楊 曦 何欣瑤 雷相國(guó)

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年內(nèi)分泌科，廣西南寧市 530021)

全球肥胖癥的現(xiàn)狀十分嚴(yán)重，2016年全球成人肥胖癥患者總數(shù)為6.5億[1]。2014年，我國(guó)成年人肥胖癥的患病率為14.0%，較1980年增加了近8倍[2]。肥胖可引起多種慢性病癥，包括2型糖尿病、高血壓、高脂血癥、心血管疾病、非酒精性脂肪肝、脂肪性肝炎、睡眠呼吸暫停等，導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量下降和病死率增加，肥胖癥患病率的上升已成為全球范圍內(nèi)公認(rèn)的一個(gè)重大公共衛(wèi)生問(wèn)題[3]。司美格魯肽作為新型胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)受體激動(dòng)劑，其消除半衰期長(zhǎng)，每周僅需皮下注射一次，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局于2021年批準(zhǔn)該藥物用于超重或肥胖患者的長(zhǎng)期體重管理治療，并開(kāi)展了有關(guān)司美格魯肽治療超重或肥胖的有效性和安全性的研究[4-7]。然而，目前仍然缺少全面的評(píng)估研究來(lái)明確司美格魯肽治療超重或肥胖患者的臨床效果。因此，本研究通過(guò)系統(tǒng)性評(píng)價(jià)司美格魯肽在非糖尿病超重或肥胖成年人中的相關(guān)研究，以評(píng)估司美格魯肽對(duì)非糖尿病超重或肥胖成年人減重治療的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 Cochrane Library(https://www.cochranelibrary.com/)、PubMed(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/)、ClinicalTrials(https://clinicaltrials.gov/)、Embase(https://www.elsevier.com/)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(https://www.wanfangdata.com.cn/)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(http://www.sinomed.ac.cn/)、中國(guó)知網(wǎng)(https://www.cnki.net/)、重慶維普(http://www.cqvip.com/)等醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索司美格魯肽治療超重或肥胖患者的相關(guān)文獻(xiàn)。根據(jù)各類數(shù)據(jù)庫(kù)的特點(diǎn)，將關(guān)鍵詞、主題詞及自由詞進(jìn)行組合檢索，檢索不限制語(yǔ)種，其中中文檢索詞有“胰高血糖素樣肽-1”“胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑”“司美格魯肽”“肥胖”“超重”“減重”等，英文檢索詞有“glucagon-like peptide 1”“glucagon-like peptide 1 receptor agonist ”“semaglutide”“obesity”“overweight”“weight loss”等，在篇名、關(guān)鍵詞、摘要、所有字段中分別查找檢索詞，檢索起止時(shí)間從建庫(kù)時(shí)間至2022年1月31日。例如：中國(guó)知網(wǎng)中文檢索式為“任意字段=(肥胖+超重)*(胰高血糖素樣肽-1+胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑+司美格魯肽)”，PubMed英文檢索式為“(obesity OR overweight)AND(glucagon-like peptide 1 OR glucagon-like peptide 1 receptor agonist OR semaglutide)”。此外，應(yīng)用谷歌學(xué)術(shù)(https://gg.xueshu5.com/)、百度學(xué)術(shù)(https://xueshu.baidu.com/)、泉方學(xué)術(shù)(https://user.tsgyun.com/)等搜索引擎檢索相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，不論發(fā)表或未發(fā)表，發(fā)表類型與發(fā)表語(yǔ)種不限，不論是否使用分配隱藏及盲法；(2)觀察對(duì)象為超重或肥胖的成年人群(超重定義為體質(zhì)指數(shù)≥25 kg/m2但<30 kg/m2，肥胖定義為體質(zhì)指數(shù)≥30 kg/m2)，年齡>18周歲，種族、國(guó)籍及性別不限，且均無(wú)糖尿?。?3)試驗(yàn)組使用司美格魯肽皮下注射進(jìn)行干預(yù)(持續(xù)至少12周)，對(duì)照組使用安慰劑進(jìn)行干預(yù)；(4)結(jié)局指標(biāo)包括主要指標(biāo)和次要指標(biāo)，其中主要指標(biāo)為體重變化(減重后體重-減重前體重)、體重變化百分比[(減重后體重-減重前體重)/減重前體重]，次要指標(biāo)為體質(zhì)指數(shù)變化(減重后體質(zhì)指數(shù)-減重前體質(zhì)指數(shù))、腰圍變化(減重后腰圍-減重前腰圍)、收縮壓變化(減重后收縮壓-減重前收縮壓)、司美格魯肽的不良反應(yīng)(包括低血糖癥狀、惡心、腹瀉)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；非原始文獻(xiàn)；同一研究的亞組分析或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；綜述或系統(tǒng)評(píng)價(jià)；研究未提供目標(biāo)結(jié)局指標(biāo)；失訪率>20%的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.3 數(shù)據(jù)的篩選及提取 由2名評(píng)價(jià)人員分別對(duì)檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行初步篩選，按照擬定好的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，逐步剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文章，最后獲取文獻(xiàn)全文。通過(guò)閱讀全文后，進(jìn)一步篩選出符合要求的文獻(xiàn)，對(duì)于信息不完整的文獻(xiàn)，盡可能與作者聯(lián)系或者進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換。利用Excel表完成數(shù)據(jù)提取(包括體重變化、體重變化百分比、體質(zhì)指數(shù)變化、腰圍變化、收縮壓變化、不良反應(yīng))，在出現(xiàn)分歧時(shí)會(huì)由兩名評(píng)價(jià)人員進(jìn)行商議并由第三人參與協(xié)商處理。

1.4 文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚來(lái)源，然后對(duì)上述內(nèi)容做出“低風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”“風(fēng)險(xiǎn)不清楚”的判定。使用偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具Risk of Bias 2(RoB 2)生成風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖表。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用RevMan 5.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Q檢驗(yàn)分析研究之間的異質(zhì)性，當(dāng)P>0.1且I2<50%時(shí)可認(rèn)為研究間無(wú)明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)P<0.1或I2>50%時(shí)，可認(rèn)為研究間存在異質(zhì)性，采用亞組分析尋找異質(zhì)性來(lái)源并評(píng)估合并效應(yīng)量的穩(wěn)定性，根據(jù)實(shí)際情況排除對(duì)結(jié)果影響較大的研究(須詳細(xì)注明理由)，若經(jīng)過(guò)處理后異質(zhì)性仍未能消除須分析原因，最后采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。對(duì)于二分類數(shù)據(jù)資料，采用風(fēng)險(xiǎn)比(risk ratio，RR)及其95%CI分析；對(duì)于連續(xù)性變量資料，采用均數(shù)差(mean difference，MD)及其95%CI分析合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，使用森林圖展示Meta分析結(jié)果。由于納入的文獻(xiàn)較少，未進(jìn)行漏斗圖分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索和篩選結(jié)果 初步檢索到452篇文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要后，剔除研究目的與本系統(tǒng)評(píng)價(jià)要求不符的文獻(xiàn)、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、動(dòng)物試驗(yàn)、綜述、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，初篩得到6篇文獻(xiàn)；經(jīng)閱讀全文后剔除2篇非隨機(jī)對(duì)癥試驗(yàn)、未報(bào)告目標(biāo)結(jié)果的文獻(xiàn)，最終納入4篇文獻(xiàn)[4-7]，均為英文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 4項(xiàng)研究均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，納入的研究對(duì)象例數(shù)為58～803例。 在Blundell等[4]的研究中，司美格魯肽的起始劑量為0.25 mg(連用4周)，逐漸增加到0.5 mg (連用4周)，然后改為1.0 mg(連用4周)，給藥頻率均為1次/周。在Friedrichsen等[5]的研究中，司美格魯肽的起始劑量為0.25 mg(連用4 周)，逐漸增加到0.5 mg (連用4周)，然后為1.0 mg(連用4 周)、 1.7 mg(連用4 周)，最終為2.4 mg(連用4周)，給藥頻率為1次/周。在O′N(xiāo)eil等[6]的研究中，分為5個(gè)司美格魯肽治療組，起始劑量分別為0.05 mg、0.1 mg、0.2 mg、0.3 mg、0.4 mg，給藥頻率為1次/d，以標(biāo)準(zhǔn)劑量0.05 mg每4周遞增1次直至52周，本研究從最高劑量的治療組(初始劑量為0.4 mg/d，合計(jì)2.8 mg/周)中提取數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。在Rubino等[7]的研究中，司美格魯肽的劑量為2.4 mg/周，給藥頻率為1次/周，持續(xù)48周。所有文獻(xiàn)均未說(shuō)明具體使用的安慰劑，隨訪時(shí)間為12～52周，每項(xiàng)研究均建議研究對(duì)象在適當(dāng)情況下改變生活方式，指導(dǎo)其減少每天熱量攝入。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析結(jié)果 納入的4篇文獻(xiàn)中，在3篇文獻(xiàn)[4-6]的試驗(yàn)隨機(jī)序列生成和分配隱藏是恰當(dāng)?shù)模辉u(píng)估為風(fēng)險(xiǎn)較低；4篇文獻(xiàn)的試驗(yàn)均為雙盲，均恰當(dāng)處理不完整的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)，均表明沒(méi)有選擇性的結(jié)局報(bào)告，其他來(lái)源的偏倚風(fēng)險(xiǎn)都不清楚。見(jiàn)表2和圖2。

表2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 體重變化：4項(xiàng)篇文獻(xiàn)[4-7]均分析了患者的體重變化，研究間存在異質(zhì)性(I2=96%，P<0.001)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者在使用司美格魯肽后體重減輕，體重變化優(yōu)于對(duì)照組[MD=-10.44(95%CI:-14.39,-6.50)，P<0.001]，見(jiàn)圖3。

2.4.2 體重變化百分比：兩篇文獻(xiàn)[6-7]分析了患者的體重變化百分比，研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=2%，P=0.31)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組患者的體重變化百分比更高[MD=-15.13(95%CI:-16.25,-14.02)，P<0.001)]，見(jiàn)圖4。

2.4.3 體質(zhì)指數(shù)變化：兩篇文獻(xiàn)[6-7]分析了患者的體質(zhì)指數(shù)變化，研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=0，P=0.67)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者在使用司美格魯肽后體質(zhì)指數(shù)減小，且體質(zhì)指數(shù)變化優(yōu)于對(duì)照組[MD=-4.76 (95%CI:-5.13,-4.40)，P<0.001)]，見(jiàn)圖5。

2.4.4 腰圍變化：兩篇文獻(xiàn)[6-7]分析了患者的腰圍變化，研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=0，P=0.53)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者在使用司美格魯肽后腰圍減小，且腰圍變化優(yōu)于對(duì)照組[MD=-9.52(95%CI:-10.61,-8.44)，P<0.001]，見(jiàn)圖6。

2.4.5 收縮壓變化：兩篇文獻(xiàn)[6-7]分析了患者的收縮壓變化，研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=0，P=0.86)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者在使用司美格魯肽后收縮壓降低，且收縮壓變化優(yōu)于對(duì)照組[MD=-3.99(95%CI:-5.61,-2.38)，P<0.001)]，見(jiàn)圖7。

2.4.6 安全性:(1)總體不良反應(yīng)。3篇文獻(xiàn)[5-7]分析了總體不良反應(yīng)發(fā)生情況，研究間存在異質(zhì)性(I2=80%，P=0.006)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，兩組的總體不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.07(95%CI：0.93,1.24)，P=0.34]，見(jiàn)圖8。(2)癥狀性低血糖。3篇文獻(xiàn)[4,6-7]分析了癥狀性低血糖的發(fā)生情況，研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=27%，P=0.24)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，兩組的癥狀性低血糖發(fā)生情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.06(95%CI:0.39,2.88),P=0.91]，見(jiàn)圖9。(3)惡心：3篇文獻(xiàn)[5-7]分析了惡心的發(fā)生情況，研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=0，P=0.98，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的惡心發(fā)生率高于對(duì)照組[RR=2.79(95%CI:2.04,3.80)，P<0.001]，見(jiàn)圖10。(4)腹瀉：3篇文獻(xiàn)[5-7]分析了腹瀉的發(fā)生情況，研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=18%，P=0.29)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的腹瀉發(fā)生率高于對(duì)照組[RR=2.69(95%CI:1.84,3.94)，P<0.001)]，見(jiàn)圖11。

3 討 論

司美格魯肽是一種長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑，可選擇性地與GLP-1受體結(jié)合，以增強(qiáng)GLP-1的作用。目前，司美格魯肽已被廣泛用于治療糖尿病患者。2021年6月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了將每周1次的大劑量司美格魯肽用于慢性體重管理，這為肥胖癥患者的治療提供了一個(gè)新的選擇。但迄今為止，仍然缺乏有關(guān)司美格魯肽用于非糖尿病超重或肥胖個(gè)體減重效果的薈萃分析。為了評(píng)估該藥物用于非糖尿病肥胖或超重成年人群減重的效果，本研究對(duì)以安慰劑作為對(duì)照的4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了Meta分析。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，司美格魯肽可更好地減輕非糖尿病超重或肥胖成年人群的體重，減小其體質(zhì)指數(shù)和腰圍，降低其收縮壓，這說(shuō)明司美格魯肽對(duì)非糖尿病超重或肥胖成年人群具有減肥效果。目前，GLP-1受體激動(dòng)劑促進(jìn)體重減輕的確切機(jī)制尚不完全清楚，可能涉及多種作用機(jī)制。GLP-1是一種由31個(gè)氨基酸組成的腸促胰島素肽激素，主要由腸道中的L細(xì)胞分泌，部分由后腦中的孤束核分泌。攝入食物后，GLP-1迅速?gòu)哪c道L細(xì)胞釋放到血液循環(huán)中，并通過(guò)激活GLP-1受體發(fā)揮作用，該受體在人體全身均有表達(dá)，其主要通過(guò)激活在胰腺、胃腸道、大腦中表達(dá)的受體發(fā)揮減輕體重的作用[8-9]。在胰腺中，GLP-1可增加胰腺β細(xì)胞的葡萄糖依賴性胰島素分泌，同時(shí)增強(qiáng)全身的胰島素敏感性；GLP-1還作用于胰腺的α細(xì)胞，同時(shí)減少胰高血糖素的釋放[9-10]。同時(shí)，GLP-1還可對(duì)代謝產(chǎn)生影響，促進(jìn)脂肪氧化和減少肝糖異生[10]。在胃腸道中，GLP-1可減緩胃腸蠕動(dòng)、延遲胃排空、延長(zhǎng)飽腹感，從而達(dá)到減重效果，并且可減少壁細(xì)胞產(chǎn)酸和增加腸黏液分泌起到保護(hù)胃腸道的作用[9]。在大腦中，GLP-1作用于下丘腦，通過(guò)增加飽腹感信號(hào)來(lái)調(diào)節(jié)食欲[9-10]。此外，司美格魯肽還具有不同于其他GLP-1受體激動(dòng)劑的獨(dú)特機(jī)制，其可穿過(guò)血腦屏障，作用于大腦的邊緣/獎(jiǎng)勵(lì)系統(tǒng)和皮層，通過(guò)改變個(gè)體控制食物攝入的能力及對(duì)食物的偏好(即對(duì)高脂肪食物的喜好降低)，達(dá)到抑制食欲和減少熱量攝入的作用[9]。由此可見(jiàn)，GLP-1 受體激動(dòng)劑促進(jìn)體重減輕的作用，并不能單純只用一種機(jī)制來(lái)解釋，這一作用可能是多種機(jī)制相互影響的結(jié)果。值得注意的是，司美格魯肽與人GLP-1具有94%的序列同源性，第8位氨基酸被其他氨基酸取代，可抵抗二肽基肽酶4的降解作用，第26位賴氨酸通過(guò)間隔基連接C18脂肪二酸側(cè)鏈，從而促進(jìn)分子與白蛋白緊密結(jié)合，這有利于降低司美格魯肽的腎臟清除率，使司美格魯肽的半衰期延長(zhǎng)至大約7 d，允許每周給藥1次，而不會(huì)影響減肥效果[8-9]。

本研究還進(jìn)一步評(píng)估了司美格魯肽的安全性，結(jié)果顯示，司美格魯肽引起的惡心、腹瀉發(fā)生率高于安慰劑(均P<0.05)，但兩種藥物引起的癥狀性低血糖和并發(fā)癥總發(fā)生率并無(wú)差異(均P>0.05)。總的來(lái)說(shuō)，司美格魯肽的耐受性較為良好，患者更多經(jīng)歷了短暫或輕中度的胃腸系統(tǒng)反應(yīng)(惡心、腹瀉、嘔吐、便秘、腹痛和消化不良)，這與 GLP-1 受體激動(dòng)劑類藥物的已知不良反應(yīng)一致[11]。在本研究納入的文獻(xiàn)中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)司美格魯肽引起明顯肝腎功能損害的依據(jù)。就目前的研究報(bào)告來(lái)看，司美格魯肽的安全性較高，但因本研究只納入了4篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行分析，今后還需要更多高質(zhì)量研究以證實(shí)所得結(jié)論。此外，在有關(guān)GLP-1 受體激動(dòng)劑安全性的動(dòng)物研究中，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)利拉魯肽和艾塞那肽對(duì)嚙齒動(dòng)物胰腺和甲狀腺組織具有潛在的有害影響，雖然仍缺乏與司美格魯肽相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，但由于該藥屬于GLP-1 受體激動(dòng)劑，目前尚不建議存在胰腺或甲狀腺疾病的個(gè)人或有相關(guān)家族史的患者使用司美格魯肽[12-14]。

總之，在非糖尿病的超重或肥胖成年人群中，司美格魯肽具有較好的減重作用，其大多數(shù)不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，但嚴(yán)重程度較輕，總體上患者對(duì)藥物的耐受性良好，藥物的安全性相對(duì)較高。然而，本研究存在一些局限性：首先，所納入的研究數(shù)量少；其次，納入研究對(duì)象的合并癥、年齡、性別比例、體質(zhì)指數(shù)、生活方式、治療劑量和持續(xù)時(shí)間的差異均導(dǎo)致研究間存在高異質(zhì)性；再次，本研究?jī)H直接比較了司美格魯肽與安慰劑的效果，并未與其他已批準(zhǔn)的抗肥胖療法進(jìn)行比較。未來(lái)需要開(kāi)展更多的大樣本和高質(zhì)量臨床試驗(yàn)，以進(jìn)一步研究司美格魯肽對(duì)非糖尿病超重或肥胖個(gè)體的療效和安全性。