癌轉(zhuǎn)化領(lǐng)域的研究，臨床和基礎(chǔ)研究相結(jié)合，闡明臨床有效方劑的多重分子機(jī)制。

綜上所述，中醫(yī)藥對(duì)炎癥、炎?癌轉(zhuǎn)化及癌癥等具有良好的臨床預(yù)防和治療作用，但中藥篩選不夠全面，對(duì)其分子機(jī)制信號(hào)通路的研究也較為單一，未從整體進(jìn)行系統(tǒng)研究。中藥影響MAPK 通路的機(jī)理還需深入研究，為抗炎抗腫瘤新藥的研發(fā)提供基礎(chǔ)研究支撐。