任家俊， 陳擁軍

（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院外科，上海 200025）

原發(fā)性肝癌(以下簡稱肝癌)作為全球第六大常見癌癥，也是全球癌癥相關(guān)死亡的第三大常見原因，占所有癌癥的4.7%[1]。肝癌是目前我國第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因，嚴重威脅人民的生命和健康[2]。我國肝癌病人70%～90%合并肝炎肝硬化，肝硬化病人中約67%存在門靜脈高壓癥(portal hypertension,PHT)[3]，伴繼發(fā)性脾功能亢進(以下簡稱脾亢)。脾亢嚴重者可導致脾臟腫大和全血細胞減少，尤其是白細胞 (white blood cell，WBC)和血小板(platelet，PLT)減少。對于合并PHT及脾亢的肝癌病人選擇在肝腫瘤切除手術(shù)的同時進行脾切除手術(shù)(肝脾聯(lián)合同期切除手術(shù))，一直是肝臟外科充滿挑戰(zhàn)和爭議的領(lǐng)域。

治療理念的中、西方差異

PHT合并脾亢的肝癌病人，一般認為肝切除手術(shù)風險較大。主要原因一方面是PHT本身存在食管胃底靜脈破裂出血的風險(非腫瘤性死亡)，另一方面在手術(shù)治療中這些病人更易出現(xiàn)凝血功能障礙，圍術(shù)期出血風險極大。同時因為術(shù)前肝硬化程度較重，病人出現(xiàn)術(shù)后肝衰竭風險也很高。歐美國家主導制訂的診療指南，如巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC)分期、歐洲肝臟研究學會 (European Association for the Study of the Liver，EASL)指南、美國肝病研究學會(American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD)指南等都未將手術(shù)切除作為肝癌合并PHT及脾亢病人的推薦治療方案[4-7]，而肝移植是公認的針對PHT或肝功能失代償合并肝癌病人的首選治療。據(jù)文獻報道，符合米蘭標準(Milan Criteria)肝硬化的早期肝癌病人，肝移植術(shù)后的1、3、5年總生存(overall survival,OS)率分別為 85%、69%、69%[8]。除肝移植外，西方指南推薦的其余治療方案為局部消融、介入、系統(tǒng)治療等非根治性治療[9]。我國因為肝源短缺，每年肝移植治療肝癌合并PHT的病人數(shù)量有限，而直接套用西方指南指導國內(nèi)肝癌治療并不現(xiàn)實，難以滿足廣大病人根治性治療的訴求。

對于PHT合并肝癌病人，姑息性治療如局部消融、介入等療效參差不齊，雖然縮短住院時間，減少圍術(shù)期風險，但其治療本身仍存在一定風險。目前臨床應用廣泛的消融手段是射頻及微波。EASL指南認為，最大徑＜3 cm的肝癌，消融可獲得與肝切除和肝移植相似的治療效果[6]。Bai等[10]的回顧性研究結(jié)果顯示，腫瘤直徑3～5 cm、合并PHT、甲胎蛋白＞20 μg/L、Child B級是肝癌復發(fā)病人消融治療后OS的獨立預后因素。介入治療包括經(jīng)動脈栓塞化療(transarterial chemoembolization，TACE)和肝動脈灌注化療(hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC)。前者是常用的肝癌非手術(shù)治療方式。Kim等[11]和Choi等[12]各自的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，存在臨床癥狀的PHT合并肝癌病人接受TACE治療的預后相比無PHT病人更差。Scheiner等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，反復TACE治療與長期肝靜脈壓力梯度值(hepatic venous pressure gradient，HVPG)增加相關(guān)，從而升高臨床PHT的并發(fā)癥發(fā)生率?？赡艿脑蚴荰ACE治療時，肝動脈內(nèi)注射碘化油，部分進入門靜脈系統(tǒng)，造成門靜脈堵塞和壓力增加。與此同時肝動脈栓塞本身造成肝動脈血流量減少和門靜脈血流量代償性增加，進一步增加門靜脈壓力，加重PHT的臨床癥狀并損害肝功能。

臨床研究結(jié)果提示，經(jīng)過選擇的PHT合并肝癌病人，仍可接受肝切除手術(shù)，其術(shù)后長期生存優(yōu)于接受射頻消融及介入治療[14]。Liu等[15]和Oh等[16]各自的研究顯示，對符合米蘭標準的肝癌病人行手術(shù)切除，OS和無復發(fā)生存(recurrence-free survival，RFS)都優(yōu)于消融組及介入組，也優(yōu)于消融聯(lián)合介入組。Harada等[17]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，對于BCLC分期0期和A期的PHT合并肝癌病人，肝切除組與射頻消融組間OS差異無統(tǒng)計學意義，肝切除組RFS明顯優(yōu)于射頻消融組，射頻消融組局部復發(fā)率更高。Qiu等[18]的研究結(jié)果顯示，在符合米蘭標準的PHT合并肝癌病人中，肝切除組的OS和RFS顯著優(yōu)于消融組。綜上，真實世界對于多病灶或合并PHT的肝癌病人，根治性治療除肝移植外，肝切除術(shù)也是選擇之一。部分研究報道顯示，這些病人手術(shù)切除的效果甚至優(yōu)于西方指南推薦的消融、介入等治療手段。我國衛(wèi)生健康委員會最新發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療指南(2022年版)》，中國肝癌分期(China liver cancer staging，CNLC) Ⅰa～Ⅱb 期病人(多發(fā)病灶及Child B級)的推薦治療方案也包含了手術(shù)切除[2]。

肝脾聯(lián)合切除手術(shù)的臨床開展情況及優(yōu)勢

20世紀末及21世紀初，中日韓三國肝膽外科醫(yī)師最早在臨床開展肝脾聯(lián)合切除治療肝癌合并PHT及脾亢的初步探索，并取得不錯的效果[19-21]。國內(nèi)最早的報道是2005年陳孝平等[19]肝脾聯(lián)合切除94例，單獨肝切除110例。結(jié)論是肝脾聯(lián)合切除并不增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，同時術(shù)后5年無瘤生存率明顯提高。隨后，越來越多的醫(yī)院開展大量肝脾聯(lián)合切除手術(shù)。Li等[22]的薈萃分析表明，肝脾同期切除與單獨肝切除相比，未增加手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率，還可升高術(shù)后WBC和PLT，改善凝血功能，減少術(shù)后出血風險，增加免疫力。Takeishi等[23]的研究認為，脾切除后病人總膽紅素和凝血酶原時間較單獨肝切除組明顯好轉(zhuǎn)。另外術(shù)前脾臟體積大者，肝功能改善和生存明顯優(yōu)于術(shù)前脾臟體積小者。Kong等[24]的薈萃分析認為，PHT病人行肝脾聯(lián)合切除與單獨肝切除相比，手術(shù)并發(fā)癥和死亡率差異無統(tǒng)計學意義，肝脾聯(lián)合切除組OS更長。Chen等[25]的多中心回顧性研究表明，對選擇性病人開展同期肝脾聯(lián)合切除+斷流術(shù)安全可行，術(shù)后可顯著減少消化道出血并延長遠期生存。綜上，目前循證醫(yī)學證據(jù)證實肝脾聯(lián)合切除術(shù)式(部分文獻中為肝脾聯(lián)合切除+斷流術(shù))的安全性和可行性。部分文獻也認為該術(shù)式可使病人的遠期生存獲益。

PHT合并脾亢的肝癌病人接受肝脾聯(lián)合切除術(shù)后遠期效果甚至較單獨肝切除者好。原因如下：①脾切除(包括脾切除+斷流術(shù))后，門靜脈壓力相應降低，有效減少食管胃底靜脈曲張出血的風險(即非腫瘤性死亡風險)。②術(shù)后應用抗腫瘤藥物有血液學毒性風險，而脾亢導致WBC和PLT低下，故病人出現(xiàn)血液學3～4級不良反應致抗腫瘤藥物停藥多見。脾切除后解除了脾亢，明顯提升WBC和PLT水平，利于病人接受后續(xù)抗腫瘤治療。③動物模型證實，脾切除后，脾內(nèi)髓系抑制性細胞減少，可增強免疫力及抗腫瘤效果[26]。脾切除后PLT升高，促進肝細胞再生并延緩肝纖維化進程。研究發(fā)現(xiàn)，小鼠動物實驗脾切除可改善肝硬化?？赡芷⑴K來源或分泌的細胞因子對肝臟微環(huán)境存在某種交互影響，表現(xiàn)在脾切除后可延緩肝纖維化和促進細胞再生[27-28]。

肝脾聯(lián)合切除手術(shù)的風險及爭議

雖然肝脾聯(lián)合切除的安全性和可行性已被廣泛認可，但仍有學者認為，該術(shù)式與單獨肝切除相比，增加手術(shù)風險的同時并未給腫瘤的預后帶來實質(zhì)性改善。Xie等[29]對Kong等[24]的薈萃分析中“肝脾聯(lián)合切除顯著延長5年OS的結(jié)論”提出質(zhì)疑。認為脾切除理論上只能減少非腫瘤性死亡風險，與腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移無直接關(guān)聯(lián)。Xie等[29]用相似的納入和排除標準更新薈萃分析數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，肝脾聯(lián)合切除與單獨肝切除相比，并未顯著延長5年OS，這與Li等[22]的薈萃分析結(jié)果一致。另外，目前脾切除后改善肝功能的具體機制尚未明確。臨床脾切除明確的作用僅是減少門靜脈血流、降低術(shù)后消化道出血風險、改善生活質(zhì)量以及增加病人術(shù)后抗腫瘤治療概率。但肝癌病人的術(shù)后主要死因是腫瘤復發(fā)而非肝衰竭或消化道出血，故脾切除對腫瘤因素導致的死亡無直接改善作用。

另外，決不能忽視肝脾聯(lián)合切除的負面作用和風險。首先，肝脾聯(lián)合切除本身擴大手術(shù)范圍、延長手術(shù)時間外，導致手術(shù)創(chuàng)傷和應激加重，肝衰竭、凝血功能障礙、脾切除后免疫力降低傾向等風險大大增加，進而導致圍術(shù)期出血、感染等嚴重并發(fā)癥發(fā)生。其次，是肝脾聯(lián)合切除的爭議焦點，即脾切除術(shù)后門靜脈血栓發(fā)生和之后肝移植面臨的風險。

肝硬化PHT病人門靜脈血栓形成的自然發(fā)生率10%～25%[30]。文獻報道的脾切除或脾切除+胃底食管曲張靜脈斷流術(shù)后門靜脈系統(tǒng) (含脾靜脈)血栓形成發(fā)生率13.4%～50%[31-33]。Xu等[34]系統(tǒng)復習文獻發(fā)現(xiàn)，Child A、B和C級肝硬化病人脾切除術(shù)后門靜脈或脾靜脈血栓發(fā)生率分別為32.9%、38.7%和61.2%，而非肝硬化PHT病人的低于3%。故應對肝硬化PHT脾切除術(shù)后病人門靜脈系統(tǒng)血栓風險予以高度重視。PHT病人外科手術(shù)后門靜脈系統(tǒng)血栓形成的原因復雜,多認為與以下因素有關(guān)。①門靜脈系統(tǒng)血流動力學改變：門靜脈血流量減少，脾靜脈或胃左靜脈殘端形成盲端，導致血栓形成并向門靜脈主干蔓延；②血管內(nèi)膜損傷：腹腔鏡CO2氣腹，能量器械、切割閉合器等對血管內(nèi)膜機械損傷、激活凝血系統(tǒng)反應而形成血栓；③凝血狀態(tài)變化：肝硬化高凝傾向，脾切除術(shù)后抗凝血酶原Ⅲ合成減少，PLT聚集能力明顯增強；④不合理使用凝血藥物等[35]。門靜脈系統(tǒng)血栓一旦形成，臨床的常見表現(xiàn)是胃腸道功能障礙以及肝功能損害(頑固性腹水、黃疸升高)，嚴重者導致腹腔感染和消化道出血。

病人脾切除后行肝移植也會面臨較大風險。臨床不少學者認為，既往脾切除手術(shù)是肝移植的相對禁忌證。脾切除術(shù)后不少病人形成門靜脈系統(tǒng)廣泛血栓，嚴重者堵塞門靜脈主干，病程遷延后導致肝十二指腸韌帶出現(xiàn)大量側(cè)支循環(huán)(即門靜脈海綿樣變)。這些病人肝移植術(shù)中出血風險極大，甚至切除病肝都將變得非常困難。陳敬宇等[36]的研究顯示，PHT病人在肝移植術(shù)前行脾切除，不但增加手術(shù)難度、延長手術(shù)時間，且術(shù)中出血量、術(shù)后感染發(fā)生率增加。因此，認為應嚴格掌握肝移植意向病人的脾切除指征。許世磊等[37]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，肝移植術(shù)前行脾切除易形成門靜脈血栓，雖然不增加術(shù)后并發(fā)癥風險并影響長期預后，但增加肝移植手術(shù)時間和難度。

肝脾聯(lián)合切除手術(shù)的適應證

肝脾聯(lián)合切除的手術(shù)適應證評估主要包括兩方面：①肝切除指征，綜合評估肝臟儲備功能、腫瘤負荷、肝切除范圍和殘余肝體積等[38-39]；②脾切除指征，脾腫大及脾功能亢進程度。

對于肝臟儲備功能的要求，最經(jīng)典的是Child-Pugh評分。術(shù)前反映肝硬化PHT嚴重程度的無創(chuàng)檢查包括瞬時彈性成像技術(shù)、基于磁共振的影像學診斷模型、吲哚菁綠試驗、肝臟和脾臟體積比值模型等[40]。 Giannini等[41]的回顧性分析顯示，Child A級且單發(fā)腫瘤最大徑≤5 cm，或最大徑≤2 cm且膽紅素正常的肝癌病人，PHT不影響術(shù)后生存。Child-Pugh評分是唯一顯著影響病人生存的變量。Midorikawa等[42]的研究指出，食管靜脈曲張合并肝癌病人行肝切除時，吲哚菁綠15 min潴留率≥15%、異常凝血酶原≥100 AU/L和多發(fā)腫瘤病人的中位OS期更短。結(jié)合目前大多數(shù)循證醫(yī)學證據(jù)，筆者認為經(jīng)典的Child分級仍是評估肝切除適應證的主要標準，選擇Child A級、肝功能儲備良好的病人作為肝脾聯(lián)合切除的手術(shù)對象。對于Child B級病人則需更謹慎評估和篩選。筆者所在科室Child B級病人肝脾聯(lián)合切除手術(shù)的標準如下：吲哚菁綠15 min潴留率＜15%且積極藥物保肝治療后肝功能恢復至Child A級并穩(wěn)定2周以上；曾存在腹水者，停用利尿劑2周后無腹水生成；消化道出血史者，糾正貧血后，血紅蛋白＞80 g/L。

對于肝臟腫瘤負荷及其肝切除范圍，并無統(tǒng)一標準。Liu等[43]肝脾聯(lián)合切除薈萃分析的統(tǒng)計數(shù)據(jù)如下，Child A/B/C級為356/92/1例；單發(fā)/多發(fā)病灶(≥2個病灶)為302/60例；小范圍肝切除(非解剖性局部切除或1～2個肝段)/大范圍肝切除 (≥3個肝段)為383/72例。Kong等[24]的肝脾聯(lián)合切除薈萃分析如下，Child A/B/C級分別為228/63/11例；單發(fā)/多發(fā)病灶(≥2個病灶)為242/48例。筆者認為，肝臟腫瘤為單發(fā)病灶或多發(fā)但局限于相鄰2～3個肝段內(nèi)(相對早期，個數(shù)少，直徑小)，殘肝體積超過全肝60%以上，且無肝外轉(zhuǎn)移，才能行肝脾聯(lián)合切除。Zhong等[44]的回顧性分析結(jié)果顯示，對于早期肝癌或接受小范圍肝切除的病人，PHT與術(shù)后生存無相關(guān)性。筆者認為，對于Child B級人群，肝脾聯(lián)合切除手術(shù)中應盡量避免大范圍肝切除，采取合理手術(shù)策略，才能控制術(shù)后嚴重并發(fā)癥發(fā)生和死亡。

關(guān)于脾切除的手術(shù)適應證，目前國內(nèi)指南尚未給出明確標準。在PHT臨床診斷的間接標準中，涉及脾臟參數(shù)的內(nèi)容如下：①脾大，脾長軸＞10～13 cm，厚度＞4.5 cm；②連續(xù) 3 次以上 WBC(＜4×109/L)減少或PLT(＜100×109/L)減少；③超聲檢查門靜脈寬度增加(＞14 mm)或脾靜脈寬度增加(＞10 mm)[40]?！陡渭毎┩饪浦委煼椒ǖ倪x擇專家共識(2016年第3次修訂)》[45]脾切除和斷流手術(shù)的適應證如下：脾腫大及脾亢(WBC＜3×109/L，PLT＜50×109/L)，食管胃底靜脈明顯曲張或引起上消化道出血，但未給出脾腫大的具體參考值。Chen(陳孝平)等[46]提到的指征如下：①Ⅰ度以上脾腫大；②WBC＜3×109/L且PLT＜80×109/L；③Ⅰ度以上脾腫大且 WBC＜2×109/L或Ⅰ度以上脾腫大且PLT＜50×109/L。滿足一項即可。其他肝脾聯(lián)合切除研究的脾切除具體指征也并未統(tǒng)一[20,47-48]。

筆者對以上報道的脾切除指征進行歸納，總結(jié)其共性為兩點：①超聲或影像學檢查提示脾腫大；②脾亢引起WBC和(或)PLT明顯下降?！堕T靜脈高壓合并肝癌的臨床診療專家共識(2022版)》的推薦意見[40]中，對于肝癌伴有明顯脾腫大、脾亢(WBC＜3×109/L，PLT＜50×109/L)者，可選擇聯(lián)合肝脾切除。筆者所在科室的脾切除手術(shù)指征具體如下：①超聲檢查提示脾臟長軸＞12 cm，厚度＞4.5 cm，或影像學檢查提示脾臟長軸＞5個肋單位；②WBC＜3×109/L和(或)PLT＜60×109/L，同時滿足。

結(jié) 語

在肝移植肝源緊張的背景下，肝脾聯(lián)合切除作為針對肝癌合并PHT及脾亢的有效外科治療手段，其安全性和可行性已被認可。肝脾聯(lián)合切除與消融和介入治療相比效果好，病人遠期預后獲益；與單獨肝切除手術(shù)相比，其并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率差異無統(tǒng)計學意義，但可顯著提高術(shù)后WBC和PLT水平，減少術(shù)后消化道出血風險，提高病人生活質(zhì)量，增加接受術(shù)后抗腫瘤治療的可能性。但肝脾聯(lián)合切除與單獨肝切除在腫瘤遠期預后影響上是否有差異，仍存在爭議，需更多、更高級別循證醫(yī)學證據(jù)驗證。同時不能忽視該術(shù)式的潛在風險和門靜脈血栓形成的風險。筆者認為該術(shù)式需由三級甲等醫(yī)院肝膽外科高年資醫(yī)師主刀，術(shù)前嚴格把控手術(shù)指征，謹慎評估和篩選手術(shù)人群，采取科學合理的手術(shù)策略和圍術(shù)期治療方案，才能降低術(shù)后嚴重并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。