盧玉華，楊春燕，謝春，邱小連，王雪琨

(江西省宜春市人民醫(yī)院血液科，江西宜春336000)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)多發(fā)于中老人群體，病因尚不明確，性別、職業(yè)環(huán)境、生活方式等均可能是誘發(fā)MM的重要因素，威脅患者生命安全。化療是目前臨床治療MM的重要手段，長春新堿、多柔比星聯(lián)合地塞米松(VAD)是常用化療方案，雖然可緩解疾病進(jìn)展，但毒性作用較大，不利于化療順利進(jìn)行，影響療效[1]。硼替佐米聯(lián)合地塞米松(PD)方案近年逐漸被用于MM治療中，其中硼替佐米可抑制蛋白酶體活性，通過抑制細(xì)胞黏附、遷移等，消滅腫瘤細(xì)胞[2-3]。但PD方案治療MM患者療效仍有限，對(duì)改善患者免疫功能效果不佳。沙利度胺(Tha)為免疫抑制劑，具有免疫調(diào)節(jié)及抗炎作用，可改善腫瘤微環(huán)境，近年常被用于MM重要免疫調(diào)節(jié)劑[4]。本研究旨在探究PD方案聯(lián)合Tha對(duì)MM患者免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，選取2018年1月—2021年12月我院收治的62例MM患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表分為兩組，對(duì)照組、觀察組各31例，對(duì)照組中，男18例，女13例；年齡44～77歲，平均(60.91±4.13)歲；疾病分型：IgA型7例、IgG型9例、IgD型8例、IgM型3例、輕鏈型2例、其他2例；疾病分期：Ⅰ期9例、Ⅱ期13例、Ⅲ期9例。觀察組中，男20例，女11例；年齡45～78歲，平均(60.32±4.07)歲；疾病分型：IgA型6例、IgG型10例、IgD型7例、IgM型4例、輕鏈型3例、其他1例；疾病分期：Ⅰ期7例、Ⅱ期14例、Ⅲ期10例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①M(fèi)M符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2017年修訂)》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)X線、CT、實(shí)驗(yàn)室檢查或病理檢查確診；②均為初治患者；③均在本院接受化療；④預(yù)計(jì)生存期≥6個(gè)月；⑤依從性好，可配合調(diào)查，并簽署研究知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤或血液系統(tǒng)疾??；②伴免疫系統(tǒng)疾病患者；③伴精神疾病患者；④合并如結(jié)核病、病毒性肝炎等傳染病患者；⑤伴心肝腎等重要臟器疾病患者。

1.3 方法(1)對(duì)照組接受PD方案治療：靜脈注射硼替佐米(廠家：先聲藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H20193174，規(guī)格：1.0 mg)1.3 mg/m2，d1、d4、d8、d11，靜脈滴注地塞米松(廠家：四川省長征藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H51020428，規(guī)格：1 mL∶5 mg)20 mg/d，d1-4、d8-11，每21天為1個(gè)療程，1個(gè)療程后休息7 d，共治療4個(gè)療程。注射前需了解患者用藥史。(2)觀察組患者接受PD方案聯(lián)合Tha治療：PD方案同對(duì)照組，在此基礎(chǔ)上，口服Tha片(廠家：常州制藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H32026130，規(guī)格：50 mg/片)治療，于每晚睡前口服，初始劑量為100 mg/d，后根據(jù)50 mg/周的劑量增加，直至用藥劑量增加至200 mg/d，并維持該劑量，服用4個(gè)療程。治療期間給予患者護(hù)胃、止吐等常規(guī)治療，若患者出現(xiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)，應(yīng)推遲或停止化療方案。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)(1)化療效果：于治療4個(gè)療程后，參照2016年國際骨髓瘤工作組提出的指南[6]評(píng)估化療效果，其中完全緩解(CR)：血清、尿免疫固定電泳為陰性，骨髓中漿細(xì)胞<5%；非常好的部分緩解(VGPR)：血清蛋白電泳無法檢測(cè)到M蛋白，但血清、尿免疫固定電泳仍陽性，或M蛋白降低≥90%且尿M蛋白<100 mg/24 h；部分緩解(PR)：血清M蛋白減少≥50%，24 h尿M蛋白降至200 mg/24 h；輕微反應(yīng)(MR)：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)；進(jìn)展(PD)：符合下述一項(xiàng)，①血清M蛋白升高≥25%；②尿M蛋白升高≥25%；③出現(xiàn)新的骨病等?？偩徑饴?(CR+VGPR+PR)/31×100%。(2)免疫功能：于治療前、治療4個(gè)療程時(shí)，采集患者空腹外周靜脈血3 mL，采用美國貝克曼庫爾特提供的Epies XL型流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞。(3)毒副反應(yīng)：記錄并比較兩組惡心嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血等毒副反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組化療效果比較觀察組總緩解率為93.55%，高于對(duì)照組的70.97%(P<0.05)。見表1。

表1 兩組化療效果比較[n(%)]

2.2 兩組治療前后免疫功能比較兩組治療前免疫功能比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療4個(gè)療程時(shí)，兩組CD3+、CD4+水平顯著升高，CD8+顯著下降，且觀察組CD3+、CD4+高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組免疫功能比較

2.3 兩組毒副反應(yīng)比較兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討 論

MM是漿細(xì)胞惡性腫瘤，常伴有貧血、腎臟損害、溶骨性損害等，且多數(shù)患者免疫球蛋白被抑制，進(jìn)而出現(xiàn)細(xì)菌性感染，加重疾病病情，不利于預(yù)后[7]。MM治療目標(biāo)主要是高標(biāo)準(zhǔn)的緩解，并延長緩解時(shí)間和生存期?；熓悄壳爸委烳M的重要方法，尋找療效確切、安全性高、患者耐受性好的化療方案是初治MM患者的重要治療原則[8-9]。MP方案是以往治療MM經(jīng)典化療方案，研究顯示，該方案總有效率可達(dá)到一半以上，但多數(shù)患者出現(xiàn)耐藥性，影響療效[10]。VAD方案大劑量應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致患者血糖升高，誘發(fā)不良事件，影響整體療效。

相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，PD方案與VAD比較有更優(yōu)異的療效優(yōu)勢(shì)，可延長患者生存期，這也為接受自體造血干細(xì)胞移植創(chuàng)造基礎(chǔ)[11]。硼替佐米起效快速，通過抑制機(jī)體蛋白酶體功能，發(fā)揮誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用，且可感染MM細(xì)胞黏附，逆轉(zhuǎn)MM細(xì)胞產(chǎn)生的耐藥性[12]。與地塞米松聯(lián)合應(yīng)用有疊加效應(yīng)，可提高療效，克服腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物耐藥性。隨著臨床對(duì)MM認(rèn)識(shí)加深及藥物不斷進(jìn)展，Tha已被廣泛用于MM治療中，且效果明顯。Tha可抑制腫瘤血管生長，通過抑制血管內(nèi)皮生長因子減少新生血管數(shù)量，且可調(diào)節(jié)患者免疫功能。

研究證實(shí)，MM患者細(xì)胞免疫失衡，免疫功能受到抑制，常表現(xiàn)為CD8+顯著升高，CD4+水平降低，細(xì)胞免疫功能在MM發(fā)生及發(fā)展過程中有重要作用[13]。本研究結(jié)果顯示，治療4個(gè)療程后，觀察組總緩解率及CD3+、CD4+高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組，結(jié)果表明，PD方案聯(lián)合Tha治療MM患者，可提高治療效果，利于改善患者免疫功能，分析原因可能為，PD方案中硼替佐米可選擇性、特異性阻斷相關(guān)核轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)而促使MM細(xì)胞凋亡，同時(shí)可通過抑制DNA分子修復(fù)，降低腫瘤細(xì)胞對(duì)傳統(tǒng)藥物耐藥性[14]。在此基礎(chǔ)上，Tha可抑制血管新生，控制腫瘤生長及增殖，抑制整合素表達(dá)，達(dá)到抗腫瘤效果；骨髓瘤細(xì)胞生長過程中需依賴白細(xì)胞介素-6的分泌作用，Tha可降解其遺傳信息表達(dá)，從而達(dá)到抗腫瘤效果，且可調(diào)節(jié)自然殺傷細(xì)胞數(shù)量來殺滅腫瘤細(xì)胞，利于提高總緩解率[15]。此外，Tha可增強(qiáng)免疫活性細(xì)胞能力，參與免疫調(diào)節(jié)作用，且可穩(wěn)定溶酶體膜，抑制中性粒細(xì)胞趨化作用，達(dá)到抗炎效果，繼而改善腫瘤微環(huán)境，提高患者免疫功能。本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異，說明Tha與PD方案聯(lián)合治療不會(huì)增加毒副反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，安全性高。

綜上所述，PD方案聯(lián)合Tha治療MM患者，可提高總緩解率，利于改善患者免疫功能，且毒副反應(yīng)低。