文/丁海軍 王漢祥

本文作者丁海軍系瑞士Kramer中國(guó)區(qū)合作伙伴，王漢祥系瑞士Kramer中國(guó)區(qū)首席代表

高活性藥物的泄露會(huì)嚴(yán)重危害到操作人員的生命安全——因此，隨著越來(lái)越多的高活性化合物被批準(zhǔn)為新藥上市，制藥企業(yè)對(duì)片劑藥物的密閉防護(hù)生產(chǎn)需求也越來(lái)越多。OEB 3等級(jí)（OEL＜100 μg/m3）的藥物在生產(chǎn)過(guò)程中需要評(píng)估是否需要進(jìn)行高密閉生產(chǎn)，而OEB 4（OEL＜10 μg/m3）和OEB 5（OEL＜1 μg/m3）的藥物在生產(chǎn)過(guò)程中則必須應(yīng)用高密閉的生產(chǎn)設(shè)備和技術(shù)。對(duì)此，本文通過(guò)介紹篩片機(jī)的類(lèi)型，分析其在密閉壓片工藝中進(jìn)行篩片機(jī)類(lèi)型選擇時(shí)應(yīng)考慮的問(wèn)題，并比較了WIP型篩片機(jī)和CIP型篩片機(jī)各自的優(yōu)勢(shì)。

篩片機(jī)可以分為非粉塵密閉型、粉塵密閉型、WIP型和CIP型等。其中，非防塵型除塵器是最常見(jiàn)的類(lèi)型，但這些篩片機(jī)并不適用于有毒或高活性的配方，因?yàn)樗鼈冊(cè)诓僮鬟^(guò)程中會(huì)讓粉塵逸出，特別是在粉塵收集空氣量不足的情況下。另外，非粉塵密閉的機(jī)器也需要拆卸清洗，這會(huì)使操作者或清潔人員暴露在空氣的粉塵中。

防塵型篩片機(jī)與上游和下游設(shè)備均有正向連接，并配有墊圈和密封件，以防止操作過(guò)程中的粉塵遷移。但與非防塵型篩片機(jī)一樣，它們也需要拆卸清洗，并且不適用于危險(xiǎn)或高活性的配方。因此，為了保護(hù)危險(xiǎn)應(yīng)用中的操作人員和清洗人員，必須使用在線清洗（WIP）或在位清洗（CIP）篩片機(jī)。

WIP篩片機(jī)是防塵防水的，在操作過(guò)程中能提供有效的密閉水平。WIP機(jī)器允許將水或水和洗滌劑引入機(jī)器，機(jī)器內(nèi)的所有區(qū)域都會(huì)被完全潤(rùn)濕，因此無(wú)需拆卸；水可以沖洗機(jī)器的整個(gè)內(nèi)部，防止干粉暴露，并從機(jī)器中清除大部分粉末。這使得操作人員或清潔人員能夠安全地拆卸機(jī)器，進(jìn)行最后的人工清潔和干燥，而不會(huì)有粉塵危險(xiǎn)。

像WIP篩片機(jī)一樣，CIP機(jī)器也是防塵防水的，在運(yùn)行過(guò)程中能提供有效的密閉水平，但它們需要使用有效的清潔程序來(lái)驗(yàn)證清洗后的機(jī)器中是否有無(wú)物料殘留。CIP機(jī)器可以實(shí)現(xiàn)完全清潔和干燥，而無(wú)需拆卸。它們不需要人工干預(yù)，允許生產(chǎn)線在CIP機(jī)器完成清洗和干燥后立即運(yùn)行另一個(gè)產(chǎn)品或批次。

選擇WIP或CIP篩片機(jī)時(shí)需要考量的因素

雖然WIP和CIP篩片機(jī)的成本高于防塵和非防塵的篩片機(jī)，但這兩種類(lèi)型的機(jī)器的額外成本通常只占密閉式壓片機(jī)和外圍設(shè)備成本的一小部分。由于除塵器可以去除片劑中的有害粉塵，所以選擇一臺(tái)合適的篩片機(jī)很重要。篩片機(jī)也是密閉系統(tǒng)的一部分，壓片機(jī)、篩片機(jī)和密閉料桶必須無(wú)縫協(xié)作。

密閉型篩片機(jī)的3種組合形式

為了使篩片機(jī)適應(yīng)實(shí)際的生產(chǎn)和需求，用戶(hù)需要對(duì)其功能和操作進(jìn)行定制。為此，應(yīng)該先制定一個(gè)用戶(hù)需求規(guī)范（URS）來(lái)文件化所有的系統(tǒng)預(yù)期，并獲得所有用戶(hù)組的批準(zhǔn)。在購(gòu)買(mǎi)WIP或CIP篩片機(jī)之前，用戶(hù)應(yīng)思考以下問(wèn)題：

我們的正常生產(chǎn)要求是什么？

我們的產(chǎn)品有多危險(xiǎn)？職業(yè)接觸限值（OEL）范圍怎樣？職業(yè)接觸限值時(shí)間加權(quán)平均容許濃度如何？物料是否有手工處理要求?

專(zhuān)用篩片機(jī)是否容易組裝和拆卸？

我們需要什么布局來(lái)處理上游和下游流程？

我們將如何控制水的流向？是否存在對(duì)用水的限制？

我們將如何管理集塵的補(bǔ)給空氣？

我們將如何處理設(shè)備故障？

生產(chǎn)過(guò)程是否需要金屬檢測(cè)？

我們是否需要為多個(gè)料桶配備分流器？

正常的生產(chǎn)要求

確定對(duì)產(chǎn)能和除塵效率的需求，以及對(duì)常規(guī)篩片機(jī)相關(guān)物理參數(shù)的要求。這包括片劑的尺寸和形狀、壓片機(jī)的生產(chǎn)速度、壓片機(jī)出口高度以及料桶的高度。

危險(xiǎn)產(chǎn)品

產(chǎn)品和粉末的職業(yè)暴露危害被分為5個(gè)等級(jí)，即OEB 1至5，其中1是允許接觸的最高等級(jí)，5是最低等級(jí)。OEL水平的測(cè)量單位是μg/m3，1000～5000 μg/m3為OEB 1，OEL<1μg/m3即為 OEB 5。

此時(shí)，應(yīng)該使用設(shè)備粒子濃度標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)量（SMEPAC）準(zhǔn)則來(lái)驗(yàn)證WIP或CIP機(jī)器的密閉性。SMEPAC是由國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)（ISPE）發(fā)起的一項(xiàng)準(zhǔn)則，它給出了性能測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)，使制藥企業(yè)能夠準(zhǔn)確地比對(duì)機(jī)器。

裝配和拆卸

評(píng)估所需篩片機(jī)的組裝和拆卸的難易程度。例如，拆卸和重新組裝是否需要特殊的工具和程序？

布局

考慮所需的布局，并確定機(jī)器如何與上游和下游設(shè)備連接，以及在拆卸和清潔機(jī)器時(shí)，如何建立和斷開(kāi)連接。這些連接可能是分體式蝶閥、其他封閉式閥門(mén)或連續(xù)式襯墊系統(tǒng)，每種設(shè)備或系統(tǒng)都需要垂直空間，在布局中必須對(duì)其加以考慮。壓片機(jī)連接、從壓片機(jī)到篩片機(jī)的出料槽、篩片機(jī)、金屬檢測(cè)器和料桶的連接都必須是能夠進(jìn)行WIP或CIP的，以確保沒(méi)有粉塵從系統(tǒng)中漏出。

水的控制和使用

確定水在WIP或CIP過(guò)程中的排放。水的使用也是一個(gè)需要考慮的因素，因?yàn)橹扑幤髽I(yè)必須收集一些危險(xiǎn)物料，并在危險(xiǎn)廢物收集設(shè)施中對(duì)其進(jìn)行處理。通過(guò)盡量減少水的使用量，可以在機(jī)器的使用壽命中使處理成本保持在較低的水平。如果要進(jìn)行離線清潔，則必須確定如何以一種封閉的方式將篩片機(jī)與上游和下游設(shè)備斷開(kāi)。

H14高效過(guò)濾器

測(cè)試片自動(dòng)投放

衛(wèi)生型水閥組

集塵

保證篩片機(jī)中的除塵持續(xù)不斷，在整個(gè)批次中流量和真空壓力都沒(méi)有波動(dòng)，這對(duì)維持系統(tǒng)的正常性能來(lái)講是必要的。應(yīng)提前確定集塵的補(bǔ)充空氣如何進(jìn)入篩片機(jī)，以及如果發(fā)生故障會(huì)導(dǎo)致哪些后果。例如，如果篩片機(jī)是正壓的，正壓是否會(huì)導(dǎo)致粉塵被吹入潔凈室？

由于壓片機(jī)、篩片機(jī)和料桶都是串聯(lián)在一起的，所以壓片機(jī)和篩片機(jī)可能各有一個(gè)單獨(dú)的集塵系統(tǒng)。面對(duì)這種情況，必須正確平衡集塵系統(tǒng)。如果它們不平衡，壓片機(jī)的集塵氣流比篩片機(jī)的集塵氣流強(qiáng)，那么片劑就可能會(huì)被拉回壓片機(jī)中。另外，集塵氣流也會(huì)引發(fā)片劑從篩片機(jī)中流出并進(jìn)入料桶的問(wèn)題。

分流器

設(shè)備故障

確定如何處理所有可能會(huì)發(fā)生的設(shè)備故障。在發(fā)生故障的情況下，公司的應(yīng)急計(jì)劃是什么？如果在生產(chǎn)過(guò)程中不得不打開(kāi)機(jī)器怎么辦？公司是否有計(jì)劃在緊急情況下使用個(gè)人防護(hù)設(shè)備安全地打開(kāi)機(jī)器？

金屬探測(cè)

確定對(duì)金屬檢測(cè)的需求。確定如何以封閉的方式引入金屬檢測(cè)器的測(cè)試片。在測(cè)試片通過(guò)金屬檢測(cè)器后，如何以封閉的方式移除測(cè)試片？如何以封閉的方式從金屬檢測(cè)器中取出被剔除的藥片？

分流器

確定是否需要在篩片機(jī)的出料口配置一個(gè)分流器。分流器允許使用多個(gè)料桶，以避免在更換料桶時(shí)關(guān)閉壓片機(jī)和篩片機(jī)。

WIP篩片機(jī)與CIP篩片機(jī)的比較

阻礙篩片機(jī)自動(dòng)清洗的主要問(wèn)題是篩片機(jī)有許多角落和縫隙，自動(dòng)化系統(tǒng)很難以可復(fù)核和完全驗(yàn)證的方式進(jìn)行清洗。因此，WIP篩片機(jī)要比CIP篩片機(jī)更常見(jiàn)。

從理論上講，CIP篩片機(jī)似乎可以節(jié)省清洗時(shí)間，但在現(xiàn)實(shí)中，驗(yàn)證每個(gè)產(chǎn)品的清洗一致性是非常耗時(shí)的，這需要在機(jī)器的控制系統(tǒng)中以電子方式存儲(chǔ)CIP配方。另外，除了清潔過(guò)程，還需要驗(yàn)證干燥過(guò)程，以確保在生產(chǎn)再次開(kāi)始之前，篩片機(jī)完全干燥。

總結(jié)

制藥行業(yè)是一個(gè)高度監(jiān)管的行業(yè)，制藥企業(yè)在生產(chǎn)或變更任何產(chǎn)品時(shí)，都必須在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局對(duì)其生產(chǎn)工藝進(jìn)行報(bào)備。這是一個(gè)極其繁瑣且復(fù)雜的過(guò)程，不但會(huì)影響生產(chǎn)效率，也會(huì)為企業(yè)增加不必要的損失。因此制藥企業(yè)在選擇WIP和CIP篩片機(jī)時(shí)，就需要充分考慮如何讓上下游設(shè)備進(jìn)行更好的相互兼容，并且進(jìn)行大量的思考和協(xié)調(diào)來(lái)確保其有效性。而經(jīng)驗(yàn)豐富的WIP和CIP篩片機(jī)供應(yīng)商可以幫助客戶(hù)布置一個(gè)強(qiáng)大的系統(tǒng)，為他們的具體應(yīng)用提供高水平的、有效的、無(wú)故障的密閉保護(hù)。