季 鵬，寧麗娟，陳泳伍，朱鵬里，吳 菲，吳穎其，顏 輝，耿亞迪，張圣雨，沈愛宗[中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）藥學(xué)部/安徽省藥品臨床綜合評(píng)價(jià)技術(shù)中心，合肥 230001]

2022年2月，國(guó)家癌癥中心發(fā)布的最新一期全國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，肺癌發(fā)病率位列第二，病死率位列第一；2020年我國(guó)癌癥死亡總?cè)藬?shù)為300萬(wàn)，肺癌死亡人數(shù)（約71萬(wàn)）遙遙領(lǐng)先，占癌癥死亡總?cè)藬?shù)的23.8%[1]。紫杉類藥物是晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的主要化療藥物，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）《非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南（2022，V1）》、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）《2021 CSCO非小細(xì)胞肺癌診療指南》等國(guó)內(nèi)外臨床指南均推薦紫杉醇作為NSCLC的一線治療藥物[2―3]。傳統(tǒng)的溶劑型紫杉醇由于疏水性強(qiáng)，需要以聚氧乙烯蓖麻油為溶劑，而后者容易引發(fā)嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)和腎毒性、心臟毒性等不良反應(yīng)，使得臨床用藥的安全性受到影響；結(jié)合型紫杉醇為新型紫杉醇制劑，以人血白蛋白為載體，藥物溶解度有所增加，且不會(huì)存在由聚氧乙烯蓖麻油所造成的不良反應(yīng)，在臨床上顯示出較好的療效和較低的毒性[4]。2012年，結(jié)合型紫杉醇被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于NSCLC的臨床治療。

NCCN《非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南（2022，V1）》指出，患者在必要時(shí)（如發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)時(shí)）可使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇替代紫杉醇或多西他賽[2]。對(duì)于無(wú)驅(qū)動(dòng)基因突變的晚期（Ⅳ期）NSCLC患者，《2021 CSCO非小細(xì)胞肺癌診療指南》推薦一線使用紫杉類藥物，包括紫杉醇、多西他賽、白蛋白結(jié)合型紫杉醇[3]。雖然國(guó)內(nèi)外臨床指南均推薦紫杉類藥物作為NSCLC的一線治療藥物，但白蛋白結(jié)合型紫杉醇尚未在我國(guó)獲批用于NSCLC；同時(shí)，NSCLC患者使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇無(wú)法獲得醫(yī)保報(bào)銷，加之該藥上市時(shí)間短、價(jià)格相對(duì)較高，使得其臨床應(yīng)用受限，因此有必要從藥物有效性、安全性等多方面入手對(duì)其進(jìn)行綜合評(píng)估?；诖?，本研究采用真實(shí)世界研究方法，回顧性分析了我院2018年1月－2021年12月收治的使用含紫杉醇制劑（白蛋白結(jié)合型紫杉醇和普通紫杉醇）化療方案的晚期NSCLC患者的臨床資料，對(duì)兩種紫杉醇制劑的有效性和安全性進(jìn)行比較，旨在為保障臨床合理、規(guī)范地使用抗腫瘤藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

使用我院臨床藥學(xué)管理系統(tǒng)PASS PharmAssist 2.0抽取2018年1月－2021年12月我院收治的使用含紫杉醇制劑化療方案治療的200例晚期NSCLC患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為NSCLC Ⅳ期，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《2021 CSCO非小細(xì)胞肺癌診療指南》[3]，病理學(xué)分期參照國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)第7版TNM分期[5]；（2）有CT掃描或磁共振成像（mag‐netic resonance imaging，MRI）可測(cè)量的客觀病灶；（3）美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分為0～2分，完成化療周期≥2個(gè)；（4）從治療開始預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；（5）無(wú)化療禁忌證；（6）獲得患者超說(shuō)明書用藥知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）嚴(yán)重的心腦血管、糖尿病及精神疾病患者；（2）嚴(yán)重的全身性感染患者；（3）伴有重度肺纖維化的患者；（4）大量胸腔積液、心包積液無(wú)法控制者；（5）乙肝表面抗原陽(yáng)性者。根據(jù)患者所用化療方案，將其分為白蛋白結(jié)合型紫杉醇組和紫杉醇組，各100例。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，倫理批件號(hào)為2022-RE-060。

1.2 治療方案

醫(yī)師根據(jù)患者的體表面積和預(yù)后評(píng)分選擇適宜的方案化療。化療前，所有患者均進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)檢查，排除化療禁忌證。白蛋白結(jié)合型紫杉醇組患者接受注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183378，規(guī)格100 mg）治療，用法用量為130 mg/m2，d1+d8，每次滴注30 min，給藥前均未預(yù)防性使用抗過(guò)敏藥。紫杉醇組患者接受紫杉醇注射液（哈藥集團(tuán)生物工程有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20059962，規(guī)格 5 mL∶30 mg）治療，用法用量為 175 mg/m2，滴注時(shí)間長(zhǎng)于3 h，給藥前使用抗過(guò)敏藥處理[給藥前30～60 min靜脈滴注地塞米松磷酸鈉注射液（辰欣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021969，規(guī)格1 mL∶5 mg）20 mg]。每21 d為1個(gè)周期。所有患者至少完成2個(gè)周期的治療，且嚴(yán)格按照給藥方案執(zhí)行，無(wú)患者減量。

1.3 療效及安全性評(píng)價(jià)

治療2個(gè)周期后，依照實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1（Response Evaluation Criteria in Solid Tumours，RECIST 1.1）評(píng)價(jià)兩組患者的近期客觀療效，包括完全緩解（com‐plete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、病情穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），并按下式計(jì)算有效率（response rate，RR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）：RR＝（CR患者數(shù)+PR患者數(shù)）/患者總數(shù)×100%，DCR＝（CR患者數(shù)+PR患者數(shù)+SD患者數(shù)）/患者總數(shù)×100%[6]。記錄兩組患者的無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS），PFS定義為從化療開始至PD或任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間。記錄兩者患者的毒副反應(yīng)發(fā)生情況，并按常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)5.0版（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE 5.0）進(jìn)行分級(jí)（1～5級(jí)）判定[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率表示，采用χ2檢驗(yàn)、Fisher檢驗(yàn)或R×C列聯(lián)表檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法分析兩組患者的生存情況，繪制生存曲線并進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料比較

本研究共納入男性患者159例、女性患者41例；年齡為38～80歲；所有患者均為Ⅳ期，其中鱗癌92例、非鱗癌108例。兩組患者的性別、ECOG評(píng)分、治療方案等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；白蛋白結(jié)合型紫杉醇組年齡顯著高于紫杉醇組（P＜0.05）。結(jié)果見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

2.2 兩組患者的化療完成情況和PFS比較

白蛋白結(jié)合型紫杉醇組患者共完成化療430個(gè)周期，平均4.3個(gè)周期，中位PFS為4.0個(gè)月。紫杉醇組患者共完成化療476個(gè)周期，平均4.8個(gè)周期，中位PFS為4.0個(gè)月。兩組患者的中位PFS比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)，P＝0.936 9）。結(jié)果見圖1。

2.3 兩組患者的療效比較

治療2個(gè)周期后，兩組均無(wú)CR患者，共有PR患者22例、SD患者166例、PD患者12例，總RR為11.00%，總DCR為94.00%。白蛋白結(jié)合型紫杉醇組患者的RR為13.00%，與紫杉醇組的9.00%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；白蛋白結(jié)合型紫杉醇組患者的DCR為99.00%，顯著高于對(duì)照組的89.00%（P＜0.05）。結(jié)果見表2。

表2 兩組患者的療效比較

2.4 兩組患者的毒副反應(yīng)比較

兩組患者的血液毒性反應(yīng)主要包括白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血，大多為1～2級(jí)；非血液毒性反應(yīng)主要是為感覺神經(jīng)病變、關(guān)節(jié)肌痛、惡心嘔吐和乏力，均為1～2級(jí)；兩組均無(wú)患者發(fā)生5級(jí)毒副反應(yīng)。紫杉醇組患者上述各毒副反應(yīng)的發(fā)生率均顯著高于白蛋白結(jié)合型紫杉醇組（P＜0.05）。結(jié)果見表3。

表3 兩組患者的毒副反應(yīng)比較

3 討論

紫杉醇是從紅豆杉類植物中分離得到的天然產(chǎn)物，具有抗腫瘤活性，其作用機(jī)制是在細(xì)胞增殖過(guò)程中抑制紡錘體的形成和DNA的復(fù)制，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；另外，紫杉醇還可以與微管蛋白結(jié)合，穩(wěn)定微管蛋白構(gòu)象，抑制微管蛋白解聚，使腫瘤細(xì)胞阻滯在分裂期，從而抑制有絲分裂[8]。傳統(tǒng)的紫杉醇注射液在水中的溶解度極低，所以制劑中加入了聚氧乙烯蓖麻油作為增溶劑。聚氧乙烯蓖麻油可在體內(nèi)被降解并釋放組胺類致敏物質(zhì)，引起全身皮疹等過(guò)敏反應(yīng)；同時(shí)，其也可引起神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)顆粒釋放及脫髓鞘改變，加重紫杉醇的外周神經(jīng)毒性[9―10]。白蛋白結(jié)合型紫杉醇由美國(guó)Abraxis Bio-Science，LLC研發(fā)，是以人血白蛋白為載體的新型納米制劑（粒徑約130 nm），可通過(guò)與細(xì)胞膜上的白蛋白受體糖蛋白60結(jié)合來(lái)激活細(xì)胞膜上的小窩蛋白，再經(jīng)血管內(nèi)皮細(xì)胞將藥物轉(zhuǎn)移至腫瘤組織中，從而發(fā)揮抑瘤作用[11―13]。由于不需要聚氧乙烯蓖麻油等增溶劑，患者在使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇時(shí)無(wú)須行抗過(guò)敏等預(yù)處理，且輸注時(shí)間短、使用方便。

有報(bào)道指出，白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療晚期NSCLC患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為26.09%，DCR為67.39%，中位PFS為4.80個(gè)月；治療鱗癌患者的ORR為27.78%，DCR為69.44%，中位PFS為5.30個(gè)月；在二線及以上化療方案中，患者的ORR和DCR可分別達(dá)到23.81%和61.90%，中位PFS為4.30個(gè)月[14]。另一項(xiàng)回顧性研究顯示，白蛋白結(jié)合型紫杉醇組患者接受該藥二線治療的DCR為73.1%，中位PFS為6個(gè)月；普通紫杉醇組患者的DCR為57.7%，中位PFS為4.5個(gè)月[15]。楊宇等[16]的研究顯示，經(jīng)白蛋白結(jié)合型紫杉醇二線治療3個(gè)療程后，晚期NSCLC患者的ORR為61.29%，高于對(duì)照組的29.03%。本研究結(jié)果顯示，白蛋白結(jié)合型紫杉醇組患者的RR（13.00%）雖略高于紫杉醇組（9.00%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示兩藥療效相當(dāng)；白蛋白結(jié)合型紫杉醇組患者的DCR（99.00%）顯著高于紫杉醇組（89.00%），表明白蛋白結(jié)合型紫杉醇比普通紫杉醇能更好地控制疾病的進(jìn)展。

骨髓抑制和神經(jīng)毒性是紫杉類藥物常見的不良反應(yīng)，一般以白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降為主[17]。有文獻(xiàn)報(bào)道，白蛋白結(jié)合型紫杉醇致復(fù)發(fā)難治性小細(xì)胞肺癌患者發(fā)生3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的概率為35.5%[18]。本研究結(jié)果顯示，200例患者發(fā)生的血液毒性反應(yīng)以貧血、中性粒細(xì)胞減少和白細(xì)胞減少居多，總發(fā)生率分別為65.00%、39.50%和39.50%。紫杉醇組患者的血液毒性反應(yīng)以貧血和白細(xì)胞減少為主，各不良反應(yīng)的發(fā)生率均顯著高于白蛋白結(jié)合型紫杉醇組，分別是77.00% vs.53.00%、57.00% vs.22.00%（P＜0.05）。200例患者發(fā)生的非血液毒性反應(yīng)以關(guān)節(jié)肌痛和乏力為主，總發(fā)生率均為32.00%。紫杉醇組患者感覺神經(jīng)病變、乏力、惡心嘔吐、關(guān)節(jié)肌痛的發(fā)生率均顯著高于白蛋白結(jié)合型紫杉醇組（21.00% vs.8.00%、48.00% vs.16.00%、31.00% vs.18.00%、57.00% vs.7.00%，P＜0.05）。總之，白蛋白結(jié)合型紫杉醇組的各毒副反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于紫杉醇組，提示其在治療晚期NSCLC安全性方面有一定優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，與紫杉醇相比，白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療晚期NSCLC的療效較好，在安全性方面有一定優(yōu)勢(shì)。但本研究存在一定的局限性：由于本研究為回顧性、單中心設(shè)計(jì)，其研究結(jié)果可能存在一定的偏倚；同時(shí)，本研究并未對(duì)患者的生存質(zhì)量變化進(jìn)行評(píng)估，部分患者的治療目標(biāo)是延長(zhǎng)生存期，有的則是改善生存質(zhì)量，不同治療目標(biāo)對(duì)研究結(jié)局均有一定的影響，故有待后續(xù)研究予以完善。