郭 芳，李穎慧，梁 雁，牛 潔，宋軍亮，段苡文，樊娟麗

（山西省運(yùn)城市中心醫(yī)院皮膚科 山西 運(yùn)城 044000）

玫瑰痤瘡又稱酒糟鼻，是一種累及面部皮膚血管和毛囊皮脂腺的慢性炎癥性皮膚病[1]，多見于20～50歲女性，臨床表現(xiàn)為紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹、膿皰等，可呈特征性反復(fù)緩解和加重[2-3]，給患者生活和社交造成極大困擾。目前玫瑰痤瘡的發(fā)病機(jī)制尚不明確，遺傳因素、免疫功能異常、神經(jīng)脈管調(diào)節(jié)功能異常及微生物感染均可能導(dǎo)致患者發(fā)病[4-5]。皮膚鏡是近年來臨床用于診斷皮膚病的新興技術(shù)，可通過對(duì)患者皮損組織進(jìn)行觀察，識(shí)別皮膚表皮下部、真皮淺層毛細(xì)血管及毛囊周圍改變，從而做出準(zhǔn)確診斷并評(píng)估病情嚴(yán)重程度，被廣泛應(yīng)用于皮膚良惡性腫瘤、炎癥性皮膚病、感染性皮膚病等疾病的診斷中[6]。本研究旨在對(duì)玫瑰痤瘡患者皮膚鏡下特征進(jìn)行分析，并探討玫瑰痤瘡發(fā)病的影響因素，以期為臨床玫瑰痤瘡的預(yù)防及診斷提供理論參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料：選擇2018年6月-2021年7月筆者醫(yī)院皮膚科門診收治的玫瑰痤瘡患者100例作為觀察組，其中男9例，女91例；患者年齡18～51歲，平均（33.26±5.65）歲。另選取同期于筆者醫(yī)院進(jìn)行健康體檢的志愿者100例作為對(duì)照組，其中男28例，女72例；年齡18～50歲，平均（35.73±4.26）歲。所有志愿者無皮膚相關(guān)疾病，與觀察組不存在一級(jí)或二級(jí)親屬關(guān)系，所有志愿者均知情調(diào)查內(nèi)容并簽署知情同意書。

1.2 觀察組納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合玫瑰痤瘡診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②半年內(nèi)未接受局部或系統(tǒng)藥物治療；③自愿參與本研究，并簽署知情同意書。

1.3 觀察組排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并濕疹、痤瘡、溢脂性皮炎等其他炎性疾病；②由皮肌炎、混合型結(jié)締組織病等導(dǎo)致的面部皮疹；③合并精神疾病無法配合完成問卷調(diào)查者。

1.4 方法

1.4.1 問卷調(diào)查：由研究者自行設(shè)計(jì)，內(nèi)容包括一般信息、自覺癥狀及體征、生活方式及相關(guān)病史等。在對(duì)本研究調(diào)查人員進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范化培訓(xùn)后，由調(diào)查員向患者說明調(diào)查的目的和意義，然后發(fā)放調(diào)查問卷，指導(dǎo)患者進(jìn)行問卷填寫，所有問卷均為匿名問卷，嚴(yán)格保護(hù)研究對(duì)象隱私。本研究共發(fā)放200份問卷，回收問卷200份，回收率100%，無漏答或規(guī)律性問卷，有效率為100%。

1.4.2 皮膚鏡檢測(cè)方法：采用Medicam 800HD皮膚鏡系統(tǒng)（FotoFinder,德國）采集患者皮損皮膚鏡下圖片，并對(duì)以下皮膚鏡特征進(jìn)行分析：①背景顏色：多為淡紅色、黃紅色、深紅色及紅色；②皮膚鏡下血管狀態(tài)：點(diǎn)狀血管、線性分枝狀血管、非典型血管及多角形血管等；③皮膚鏡下血管分布方式：不規(guī)則分布、簇狀分布、網(wǎng)狀分布等；④非血管結(jié)構(gòu)：毛囊角栓、毛囊周圍油滴狀暈、丘疹或膿皰等。以診斷結(jié)果為“金標(biāo)準(zhǔn)”，分別計(jì)算皮膚鏡下各指征對(duì)玫瑰痤瘡的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值。靈敏度=真陽性/（真陽性+假陰性）×100%；特異度=真陰性/（假陽性+真陰性）×100%；陽性預(yù)測(cè)值=真陽性/（真陽性+假陽性）×100%；陰性預(yù)測(cè)值=真陰性/（真陰性+假陰性）×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 22.0軟件對(duì)臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用單因素和Logistic多因素回歸分析篩選玫瑰痤瘡發(fā)病的影響因素，并構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，采用患者工作特征曲線（ROC）、校準(zhǔn)曲線及臨床決策曲線評(píng)價(jià)模型的預(yù)測(cè)效能。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組患者臨床特征：本研究100例玫瑰痤瘡患者中，紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型49例（49.00%）、丘疹膿皰型40例（40.00%）、肥大型7例（7.00%）、眼型4例（4.00%）。皮損分布情況中，鼻及鼻周皮損67例（67.00%），頰部皮損51例（51.00%），顴部37例（37.00%），口周及頦部34例（34.00%），額顳區(qū)26例（26.00%），耳部19例（19.00%），眼部及眶周17例（17.00%），頦下部及頜下部15例（15.00%），合并兩個(gè)以上皮損部位的患者為81例，占81.00%。

2.2 觀察組皮膚鏡下指征：100例玫瑰痤瘡患者常見的皮膚鏡表現(xiàn)有深紅色背景，多角形或分枝狀血管呈網(wǎng)狀或不規(guī)則排列、無鱗屑，見圖1。玫瑰痤瘡皮膚鏡下特異度（100%）和靈敏度（88.64%）最高均為多角形血管，其次為網(wǎng)狀血管分布，其特異度和靈敏度分別為96.77%、63.76%，見表1。

表1 玫瑰痤瘡皮膚鏡下特征及各指征敏感度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值 （例，%）

圖1 玫瑰痤瘡皮膚鏡表現(xiàn)（20×）

2.3 玫瑰痤瘡發(fā)病的單因素分析：單因素分析結(jié)果顯示，性別、日曬時(shí)間、使用堿性潔面劑、應(yīng)用激素藥膏、多食甜食、性格急躁、玫瑰痤瘡家族史、便秘及睡眠質(zhì)量均為玫瑰痤瘡發(fā)病的相關(guān)影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 玫瑰痤瘡發(fā)病的單因素分析 （例）

2.4 多因素分析：以單因素分析中具有顯著性的因素為自變量，并按表3進(jìn)行賦值，以玫瑰痤瘡發(fā)病為因變量（未發(fā)病=0；發(fā)病=1），進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，女性、使用堿性潔面劑、應(yīng)用激素藥膏、玫瑰痤瘡家族史及便秘為玫瑰痤瘡發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見圖2。

圖2 多因素Logistic回歸分析玫瑰痤瘡發(fā)病的影響因素

表3 變量賦值量表

2.5 模型構(gòu)建：基于多因素分析結(jié)果，采用R語言統(tǒng)計(jì)軟件構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型，每個(gè)指標(biāo)對(duì)應(yīng)標(biāo)尺得分相加即為總分，與風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)軸上的數(shù)值對(duì)應(yīng)即為玫瑰痤瘡發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)概率，見圖3。

圖3 玫瑰痤瘡發(fā)病的列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型

2.6 模型驗(yàn)證

2.6.1 列線圖模型區(qū)分度評(píng)價(jià)：采用Harrell concordance index分析法和ROC曲線對(duì)模型區(qū)分度進(jìn)行評(píng)價(jià)，C-index計(jì)算結(jié)果為0.756（95%CI：0.684～0.830），ROC曲線AUC為0.758（95%CI：0.701～0.815），以上結(jié)果提示該風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的區(qū)分度尚可，見圖4。

圖4 列線圖模型的ROC曲線

2.6.2 列線圖模型校準(zhǔn)度評(píng)價(jià)：A為參考曲線，B為擬合曲線，從本次構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型來看：當(dāng)事件發(fā)生率在27.5%以下時(shí)，模型低估風(fēng)險(xiǎn)；當(dāng)事件發(fā)生率在27.5%～57.5%時(shí)，模型高估風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)事件發(fā)生率在57.5%～100%時(shí)，模型低估風(fēng)險(xiǎn)，而在27.5%、57.5%時(shí)，模型預(yù)測(cè)和觀測(cè)值完全一致，整體而言，本模型的準(zhǔn)確度較好，見圖5。

圖5 列線圖模型校準(zhǔn)曲線

2.6.3 列線圖模型有效性評(píng)價(jià)：采用臨床決策曲線評(píng)價(jià)列線圖模型有效性，本次構(gòu)建的列線圖模型遠(yuǎn)離極端曲線，凈獲益率高，提示本模型有效性較好，見圖6。

圖6 列線圖模型的臨床決策曲線

3 討論

玫瑰痤瘡是一種以短暫或持續(xù)的中央面部紅斑、潮紅和毛細(xì)血管擴(kuò)張為特征的疾病[8]，依據(jù)臨床表現(xiàn)可分為毛細(xì)血管擴(kuò)張型、丘疹膿皰型、增生肥大型和眼型，同時(shí)伴有燒灼感、針刺感、緊繃感及瘙癢等自覺癥狀[9]。目前的研究普遍認(rèn)為玫瑰痤瘡是在遺傳因素基礎(chǔ)上，環(huán)境條件、生活習(xí)慣及微生物等刺激皮膚后激活免疫系統(tǒng)或獲得性免疫系統(tǒng)，釋放炎癥因子，或直接引起血管神經(jīng)功能失調(diào)，繼而導(dǎo)致皮膚炎癥反應(yīng)及彌漫型血管擴(kuò)張[10]，隨著病情進(jìn)展，可見血管周圍慢性炎細(xì)胞浸潤或毛囊內(nèi)膿腫形成。臨床上玫瑰痤瘡的診斷需依靠患者臨床表現(xiàn)，而玫瑰痤瘡臨床表現(xiàn)多樣，因此經(jīng)常導(dǎo)致過度診斷或普遍漏診。皮膚鏡是近年來逐漸應(yīng)用于皮膚疾病診斷的無創(chuàng)輔助檢查，其通過光學(xué)放大、浸潤和偏振技術(shù)顯示真表皮淺層結(jié)構(gòu)特征，取得了較好的臨床實(shí)用效果[11]。

本研究中，100例玫瑰痤瘡患者常見的皮膚鏡表現(xiàn)有深紅色背景，多角形或分枝狀血管呈網(wǎng)狀或不規(guī)則排列，無鱗屑。Lallas等[12]早期的研究發(fā)現(xiàn)，玫瑰痤瘡皮膚鏡下存在線狀血管相互平行或垂直交織分布的“多角”血管，認(rèn)為多角血管為玫瑰痤瘡的特異性指征。筆者的研究證實(shí)，玫瑰痤瘡皮膚鏡下多角形血管的特異度和靈敏度均較高，分別為100%和88.64%，分析多角血管的形成與持續(xù)血管擴(kuò)張、血管通透性增加、皮膚結(jié)締組織增生和血管重塑有關(guān)。在臨床診斷中，醫(yī)師可根據(jù)皮膚鏡下特征鑒別患者病情嚴(yán)重程度，從而為患者皮膚管理、用藥調(diào)整及治療方法的選擇提供參考。

目前關(guān)于玫瑰痤瘡發(fā)病的危險(xiǎn)因素分析尚無定論，王素環(huán)等[13]通過對(duì)廈門市225例玫瑰痤瘡患者的臨床資料進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，常伴面部潮紅、灼熱等不適，情緒變化、具有玫瑰痤瘡家族史及洗臉?biāo)疁馗叩纫蛩氐娜巳焊谆济倒屦畀?。GUO等[14]的研究表明，高頻率清潔和大量使用清潔用品與玫瑰痤瘡的發(fā)生呈正相關(guān)，深度清潔者更容易出現(xiàn)丘疹和膿皰等首發(fā)癥狀，是酒糟鼻發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究通過單因素玫瑰痤瘡發(fā)病的影響因素，結(jié)果顯示，性別、日曬時(shí)間、使用堿性潔面劑、應(yīng)用激素藥膏、多食甜食、性格急躁、玫瑰痤瘡家族史、便秘及睡眠質(zhì)量均為玫瑰痤瘡發(fā)病的相關(guān)影響因素。進(jìn)一步進(jìn)行多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，女性、使用堿性潔面劑、應(yīng)用激素藥膏、玫瑰痤瘡家族史及便秘為玫瑰痤瘡發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在臨床中玫瑰痤瘡患者以女性多發(fā)，這可能與女性機(jī)體激素變化有關(guān)，激素水平變化可能導(dǎo)致神經(jīng)脈管調(diào)節(jié)異常，從而增加高毛細(xì)血管通透性、擴(kuò)大毛細(xì)血管網(wǎng)、增加局部血流及聚集炎性細(xì)胞[15]，此外激素水平失調(diào)還可能引起激素受體下游的相關(guān)通路變化，導(dǎo)致血管通透性改變，從而增加患者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。含皂基的堿性潔面對(duì)皮膚表層油脂具有較好的清潔能力，但長期使用將導(dǎo)致皮膚表面pH值改變，從而損傷屏障功能。而長期使用糖皮質(zhì)激素藥膏可導(dǎo)致紅斑和毛細(xì)血管擴(kuò)張，其內(nèi)在機(jī)制可能與糖皮質(zhì)激素自身或協(xié)同腫瘤壞死因素誘導(dǎo)人原代角質(zhì)形成細(xì)胞表面TLR2的表達(dá)，誘導(dǎo)新生血管生成劑介導(dǎo)炎性反應(yīng)有關(guān)[16]。家族史已被證實(shí)為玫瑰痤瘡發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一，研究表明[17]，基因表達(dá)與與玫瑰痤瘡發(fā)病之間存在顯著相關(guān)性，如GSTM1和GSTT1基因。還有研究發(fā)現(xiàn)，VEGF基因雜合和純合+405C/G多態(tài)性使玫瑰痤瘡的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別增加1.7倍和2.3倍，紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡患者VEGF基因+405C/G多態(tài)性與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)關(guān)系[18]。然而，目前對(duì)于遺傳因素在玫瑰痤瘡發(fā)病機(jī)制中的具體機(jī)制仍不清楚，尚需進(jìn)行進(jìn)一步的研究和驗(yàn)證。吳琰瑜等[19]人研究表明便秘是玫瑰痤瘡的危險(xiǎn)因素，便秘可導(dǎo)致患者腸道菌群功能失調(diào)，激活血漿激肽釋放酶，引起神經(jīng)源性炎癥，導(dǎo)致玫瑰痤瘡的發(fā)生。有研究表明[20]玫瑰痤瘡患者通過富含粗麥麩大量液體的飲食減少腸道通過時(shí)間緩解便秘癥狀，在便秘緩解的同時(shí)玫瑰痤瘡癥狀也得以緩解，提示患者調(diào)整飲食、規(guī)律生活可緩解玫瑰痤瘡癥狀。

基于玫瑰痤瘡發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究建立了Nomogram預(yù)測(cè)模型，ROC曲線結(jié)果顯示該模型AUC為0.758（95%CI：0.701～0.815），具有較高的區(qū)分度，校準(zhǔn)曲線顯示模型預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際情況較為一致準(zhǔn)確性較高，臨床決策曲線顯示本模型凈獲益值較高，有效性較好。

綜上所述，玫瑰痤瘡患者的皮膚鏡表現(xiàn)為深紅色背景，多角形或分枝狀血管呈網(wǎng)狀或不規(guī)則排列，無鱗屑。女性、使用堿性潔面劑、應(yīng)用激素藥膏、玫瑰痤瘡家族史及便秘為玫瑰痤瘡發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但本研究樣本量較少且為單中心研究，尚需大樣本研究對(duì)本研究結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。