張科，李波，宋崟，孫璇，邵佳，李正翔（.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院藥劑科，天津 30005；.天津市第一中心醫(yī)院藥學(xué)部，天津 3009）

便秘型腸易激綜合征（irritable bowel syndrome with constipation，IBS-C）是一種易發(fā)于中老年人的消化道疾病，主要臨床癥狀為便秘，并伴有腹痛、腹脹或腹部不適等癥狀，嚴重影響患者的正常工作和生活[1―2]。利那洛肽是一種多肽類新型腸道促分泌藥，可通過激活鳥苷酸環(huán)化酶來提高細胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷的水平，從而促使腸液分泌，起到治療IBS-C患者便秘的作用；同時，該藥可降低內(nèi)臟高敏感性，并具有緩解腹痛和腹脹的作用[3―4]。與傳統(tǒng)通便藥物相比，利那洛肽具有作用強、藥效穩(wěn)定、全身不良反應(yīng)輕等優(yōu)點[5]。利那洛肽于2012年8月30日經(jīng)美國FDA批準上市，2019年1月15日在我國獲批上市。目前，該藥主要被批準用于IBS-C和慢性特發(fā)性便秘的臨床治療[6]。雖然利那洛肽在我國上市時間較短，但隨著臨床應(yīng)用的日益廣泛，該藥上市后的不良事件（adverse drug events，ADE）報告也逐漸增多，故有必要對其相關(guān)安全信息進行挖掘和分析。本文擬采用特定的信號挖掘方法——報告比值比（reporting odds ra‐tio，ROR）法和比例報告比值（proportional reporting ra‐tio，PRR）法對美國FDA不良事件報告系統(tǒng)（FDA ad‐verse event reporting system，F(xiàn)AERS）中利那洛肽的ADE報告數(shù)據(jù)進行信號挖掘和分析，并對挖掘得到的陽性信號進行評價、排序，以期發(fā)現(xiàn)新的潛在風(fēng)險信號，為該藥的臨床安全使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)獲取與處理

本研究數(shù)據(jù)來自FAERS數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫是公開發(fā)布的數(shù)據(jù)庫，每季度更新1次，收集了由不同地區(qū)醫(yī)療保健專家、制藥廠商、患者等自發(fā)上報的ADE報告數(shù)據(jù)[7]。本研究利用OpenVigil 2.1數(shù)據(jù)平臺，以“l(fā)inaclotide”為主題詞系統(tǒng)檢索FAERS數(shù)據(jù)庫，收集2012年8月30日－2021年12月31日的ADE報告。剔除重復(fù)、非藥物或藥物名稱不確定的ADE報告，收集和統(tǒng)計納入ADE報告的呈報時間、患者性別和年齡、呈報國家或地區(qū)等信息，同時提取目標藥物為首要懷疑和次要懷疑的安全數(shù)據(jù)。使用《國際醫(yī)學(xué)用語詞典》（Medical Dictionary for Regu‐latory Activities，MedDRA）（23.1版）中藥物不良反應(yīng)術(shù)語集的首選系統(tǒng)器官分類（system organ class，SOC）和首選術(shù)語（preferred term，PT）對ADE報告進行分類和描述。此外，為減少適應(yīng)證偏倚（即將處方藥物的適應(yīng)證報告為ADE）的影響，本研究將與利那洛肽適應(yīng)證相關(guān)的PT從分析中刪除[8]。

1.2 信號檢測

按“1.1”項下方法獲得相關(guān)數(shù)據(jù)并處理后，采用比例失衡法中的ROR法和PRR法對ADE報告進行信號檢測。2種方法均以四格表法（表1）進行計算，獲得相應(yīng)的ROR值和PRR值（具體計算方式見表2）。當目標ADE出現(xiàn)頻次高于整個數(shù)據(jù)庫背景頻次的閾值時，則代表出現(xiàn)了1個風(fēng)險信號；ROR、PRR值的大小則表示目標藥物與ADE之間的關(guān)聯(lián)性強弱[9]。本研究按如下標準判定陽性信號：當ADE報告數(shù)（a）≥3，ROR的95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）下限＞1或PRR≥2且χ2≥4時，即生成1個可疑風(fēng)險信號[10]。

表2 ROR和PRR法的計算公式與閾值

2 結(jié)果

2.1 ADE報告構(gòu)成情況

2012年8月30日－2021年12月31日，F(xiàn)AERS共收到ADE報告11 365 575份。其中，與利那洛肽有關(guān)的ADE報告有17 590份，占總報告數(shù)的0.15%；其嚴重事件（例如死亡、危及生命、住院、致殘、致畸等）相關(guān)報告共5 494份，占31.23%。利那洛肽ADE報告年度分布情況見圖1。由圖1可見，利那洛肽上市第1年（2012年）的ADE報告僅有2份，而次年就達到1 209份；2013－2015年報告數(shù)呈小幅波動，2015－2018年報告數(shù)逐年增加，到2018年達到最大值（2 650份）；2018年之后，報告數(shù)逐年減少。

17 590份ADE報告主要來自美國（16 475份，93.66%），其次為日本（386份，2.19%）、加拿大（158份，0.90%），上述國家ADE報告數(shù)占總報告數(shù)的96.75%；在性別構(gòu)成上（性別信息缺失除外），男性（12 016例，68.31%）多于女性（4 469例，25.41%）；在8 099份正確登記年齡信息的ADE報告中，以60歲以上人群居多（4 513份，占55.72%）；呈報人群以患者或非健康專業(yè)人士為主（11 805份，67.11%），詳見表3。

表3 利那洛肽ADE報告的基本信息

2.2 信號檢測結(jié)果

按照“1.2”項下閾值標準，共篩選出a≥3且ROR的95%CI下限＞1，或a≥3且PRR≥2且χ2≥4的風(fēng)險信號120個。

利那洛肽發(fā)生頻次排名前10位的風(fēng)險信號見表4。由表4可見，PT以腹瀉、藥物無效、超說明書用藥等為主，從頻次降序結(jié)果中刪除與利那洛肽適應(yīng)證相關(guān)的PT——便秘[頻次為 442，PRR（χ2）：6.59（2 094.474）；ROR（95%CI）：6.897（6.266，7.593）]；SOC主要包括：胃腸系統(tǒng)疾病和全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)。

表4 利那洛肽發(fā)生頻次排名前10位的風(fēng)險信號

利那洛肽信號強度排名前20位的風(fēng)險信號見表5。由表5可見，其中有18個信號與藥品說明書一致，雙氫睪酮增加和椎間盤壓迫這2個信號未被藥品說明書收錄；信號共涉及5個系統(tǒng)器官，包括各類檢查、胃腸系統(tǒng)疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)、各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心臟器官疾病。

表5 利那洛肽信號強度排名前20位的風(fēng)險信號

3 討論

3.1 利那洛肽ADE報告構(gòu)成情況分析

隨著我國上市新藥數(shù)量和速度的不斷提升，上市后藥品的安全風(fēng)險管理日益重要。2019年新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》提出，建立藥物警戒制度對未來新藥研發(fā)及藥品監(jiān)管具有十分重要的意義[11]。藥物警戒制度是上市后安全性監(jiān)管的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，尤其是新藥不良反應(yīng)監(jiān)測和不良反應(yīng)報告制度，能夠客觀、有效地評價藥品安全性，為臨床藥物的安全使用和遴選淘汰提供參考依據(jù)[12]。根據(jù)利那洛肽ADE報告的年度分布數(shù)據(jù)可知，該藥于2012年8月30日率先在美國上市，上市第1年的ADE報告僅有2份，分析原因可能與其臨床應(yīng)用較少有關(guān)；2013－2015年ADE報告數(shù)呈小幅波動，2015－2018年報告數(shù)則逐年增加，到2018年達到最高值（2 650份），這可能與隨著藥物上市時間的延長，其臨床應(yīng)用日益廣泛，使得ADE報告數(shù)迅速增加有關(guān)；2018－2021年ADE報告數(shù)逐年減少，分析原因可能是隨著藥物的日益普及，醫(yī)務(wù)人員逐漸了解了相關(guān)的安全知識，并加強了患者的用藥監(jiān)護和教育。本研究所納入的17 590份ADE報告主要來自美國，而其他國家或地區(qū)的報告較少，筆者推測可能與該藥在各個國家或地區(qū)的獲批和上市時間、應(yīng)用普及度不同有關(guān)。由于IBS-C在中老年人群中的發(fā)病率較高[4]，所以ADE報告涉及的患者以60歲以上人群為主，報告年齡分布結(jié)果與實際情況基本吻合。

3.2 利那洛肽風(fēng)險信號分析

通過綜合分析利那洛肽ADE發(fā)生頻次和信號強度排序結(jié)果發(fā)現(xiàn)，風(fēng)險信號主要集中在胃腸系統(tǒng)疾病和全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)。利那洛肽發(fā)生頻次排名前10位的ADE中，腹瀉位列首位，與其藥理學(xué)作用特點基本一致[5]。一項來自日本的IBS-C患者長期使用利那洛肽的隨機對照研究結(jié)果顯示，利那洛肽治療組中約有20%的患者發(fā)生腹瀉，有5%的患者因腹瀉中止治療，其腹瀉癥狀在中止治療后數(shù)天內(nèi)減輕；同時該研究還指出，腹瀉在老年患者（＞65歲）、高血壓或糖尿病患者、同時接受質(zhì)子泵抑制劑治療的患者中更為常見[13]。因此，在臨床實踐中，醫(yī)師和藥師都應(yīng)提醒患者服用該藥期間可能發(fā)生腹瀉，如果發(fā)生持續(xù)（超過1周）或重度腹瀉，應(yīng)及時監(jiān)測電解質(zhì)水平和大便pH值并考慮停用利那洛肽直至腹瀉緩解。此外，對于老年患者、心血管疾病患者、糖尿病患者、有水或電解質(zhì)紊亂傾向或?qū)Υ四褪苄暂^差的患者應(yīng)慎用該藥；如果聯(lián)合使用質(zhì)子泵抑制劑、瀉藥或非甾體抗炎藥，患者的腹瀉風(fēng)險可能會有所增加。對于重度腹瀉或腹瀉持續(xù)時間較長的兒童患者，可能會發(fā)生重度脫水，故6歲以下兒童禁用利那洛肽；由于6歲以下兒童小腸中的鳥苷酸環(huán)化醇C表達增加，因此可能比年長兒童和成人患者更易發(fā)生腹瀉甚至潛在嚴重結(jié)果，故6歲以下兒童禁用利那洛肽[14]。同時，也不建議6～18歲以下兒科患者使用利那洛肽，因為尚未在該年齡段患者中進行相關(guān)研究[14]。筆者通過比對藥品說明書發(fā)現(xiàn)，在利那洛肽信號強度排名前20位的風(fēng)險信號中，雙氫睪酮增加和椎間盤壓迫這2個風(fēng)險信號并未被藥品說明書收錄，亦未查找到相關(guān)報道，臨床須予以特別關(guān)注。

4 結(jié)語

本研究基于FAERS數(shù)據(jù)庫，采用ROR法和PRR法對利那洛肽上市后的ADE報告數(shù)據(jù)進行了分析，挖掘出雙氫睪酮增加和椎間盤壓迫這2個藥品說明書未提及的風(fēng)險信號。可見，在應(yīng)用利那洛肽時，除藥品說明書提及的不良反應(yīng)外，臨床還需密切關(guān)注藥品說明書未提及的雙氫睪酮增加和椎間盤壓迫等安全風(fēng)險，以保證患者的用藥安全。但本研究也存在一定的局限性：（1）同一份ADE報告中，患者可能同時服用多種藥物并出現(xiàn)多種藥物不良反應(yīng)，挖掘得到的風(fēng)險信號不能排除患者基礎(chǔ)疾病、治療方案以及其他共用藥物等因素的影響；（2）ADE報告數(shù)據(jù)主要來自美國、日本等國家或地區(qū)，而我國的相關(guān)安全數(shù)據(jù)有限，本文結(jié)果是否適用于我國人群尚有待進一步確定；（3）通過比例失衡法獲得的風(fēng)險信號表示該藥物與ADE在統(tǒng)計學(xué)上有所關(guān)聯(lián)，但二者是否存在必然因果關(guān)系還需大規(guī)模的臨床研究進行驗證。