陽 麗，王 浩，劉小英，周 岳，伏簫燕（成都市新都區(qū)人民醫(yī)院，成都 610500）

銀屑病是一種遺傳與環(huán)境共同作用誘發(fā)的免疫介導(dǎo)的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性、系統(tǒng)性疾病，其病因涉及遺傳、免疫、環(huán)境等多種因素，通過以T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)為主、多種免疫細(xì)胞共同參與的免疫反應(yīng)，引起角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖或關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞與軟骨細(xì)胞發(fā)生炎癥[1]。銀屑病的發(fā)病率在各人種之間不同，研究顯示白人人種的發(fā)病率為3.50%，而中國(guó)人群的發(fā)病率為0.47%[2]。已被確認(rèn)的銀屑病易感因子有白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-12B、IL-23R、LCE3B/3C/3D IL-23A、IL-17A TNFAIP3等80多個(gè)[3―4]。銀屑病患者的T淋巴細(xì)胞異?；罨?，在皮膚表皮或真皮層浸潤(rùn)是銀屑病的重要病理生理特征，表明免疫系統(tǒng)參與了該病的發(fā)生和發(fā)展過程。新近研究表明，樹突細(xì)胞及其他抗原呈遞細(xì)胞（antigen-presenting cells，APC）可產(chǎn)生IL-23，誘導(dǎo)CD4輔助性T淋巴細(xì)胞Th17分化增殖，而分化成熟的Th17細(xì)胞可分泌IL-17、IL-21、IL-22等多種細(xì)胞因子，刺激角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖或關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[5]。由此可知，Th17細(xì)胞及IL-23/IL-17軸在銀屑病發(fā)病機(jī)制中可能處于關(guān)鍵環(huán)節(jié)，并成為新的治療靶點(diǎn)[5－6]。

古塞奇尤單抗是一種人源單克隆IgG1λ抗體，可選擇性結(jié)合IL-23的p19亞單位并抑制其與IL-23受體的相互作用，是第1個(gè)獲批的IL-23抑制劑，于2017年在美國(guó)上市[6]，2018年被列入中國(guó)《第一批臨床急需境外新藥名單》，并于2019年12月在中國(guó)獲批上市[6]。古塞奇尤單抗作為IL-23選擇性抑制劑，雖作用機(jī)制新穎，但上市時(shí)間不長(zhǎng)，有必要加強(qiáng)其上市后的用藥安全性研究。鑒于此，本研究通過對(duì)美國(guó)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FDA ad‐verse events reporting system，F(xiàn)AERS）數(shù)據(jù)庫收集的古塞奇尤單抗上市后可疑藥品不良事件（adverse drug events，ADE）數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，得到真實(shí)世界中該藥的ADE信號(hào)，從而為其臨床使用的安全性提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源及篩選

下載FAERS數(shù)據(jù)庫中2017年第4季度至2022年第2季度所有的ADE報(bào)告數(shù)據(jù)，導(dǎo)入MySQL 5.7軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)提取和分析。以古塞奇尤單抗的通用名“gusel‐kumab”和商品名“tremfya”為檢索詞進(jìn)行檢索，得到與該藥品相關(guān)的研究數(shù)據(jù)，包括報(bào)告年份、藥品信息、人員信息、ADE信息等，刪除重復(fù)數(shù)據(jù)和存疑數(shù)據(jù)后得到本研究的原始研究數(shù)據(jù)。

1.2 數(shù)據(jù)處理

采用《國(guó)際醫(yī)學(xué)用語詞典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）對(duì)ADE進(jìn)行中英文映射，并使用該詞典中藥物不良反應(yīng)術(shù)語集的首選術(shù)語（preferred term，PT）和系統(tǒng)器官分類（system organ class，SOC）對(duì)ADE進(jìn)行分類。

1.3 數(shù)據(jù)分析

基于比值失衡測(cè)量法的基本原理，本研究采用報(bào)告比值比（reporting odds ratio，ROR）法[7―9]和貝葉斯可信區(qū)間遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）法[9―11]來研究藥物與特定ADE之間的關(guān)聯(lián)。采用ROR法計(jì)算ROR值和95%置信區(qū)間（confi‐dence interval，CI），當(dāng)目標(biāo)藥品的目標(biāo)不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)≥3例且ROR值的95%CI下限＞1，則認(rèn)為檢出1個(gè)可疑信號(hào)；采用BCPNN法計(jì)算信息成分（information com‐ponent，IC）值的95%CI的下限（IC025）值，當(dāng)IC025＞0，則提示檢出1個(gè)可疑信號(hào)。以ROR法和BCPNN法同時(shí)檢出的信號(hào)確定為本研究需要的信號(hào)。兩種數(shù)據(jù)挖掘方法具體計(jì)算公式與信號(hào)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1 兩種數(shù)據(jù)信號(hào)挖掘方法與信號(hào)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)

2 結(jié)果

2.1 ADE報(bào)告的基本情況

FAERS數(shù)據(jù)庫2017年第4季度至2022年第2季度共有2 435 758份ADE報(bào)告，其中首要懷疑藥物為古塞奇尤單抗的ADE報(bào)告有49 569份，經(jīng)刪除重復(fù)數(shù)據(jù)后為29 951份，包括1 827種ADE，涉及11 831例患者。其中，女性患者的占比（49.11%）高于男性（37.76%），18～64歲年齡段的患者最多（占20.82%）；報(bào)告數(shù)排前5位的國(guó)家依次為美國(guó)、加拿大、日本、德國(guó)、英國(guó)；報(bào)告數(shù)量有逐年增多的趨勢(shì)。具體結(jié)果見表2。

表2 2017年第4季度至2022年第2季度古塞奇尤單抗相關(guān)ADE報(bào)告的基本信息

2.2 古塞奇尤單抗ADE信號(hào)PT分類結(jié)果

經(jīng)ROR法和BCPNN法計(jì)算分析后獲得與古塞奇尤單抗相關(guān)的ADE信號(hào)210個(gè)。按PT分類并刪除療效衰減（如治療產(chǎn)品效果下降、治療反應(yīng)減弱）和疾病本身及疾病發(fā)展（如銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎）相關(guān)信號(hào)后，共獲得ADE信號(hào)197個(gè)，涉及PT 3 871例。報(bào)告數(shù)和信號(hào)強(qiáng)度排名前20位的PT見表3。

表3 古塞奇尤單抗ADE報(bào)告數(shù)和信號(hào)強(qiáng)度排名前20位的PT

2.3 古塞奇尤單抗ADE信號(hào)SOC結(jié)果

根據(jù)MedDRA對(duì)有ADE信號(hào)的PT進(jìn)行SOC統(tǒng)計(jì)排序，可發(fā)現(xiàn)古塞奇尤單抗有ADE信號(hào)的SOC共有21個(gè)，詳見表4。其中，感染及侵染類疾?。ㄕ?5.96%）、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)（占21.67%）、皮膚及皮下組織類疾病（占17.72%）的ADE報(bào)告數(shù)相對(duì)較多。

表4 古塞奇尤單抗ADE信號(hào)的SOC情況

2.4 古塞奇尤單抗嚴(yán)重的ADE信號(hào)分布

本研究發(fā)現(xiàn)的古塞奇尤單抗嚴(yán)重的ADE信號(hào)主要分布在感染及侵染類疾病，良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤（包括囊狀和息肉狀），皮膚及皮下組織類疾病等方面，詳見表5。

表5 古塞奇尤單抗嚴(yán)重的ADE信號(hào)分布

3 討論

3.1 藥品說明書已有的ADE信號(hào)

本研究旨在通過對(duì)古塞奇尤單抗的ADE信號(hào)進(jìn)行挖掘分析，為臨床安全用藥提供依據(jù)。通過ROR法和BCPNN法挖掘得到的ADE信號(hào)如關(guān)節(jié)痛、注射部位反應(yīng)、呼吸道感染等是古塞奇尤單抗較為常見的ADE，這與其說明書記載一致，這在一定程度上驗(yàn)證了本研究的可靠性。

3.2 新的或與說明書存在差異的ADE信號(hào)

本研究發(fā)現(xiàn)了多個(gè)未在古塞奇尤單抗說明書中出現(xiàn)的ADE信號(hào)，如眼眶腫瘤、膽囊腺癌、汗腺疾病、血尿酸降低、眼瞼回縮、血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤、非酒精性脂肪肝、增生性膽囊病、氣管軟化、內(nèi)耳疾病等；而頭痛、蕁麻疹等在其說明書中描述為常見的ADE，本次研究卻未發(fā)現(xiàn)，提示臨床用藥時(shí)應(yīng)密切觀察，綜合判斷以上ADE信號(hào)與藥物的關(guān)聯(lián)度。另外，全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)中，古塞奇尤單抗說明書僅記載了注射部位紅斑（常見）、注射部位痛（偶見），而本研究發(fā)現(xiàn)該SOC下存在多種形式的ADE信號(hào)，如皮膚出血、皮膚萎縮、全身剝脫性皮炎、脫甲等，以上與說明書記載存在差異，提示臨床用藥時(shí)需引起注意。

3.3 存疑的ADE信號(hào)

由于古塞奇尤單抗的主要治療對(duì)象為銀屑病患者，故本研究中出現(xiàn)的銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、病情惡化、治療中斷、治療產(chǎn)品效果下降、膿皰性銀屑病等ADE信號(hào)應(yīng)考慮為生物治療的療效衰減或疾病發(fā)展，并非該藥真正的ADE。目前臨床應(yīng)用的生物制劑在治療過程中均存在不同程度的療效衰減現(xiàn)象[12]，故臨床使用該藥物時(shí)若出現(xiàn)上述情況應(yīng)及時(shí)調(diào)整用藥方案，如更換其他生物制劑、聯(lián)合其他免疫抑制劑或增大藥品劑量等。

3.4 信號(hào)較強(qiáng)的ADE

結(jié)合表3和表5可知，在報(bào)告數(shù)或信號(hào)強(qiáng)度排名前20位的PT中出現(xiàn)了肝酶升高、膽囊腺癌、增生性膽囊病、非酒精性脂肪肝等，說明古塞奇尤單抗可能存在嚴(yán)重的肝膽毒性，但其作用機(jī)制目前尚不清楚。此外，感染及侵染類疾病占比較大，其主要ADE信號(hào)體現(xiàn)在全身各處的細(xì)菌、病毒、真菌感染上，其中下呼吸道感染最為多見，提示當(dāng)有肺部基礎(chǔ)疾病的患者在使用該藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估并做好用藥監(jiān)護(hù)，密切觀察是否出現(xiàn)咳嗽、咳痰、呼吸困難等呼吸道癥狀，結(jié)合輔助檢查判斷患者是否出現(xiàn)感染性病變。本研究還發(fā)現(xiàn)眼眶腫瘤、皰疹樣膿皰病、膽囊腺癌、汗腺疾病、血尿酸降低、眼瞼回縮等ADE信號(hào)，其報(bào)告數(shù)不多但風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)強(qiáng)度較高，說明其與古塞奇尤單抗的相關(guān)性較強(qiáng)，臨床用藥時(shí)應(yīng)多加注意。

3.5 嚴(yán)重的ADE信號(hào)

通過表5可知，古塞奇尤單抗嚴(yán)重的ADE信號(hào)主要表現(xiàn)在腫瘤、嚴(yán)重感染、嚴(yán)重皮損、肝膽毒性等方面。由于生物制劑有導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展的可能，因此有腫瘤基礎(chǔ)疾病及腫瘤家族史等腫瘤高危因素的患者應(yīng)在充分權(quán)衡利弊后謹(jǐn)慎使用該藥；對(duì)惡性腫瘤已行根治手術(shù)5年以上且目前明確無復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的患者，在全面評(píng)估病情后可謹(jǐn)慎使用生物制劑[13]。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)有如急性胰腺炎、食管靜脈曲張、缺血性結(jié)腸炎、憩室穿孔、免疫系統(tǒng)紊亂、代謝紊亂、混合性過敏、類速發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)、氣管軟化、間質(zhì)性肺疾病等嚴(yán)重ADE信號(hào)，其報(bào)告例數(shù)雖然較少，但一旦發(fā)生，可能會(huì)導(dǎo)致患者住院時(shí)間延長(zhǎng)甚或危及生命。因此在使用該藥過程中應(yīng)密切關(guān)注是否出現(xiàn)上述嚴(yán)重ADE，一旦出現(xiàn)應(yīng)立即停藥，并積極應(yīng)對(duì)處理。

3.6 本研究的局限性

即使有如此大的樣本量，本研究仍然有局限的地方。首先，美國(guó)FAERS屬于自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)，不同國(guó)家、不同人群對(duì)ADE事件的重視程度和認(rèn)知能力存在差異，必然會(huì)出現(xiàn)漏報(bào)、錯(cuò)報(bào)等情況；其次，盡管同時(shí)使用ROR法和BCPNN法，假陽性信號(hào)也不能完全排除；另外，若使用比PT更高級(jí)別的術(shù)語，可能導(dǎo)致不同統(tǒng)計(jì)結(jié)果的出現(xiàn)[14]。這些均會(huì)使本研究結(jié)果存在一定偏差，后期需要結(jié)合臨床實(shí)際情況進(jìn)行多方面綜合評(píng)價(jià)。

4 結(jié)語

本研究利用ROR法和BCPNN法對(duì)美國(guó)FAERS數(shù)據(jù)庫進(jìn)行挖掘分析，發(fā)現(xiàn)古塞奇尤單抗的主要ADE信號(hào)體現(xiàn)在感染及侵染類疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)、皮膚及皮下組織類疾病上，這與其說明書記載基本一致。但本研究還發(fā)現(xiàn)了諸如眼眶腫瘤、膽囊腺癌、汗腺疾病、血尿酸降低、眼瞼回縮、血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤、非酒精性脂肪肝、增生性膽囊病、氣管軟化、內(nèi)耳疾病等新的ADE信號(hào)；同時(shí)，還觀察到一些較為嚴(yán)重的ADE信號(hào)，如全身各部位的嚴(yán)重感染、肝膽疾病、腫瘤疾病等。本研究結(jié)果可為古塞奇尤單抗的臨床安全使用提供一定保障。