張海燕， 王 萍， 宋浩偉， 宋民憲*

[1. 江西中醫(yī)藥大學現(xiàn)代中藥制劑教育部重點實驗室，江西 南昌 330004；2.北京東衛(wèi)(成都)律師事務(wù)所，四川 成都 610065]

中成藥藥品標準將制法納入標準項目是一種慣例，但是制法中參數(shù)表述不一，對其規(guī)定的意義和價值難以準確把握，導(dǎo)致基本原則缺失，使得藥品標準制法項規(guī)定的制成量、規(guī)格項規(guī)定的重量，即制劑制成量總重難以執(zhí)行，成為長期困擾藥品監(jiān)管部門和生產(chǎn)企業(yè)的難題，甚至影響到相應(yīng)藥品標準的嚴謹性。中成藥中膠囊劑、片劑、顆粒劑品種數(shù)為5 019個，占中成藥品種總數(shù)的51.26%，其中絕大部分制法中涉及上述問題。本文以處方藥味均來源于植物的逍遙顆粒、膠囊、片為對象，探討藥品標準制法與制成量、規(guī)格等中成藥存在的共性問題。

1 制法

逍遙制劑為傳統(tǒng)經(jīng)典處方，現(xiàn)有水丸、蜜丸、濃縮丸、口服液、合劑、顆粒、膠囊、片劑8種劑型[1-2]，其中顆粒、膠囊、片劑中所有藥味均需要提取，而且制法中工藝表述相同，故本文以三者為研究對象,討論藥品標準制法及其共性存在問題，具有普遍意義。

1.1 提取物固體物總量 逍遙顆粒、膠囊、片為2020年版《中國藥典》一部收載品種，由柴胡、當歸、白芍、炒白術(shù)、茯苓、炙甘草、薄荷、生姜8味飲片組成，制法中的提取工藝均為薄荷提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液備用，藥渣與其余柴胡等7味加水煎煮2次，第1次2 h，第2次1 h，煎液過濾，濾液與上述蒸餾后的水溶液合并濃縮[3]。在逍遙顆粒、膠囊、片的藥品標準制法中，提取物固體物總量收得率應(yīng)一致，具體見表1。

表1 逍遙顆粒、膠囊、片提取物固體物總量

1.2 處理和成型 在提取條件相同的情況下，同一處方不同劑型提取物固體物質(zhì)收得率應(yīng)相同，并不會因不同濃縮終點控制和劑型成型方法降低制劑中浸膏固體物總量，逍遙顆粒、膠囊、片提取液處理和成型方法見表2，可知三者不會因濃縮、成型方法不同而引起其提取物固體物質(zhì)的減損。

提取物固體物總量不會因濃縮終點不同而變化，提取液濃縮終點的相對密度與劑型、干燥方法、輔料種類及量、設(shè)備有關(guān)，作為參數(shù)列入藥品標準的必要性值得探討[4]。同一批藥材提取液所含物質(zhì)均有差異，以同一相對密度作為終點控制時，其物質(zhì)和制劑性能亦不相同，故將相對密度列入濃縮終點沒有必要，逍遙顆粒在制法中“濃縮至適量”更為合理。因此，可將制法中的表述予以分類，一類為強制性規(guī)定，如煎煮溶劑、煎煮次數(shù)等必須執(zhí)行的；另一類為指導(dǎo)性表述，由藥品生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)藥材浸出物率、設(shè)備等情況在具體生產(chǎn)中確定加入溶劑量、煎煮時間、濃縮終點等。

1.3 藥材或飲片浸出物是影響提取物固體物總量的重要因素 2020年版《中國藥典》藥材(源于植物，下同)標準項下大多未規(guī)定水溶性浸出物限度，部分品種規(guī)定了醇溶性浸出物限度；《香港中藥材標準》[5]標準項下大多并列規(guī)定了藥材的水溶性、醇溶性浸出物限度，逍遙制劑處方藥味見表3。因該方為水提取，故以水溶性浸出物為參考進行計算，其中逍遙顆粒處方藥材水溶性浸出物最低固體物理論總量為222 g，而實際總量為150～300 g，即水溶性浸出物收得率為理論總量的67%～135%，可認為浸出物波動范圍±30%屬于正常，其原因在于水溶性浸出物與藥材浸出物實際煎煮條件不同，導(dǎo)致固體物質(zhì)收得率存在差異。若通過檢測水溶性提物或乙醇浸出物含量建立與制劑出膏率關(guān)系，則可根據(jù)浸出物測得值預(yù)估出膏量。

國家藥典委員會《有關(guān)中藥配方顆粒藥品標準制定的通知》附件要求，中藥配方顆粒提起出膏率應(yīng)參考標準湯劑研究，在出膏率均值±30%范圍內(nèi)，制成量統(tǒng)一為1 000 g，出膏率范圍上限不得超制成量，下限應(yīng)注意與輔料的配比[6]。以中藥配方顆粒標準計，逍遙顆粒、膠囊、片中各藥味出膏量見表4，可知與逍遙顆粒標準出膏量、制成量較接近，相對而言，顆粒劑具有較大的輔料調(diào)整空間，制法規(guī)定能夠執(zhí)行，而膠囊劑、片劑干膏量大幅度超過標準規(guī)定的制劑制成量總量。

表4 逍遙顆粒單味藥干膏(以中藥配方顆粒標準計)

1.4 當歸、白術(shù)、白芍浸出物分析 以逍遙制劑處方藥味、被2020年版《中國藥典》收載含有醇或水溶性浸出物項目的當歸、白術(shù)、白芍為對象，調(diào)查某中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)在2020年生產(chǎn)過程中所用以上藥材浸出物檢測情況，結(jié)果見表5。

表5 主要藥味浸出物實測值與2020年版《中國藥典》規(guī)定限度比較

由此可知，當歸、白術(shù)醇溶性浸出物分別為藥典規(guī)定的109%～134%、100%～194%，白芍水溶性浸出物為藥典規(guī)定的114%～150%。50%批次藥材浸出物含量依次為當歸49.2%～55.7%、白術(shù)35.1%～37.9%、白芍22.8%～26.6%，提示可選擇符合藥品標準規(guī)定、浸出物收得率較低的藥材作為生產(chǎn)逍遙膠囊、片的藥材，以降低提取物固體含量，縮小提取物固體物較大波動而影響制成量，并能控制波動。假定當歸、白術(shù)水溶性浸出物實測值與理論值和醇溶性為相似波動范圍，則逍遙膠囊中以上藥味分別降低提取物固體物總量為13、85、19 g，共117 g。如果對所有藥味均建立水溶性浸出物控制限度，則可使收膏量滿足藥品標準和加入輔料符合生產(chǎn)要求，制成制劑量和規(guī)格符合藥品標準規(guī)定成為可能。

2 制成量波動在中成藥生產(chǎn)中具有普遍性

在2020年版《中國藥典》中，部分大蜜丸、顆粒劑制成量也存在波動，表明制成量波動在中成藥生產(chǎn)中具有普遍性。大蜜丸煉蜜添加量大多不固定，由于其品種存在差異，導(dǎo)致相關(guān)標準有規(guī)格項規(guī)定，但制法項無制成量規(guī)定，提示藥品標準允許大蜜丸制成量波動的范圍。對藥典收載的六味地黃丸、麥味地黃丸、附子理中丸、逍遙丸制成量[10]進行比較，結(jié)果見表6，可知最高波動范圍可以達到16%，同時大蜜丸未經(jīng)提取，提取物應(yīng)有更大波動。另外，顆粒劑還存在制成量不確定的情形，如藥典收載的九味羌活顆粒、小兒感冒顆粒、正柴胡飲顆粒[11]實際存在制成量“有多少算多少”的情形，見表7。

3 討論

本研究揭示了行業(yè)內(nèi)普遍存在的以符合藥品標準規(guī)定的藥材投料，經(jīng)提取后，其制成量難以與藥品標準規(guī)定的規(guī)格、制成總量一致，而且大多表現(xiàn)為超出或大幅度超出標準規(guī)定數(shù)量。長期以來，中成藥制法研究中未將與工藝相關(guān)聯(lián)的藥材浸出物收得率納入研究范圍，以相同工藝制得相同的制劑的習慣思維不符合中藥實際，忽略了中藥材浸出物限度控制對制劑制成量影響的研究，應(yīng)在藥品標準的基礎(chǔ)上，制定生產(chǎn)品種相關(guān)制法相適應(yīng)的藥材浸出物收得率，作為內(nèi)控指標。

表6 大蜜丸制成量比較

表7 顆粒劑制成量比較

3.1 藥材或飲片標準并非為滿足生產(chǎn)中成藥所需要制定 逍遙顆粒劑、膠囊劑、片劑制法均為水提取，但《中國藥典》僅對處方中白芍作了水溶性浸出物限度規(guī)定，白術(shù)作了醇溶性浸出物限度規(guī)定，其余4味藥材均無限度規(guī)定，而一般藥品生產(chǎn)企業(yè)對逍遙處方其他藥味均不作水溶性或醇溶性浸出物測定，僅按藥典規(guī)定檢測，導(dǎo)致逍遙膠囊劑、片劑制劑制成總量“失控”。白芍水溶性浸出物限度規(guī)定僅為低限規(guī)定，數(shù)據(jù)顯示它可超出規(guī)定的50%，意味著在相同提取條件下提取物可能會在標準限度規(guī)定的基礎(chǔ)上增加50%的重量。文獻[12]對廣西10個產(chǎn)地對葉百部水溶性浸出物進行測定，結(jié)果為53.41%～80.48%，平均69.61%，均超過《中國藥典》不得低于50.0%的限度規(guī)定。另外，中成藥煎煮時間、溫度均高于水溶性浸出物測定條件，理論上收膏量很可能高于《中國藥典》規(guī)定的水溶性限度。

然而，即使藥品標準中對藥材作出水溶性浸出物限度規(guī)定，也不能直接用于具體中成藥品種制成量的推定。水溶性浸出物測定是在規(guī)定條件下對結(jié)果的限度規(guī)定，而具體中成藥品種加水量、煎煮時間等因素均與其不同，需要根據(jù)具體中成藥品種所使用的飲片建立限度規(guī)定，例如在逍遙膠囊劑、片劑中，使用白芍水溶性浸出物時應(yīng)當取低限為宜。

3.2 中成藥制劑規(guī)格或應(yīng)予重新研究 以逍遙顆粒劑收膏量推定，逍遙膠囊、片劑提取物固體物已經(jīng)超出標準制成量規(guī)定，為使其符合制成量、規(guī)格的規(guī)定，藥品生產(chǎn)企業(yè)可采取“微小”變更的措施，如增大飲片規(guī)格、減少加水量、降低煎煮“火力”、增加濾過次數(shù)等以降低提取物固體量。另外，將片劑片重作為標準規(guī)格項下的合理性值得研究，如允許根據(jù)收膏量以及加入輔料量制成規(guī)定片數(shù)，片重不作特別規(guī)定，其差異按平均值作為基數(shù)計，例如日本在上個世紀即對顆粒劑重量差異采取，取20袋計算其平均重量，規(guī)定各袋與其差異不超過10%，如有則不得超過2袋，同時均不得超過25%，作為合格標準[13]。

3.3 中成藥制法中工藝規(guī)定的合理表述 逍遙散源于《太平惠民和劑局方》，記載為每服6 g，水一大盞，燒生姜一塊切破，薄荷少許，同煎至七分，去滓熱服，不拘時候[14]，但在逍遙顆粒劑、膠囊劑、片劑中的煎煮時間達3 h，是否等同于煎至七分尚無定論。臨床湯劑每次煎煮時間不超過30 min，煎煮2次不會超過1 h，但中成藥制法中煎煮時間普遍過長，其原因在于缺乏研究原則，或因上市時間較早，藥學研究存在缺陷。逍遙顆粒收載于1998年版《衛(wèi)生部藥品標準》(中藥成方制劑第十五冊)[15]，逍遙膠囊、逍遙片均為在提取方法不改變下的改劑型品種。經(jīng)歷三十余年，制藥設(shè)備已經(jīng)全面更新，但新型或不同提取設(shè)備仍執(zhí)行煎煮2次，共3 h的工藝，其物質(zhì)保持不變不合理。

推廣到一般中成藥顆粒劑、膠囊劑、片劑制法中工藝表述時，應(yīng)根據(jù)具體品種制法，建立以制劑的水溶性浸出物、醇溶性浸出物作為藥材和中間體質(zhì)量控制指標，取消煎煮時間規(guī)定及其他參數(shù)(如濃縮終點的相對密度、濾過，醇沉濃度等)，同時上清液、靜置等表述應(yīng)當淘汰，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)品種和藥材特點、生產(chǎn)設(shè)備等來進行確定、驗證和備案。

3.4 中成藥膠囊劑、片劑制法制成總量的具體執(zhí)行 化藥標準一般規(guī)定，單位制劑成分應(yīng)為標示量的90.0%～110.0%，也有部分標準規(guī)定應(yīng)為80.0%～120.0%。在保持中成藥藥品標準制劑規(guī)格項中制劑重量不變的前提下，在《中國藥典》制劑通則中明確中成藥膠囊劑、片劑等制成量在標準規(guī)定理論制成量的80.0%～120.0%為允許范圍時，比較符合實際。

4 結(jié)論

中成藥顆粒劑、膠囊劑、片劑標準制法表述應(yīng)當更為原則、統(tǒng)一，可參考中藥配方顆粒制法的表述方法，一般只規(guī)定提取溶劑、次數(shù)、醇沉(具體濃縮不作規(guī)定)、制成量，其他具體規(guī)定應(yīng)當研究予以取消，由藥品生產(chǎn)企業(yè)驗證后備案或提出補充申請。中成藥膠囊劑、片劑制成量應(yīng)當明確允許波動的范圍，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當建立和控制生產(chǎn)中成藥所用藥材浸出物控制標準，以控制提取物收得率，并結(jié)合成分轉(zhuǎn)移率、特征圖譜變化等一并進行研究，作為參數(shù)確定依據(jù)。

中成藥藥品標準制法與制成量存在工藝參數(shù)規(guī)定過多、過細的問題，歸納為缺乏統(tǒng)一的原則或理論支撐，造成表述不一、難以實施等現(xiàn)狀，反映了既往中成藥標準制法提取、濃縮等表述缺乏中醫(yī)藥理論和客觀依據(jù)的現(xiàn)象，需引起藥品生產(chǎn)企業(yè)和藥品標準管理部門的重視。由此建議，可采用不同批次飲片均一化處理后投料，以提高不同批次藥品質(zhì)量的穩(wěn)定均一，也應(yīng)成為已批準上市的中成藥工藝變更研究的指導(dǎo)原則。