佟 欣 康若馨 張寶玉

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院內(nèi)分泌代謝與風(fēng)濕免疫疾病中心，北京 101199

痛風(fēng)是嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄障礙而導(dǎo)致的一組異質(zhì)性疾病，表現(xiàn)為血尿酸水平升高，尿酸鈉晶體沉積于組織或器官并引起組織損傷，以高尿酸血癥和慢性炎癥為特征。尿酸鈉晶體在關(guān)節(jié)內(nèi)外沉積，誘發(fā)炎癥，導(dǎo)致急性痛風(fēng)發(fā)作，急性起病的關(guān)節(jié)劇痛是患者的主要臨床表現(xiàn)。管理痛風(fēng)的中心策略是長期降尿酸治療，以逆轉(zhuǎn)高尿酸血癥，使尿酸鈉晶體緩慢持續(xù)溶解。

1 痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制

痛風(fēng)的發(fā)病與高尿酸血癥密切相關(guān)，根據(jù)Dalbeth 等[1]的研究，痛風(fēng)的發(fā)生發(fā)展經(jīng)歷以下4 個病理生理階段。

1.1 高尿酸血癥的發(fā)展

當(dāng)人體內(nèi)尿酸產(chǎn)生增多或排泄減少使血尿酸水平超過420μmol/L 時稱為高尿酸血癥，是痛風(fēng)發(fā)病的主要危險因素。尿酸是嘌呤核苷酸降解的終產(chǎn)物，高嘌呤飲食會使尿酸生成增多。尿酸鹽排泄由腎臟和腸道調(diào)節(jié)。腎臟中，尿酸鹽排泄由近端小管中的尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白控制，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的遺傳變異可導(dǎo)致尿酸鹽排泄不足和血清尿酸鹽濃度增加，從而導(dǎo)致高尿酸血癥，見圖1。其中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9（glucose transporter 9，GLUT9）、ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白亞家族G2（ATP–binding cassette protein subfamily G2，ABCG2）、尿酸陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1（urate–anion transporter 1，URAT1）與血清尿酸鹽和痛風(fēng)的相關(guān)性最強(qiáng)[2]。

圖1 高尿酸血癥的發(fā)展

1.2 尿酸鈉晶體的沉積

體內(nèi)尿酸鹽分子和尿酸鈉晶體被蛋白質(zhì)、結(jié)締組織因子及其他生物因子包圍，這些因素可能促進(jìn)晶體繼續(xù)形成與沉積[3]。盡管痛風(fēng)患者幾乎都存在高尿酸血癥，但只有約25%的患者有尿酸鈉晶體沉積，且多在第1 跖趾關(guān)節(jié)，因此，除血尿酸水平外，尿酸鈉晶體沉積可作為判斷病情是否進(jìn)展為臨床痛風(fēng)的第2 個檢查點(diǎn)。

1.3 沉積晶體的急性炎癥反應(yīng)導(dǎo)致痛風(fēng)發(fā)作

尿酸鈉晶體激活的核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NOD–like receptor protein 3，NLRP3）炎癥小體與痛風(fēng)發(fā)作息息相關(guān)，其激活依靠雙信號啟動系統(tǒng)。第1 個信號通過Toll 樣受體（Toll–like receptor，TLR）介導(dǎo)，第2 個激活信號通過尿酸鈉晶體介導(dǎo)[4]。最終啟動促炎細(xì)胞因子和趨化因子的下游信號級聯(lián)，大量中性粒細(xì)胞進(jìn)入關(guān)節(jié)液和滑膜，引起痛風(fēng)急性發(fā)作，見圖2。同時，白細(xì)胞介素–1β（interleukin–1β，IL–1β）作用于神經(jīng)元，降低機(jī)體炎癥部位疼痛閾值，故痛風(fēng)發(fā)作時患者疼痛難忍。中性粒細(xì)胞在胞外捕獲并降解促炎癥介質(zhì)，使痛風(fēng)發(fā)作可在數(shù)日內(nèi)自行緩解[5]，見圖2。

圖2 沉積晶體的急性炎癥反應(yīng)導(dǎo)致痛風(fēng)發(fā)作

1.4 以痛風(fēng)石為特征的晚期疾病

痛風(fēng)石是一種慢性巨細(xì)胞肉芽腫結(jié)構(gòu)，由尿酸單鈉晶體、固有和適應(yīng)性免疫細(xì)胞及纖維血管組織組成，是痛風(fēng)晚期的特征。此外，滑膜炎和結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)損傷也是晚期表現(xiàn)，常伴有骨侵蝕和局灶性軟骨損傷。

2 急性痛風(fēng)的治療發(fā)展

痛風(fēng)發(fā)作時患者疼痛難忍，常使用非甾體抗炎藥、秋水仙堿、糖皮質(zhì)激素或促腎上腺皮質(zhì)激素緩解癥狀[6]。急性發(fā)作緩解后，啟動降尿酸治療，指導(dǎo)患者改善生活方式，從而緩慢而規(guī)律地降低血尿酸水平，減少痛風(fēng)發(fā)作，但患者依從性差，治愈率低。部分痛風(fēng)患者合并癥較多，如心血管疾病、慢性腎臟病和糖尿病等，現(xiàn)有治療藥物可能是患者的相對或絕對禁忌，因此，在治療時應(yīng)充分考慮患者是否有其他合并癥，另外，性別和年齡在初始降尿酸治療時也是重要的參考內(nèi)容[6,7]。

目前有關(guān)降尿酸治療管理的指導(dǎo)方針尚未達(dá)成共識，各版本的指南或臨床治療規(guī)范尚未明確是否應(yīng)在痛風(fēng)急性發(fā)作期開始降尿酸治療。傳統(tǒng)治療觀點(diǎn)認(rèn)為在急性發(fā)作期啟動降尿酸治療會導(dǎo)致血尿酸水平波動，從而加重發(fā)作程度、延長發(fā)作時間、誘發(fā)或提高發(fā)作風(fēng)險等。

歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟在2016 年更新了痛風(fēng)治療的循證建議[8]。但關(guān)于急性發(fā)作期或發(fā)作終止后2 周開始降尿酸治療并沒有提供具體的指導(dǎo)。英國風(fēng)濕病學(xué)會2017 年的指南建議，應(yīng)該推遲進(jìn)行降尿酸治療，直到炎癥緩解[9]。2020 年美國風(fēng)濕協(xié)會痛風(fēng)管理指南明確表示，當(dāng)患者決定進(jìn)行降尿酸治療的同時痛風(fēng)發(fā)作，有條件地建議在痛風(fēng)發(fā)作期間啟動降尿酸治療，而不是緩解后，且與別嘌醇延遲啟動相比，在急性痛風(fēng)發(fā)作期使用別嘌醇并不延長發(fā)作時間或加重發(fā)作[10]。

3 痛風(fēng)急性發(fā)作期降尿酸治療藥物

3.1 傳統(tǒng)降尿酸藥物

目前我國準(zhǔn)許上市的降尿酸藥物僅有別嘌醇、非布司他和苯溴馬隆。

通過抑制尿酸的生成而降低血尿酸含量。別嘌醇在人類白細(xì)胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）–B*5801 陽性的人群中可發(fā)生致死性的別嘌醇超敏反應(yīng)綜合征，亞洲人為高危人群，因此，使用別嘌醇前應(yīng)檢測HLA–B*5801[11,12]。有研究表明非布司他在心血管安全性方面與別嘌醇無顯著差異[13]，但非布司他的安全性存在爭議。雖然別嘌醇和非布司他在用藥安全方面均有一定的局限性，但無論從用藥經(jīng)濟(jì)性、我國目前醫(yī)療狀態(tài)或藥物可替代性來看，它們均是我國各大指南推薦的一線用藥。

苯溴馬隆屬促尿酸排泄類藥物，但其上市后有藥物相關(guān)肝損害報告，我國藥品監(jiān)督管理局于2014年發(fā)布《警惕苯溴馬隆的肝損害風(fēng)險通告》。經(jīng)風(fēng)險效益評估后，認(rèn)為其在我國治療痛風(fēng)獲益仍大于風(fēng)險，故仍為推薦的一線用藥，建議使用期間監(jiān)測肝功能并避免合用其他肝毒性藥物[12]。

3.1.1 別嘌醇 Satpanich 等[14]將115 例患者隨機(jī)分為早期組和晚期組。兩組患者分別在第1 天和第14天使用別嘌醇，結(jié)果顯示，兩組患者完全緩解和臨床緩解的中位時間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尿酸、腎小球?yàn)V過率、血清急性期反應(yīng)物等比較差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。提示痛風(fēng)急性發(fā)作早期使用別嘌醇對緩解時間、發(fā)作程度、復(fù)發(fā)頻率和炎癥指標(biāo)不會產(chǎn)生影響。

3.1.2 非布司他 李寶英等[15]的一項(xiàng)研究探討早期降尿酸治療是否能減少急性痛風(fēng)發(fā)作的次數(shù)和持續(xù)時間的問題。結(jié)果顯示，入組第30 天，兩組患者的炎癥指標(biāo)、完全緩解所需天數(shù)、30d 內(nèi)復(fù)發(fā)次數(shù)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，早期ULT 組治療效果更好。查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，還有多項(xiàng)研究得出相似結(jié)果[16,17]。除此之外，有研究顯示急性期降尿酸組患者的依從性、血尿酸達(dá)標(biāo)率均高于對照組，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18,19]。故而得出結(jié)論，痛風(fēng)急性期起始使用非布司他降尿酸治療，對關(guān)節(jié)腫脹評分、炎癥指標(biāo)轉(zhuǎn)歸等無不利影響，不增加痛風(fēng)的復(fù)發(fā)，且可提高降尿酸治療的依從性和血尿酸達(dá)標(biāo)率。

3.2 新型降尿酸藥物

3.2.1 重組尿酸酶制劑 聚乙二醇重組尿酸酶（第三代重組尿酸酶制劑）可降解尿酸，將血尿酸代謝為尿囊素，易于排泄。研究證實(shí)聚乙二醇重組尿酸酶具有快速降低血尿酸及促進(jìn)痛風(fēng)石消退的能力，目前已被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療難治性痛風(fēng)。研究指出與聚乙二醇重組尿酸酶聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)治療可顯著提高不受控制痛風(fēng)患者的反應(yīng)持久性、有效性和安全性[20]。聚乙二醇重組尿酸酶對大部分難治性痛風(fēng)有較好的療效，相關(guān)指南建議聚乙二醇重組尿酸酶僅適用于難治性患者，對用藥風(fēng)險未做明確指導(dǎo)，關(guān)于急性期降尿酸相關(guān)的研究證據(jù)也不足，仍需更多的臨床研究數(shù)據(jù)來確保應(yīng)用重組尿酸酶制劑的長期安全性[21,22]。

3.2.2 URAT1 抑制劑 URAT1 是存在于腎臟參與尿酸鹽重吸收的主要蛋白質(zhì)之一。丙磺舒、磺吡酮和苯溴馬隆的降尿酸效應(yīng)源于對URAT1 活性的抑制，但由于其效力不足或不良反應(yīng)較多，在臨床中需要更多研究數(shù)據(jù)佐證[23,24]。Lesinurad 是抑制URAT1的新型藥物，通過增加尿酸排泄從而降低血尿酸水平。臨床證據(jù)表明，lesinurad 是一種有效的降尿酸藥物，與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯(lián)合使用時，每日劑量為200mg，安全性較好，同時應(yīng)密切監(jiān)測腎功能[25]。該研究只強(qiáng)調(diào)血尿酸水平的變化，未針對急性期降尿酸治療進(jìn)行研究，需要進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)lesinurad 應(yīng)用于痛風(fēng)急性發(fā)作的療效及安全性。

3.2.3 caspase–1 抑制劑 AC–YVAD–CMK 是一種caspase–1 抑制劑，可以阻斷caspase–1 激活I(lǐng)L–1β前體，減少成熟IL–1β的產(chǎn)生。谷祖華等[26]通過關(guān)節(jié)局部注射尿酸鈉晶體誘導(dǎo)大鼠急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（gouty arthritis，GA）模型，以觀察caspase–1 抑制劑對GA 的影響。結(jié)果顯示，造模后72h，AC–YVAD–CMK 能顯著降低GA 模型大鼠的踝關(guān)節(jié)腫脹度及關(guān)節(jié)沖洗液、血液中白細(xì)胞和IL–1β 水平，減輕關(guān)節(jié)滑膜增生、組織炎性細(xì)胞浸潤，認(rèn)為AC–YVAD–CMK對尿酸鈉晶體誘導(dǎo)的大鼠GA 有顯著改善作用。

3.3 新型抗炎藥物

IL–1β 是GA 的關(guān)鍵介質(zhì)，針對性的抗IL–1β 治療是一個有價值的選擇。IL–1β阻滯劑是新型藥物中針對急性發(fā)作期降尿酸治療研究的藥物。

Canakinumab 是一個完全人源化的抗IL–1β 單克隆抗體，可結(jié)合 IL–1β 而阻斷其與受體結(jié)合。Schlesinger 等[27]的研究針對痛風(fēng)急性發(fā)作患者，使用150mg 的canakinumab 與40mg 的曲安奈德作比較，發(fā)現(xiàn)canakinumab 組患者的平均72h 疼痛視覺模擬評分法評分、醫(yī)生對壓痛和腫脹的評估及出現(xiàn)新癥狀的風(fēng)險均較曲安奈德組明顯降低。

Anakinra 是重組人IL–1 受體拮抗劑，通過阻止IL–1 和受體結(jié)合而抑制IL–1 介導(dǎo)的炎性反應(yīng)。Janssen 等[28]研究發(fā)現(xiàn)，anakinra 治療急性痛風(fēng)發(fā)作的療效并不低于常規(guī)治療，表明anakinra 是治療急性痛風(fēng)發(fā)作的有效替代療法。

4 總結(jié)與展望

近年來，國內(nèi)外研究指出痛風(fēng)急性期降尿酸治療并不會加重發(fā)作程度和延長發(fā)作時間，同時可提高患者用藥依從性和血尿酸達(dá)標(biāo)率。Li 等[29]在漢族人群中發(fā)現(xiàn)3 個與痛風(fēng)相關(guān)但與高尿酸血癥無關(guān)的基因位點(diǎn)，表明血尿酸水平的波動不是痛風(fēng)發(fā)作的充分條件。前文提到的NLRP3 炎癥小體的激活需要兩種信號，單一的尿酸鈉結(jié)晶不能導(dǎo)致炎癥，這些證據(jù)從側(cè)面證實(shí)痛風(fēng)急性發(fā)作期降尿酸治療的安全性。

筆者在對前人研究的學(xué)習(xí)中發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)的AMP 活化蛋白激酶（AMP–activated protein kinase，AMPK）可抑制痛風(fēng)的炎癥激活[30]。通過激活A(yù)MPK從而抑制痛風(fēng)急性炎癥或可作為痛風(fēng)急性期治療的新思路。

Feng 等[31]研究發(fā)現(xiàn)，急性期降尿酸治療的患者在治療的前4 周復(fù)發(fā)率高于緩解期降尿酸治療者，但未明確給出統(tǒng)計(jì)學(xué)佐證，研究雖存在不足，但結(jié)論表明急性期降尿酸治療對降低患者遠(yuǎn)期慢性腎臟病發(fā)生率有意義，因此，針對急性期降尿酸治療，其遠(yuǎn)期療效及對痛風(fēng)相關(guān)共病發(fā)生率的影響還有待進(jìn)一步研究。

新型藥物的幾項(xiàng)研究中，筆者發(fā)現(xiàn)僅在IL–1β抑制劑的研究進(jìn)展中有針對急性期抗炎治療的文獻(xiàn)，其他新型降尿酸藥物在急性期用藥的療效及遠(yuǎn)期安全性方面缺乏臨床數(shù)據(jù)佐證，可作為日后研究的方向。