呂 文 王 婷 何小鳳

杭州市第七人民醫(yī)院精神六科，浙江杭州 310012

精神分裂癥是一種病因未明的精神疾病，臨床以幻覺、妄想、情感、認知及行為障礙為主要表現(xiàn)，服用抗精神病藥物是目前控制病情最有效的手段[1]，但仍有約30%的患者長期預后差，這些患者多殘留精神癥狀，社會功能嚴重受損[2]。研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者較正常人預期壽命短20 年左右，歸因于抗精神病藥物明顯增加患者肥胖、糖尿病、高血脂、高血壓等代謝綜合征的風險[3]。精神分裂癥臨床治療首選單一用藥，但臨床聯(lián)合用藥比例較高；聯(lián)合用藥療效及不良反應如何，目前尚未達成一致[4]。奧氮平和帕利哌酮是臨床上常用的抗精神病藥物，兩者聯(lián)用的療效及對代謝的影響目前仍未完全明確。本研究擬探討奧氮平聯(lián)合帕利哌酮對精神分裂癥患者療效和代謝的影響，為臨床用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 研究對象

選取2018 年1 月至2020 年9 月于杭州市第七人民醫(yī)院就診的精神分裂癥患者為研究對象。納入標準：①符合《國際疾病分類》（第10 版）精神分裂癥診斷標準；②停用抗精神病藥物半年以上或之前未服用過任何抗精神病藥物；③初中及以上學歷，能配合完成陽性和陰性精神癥狀評定量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）測試。排除標準：①1 型或2 型糖尿病、高脂血癥、高尿酸血癥等代謝異常患者，嚴重的心、肺、肝、腎疾病患者；②使用糖皮質激素、利尿劑、避孕藥、他汀類或貝特類降血脂藥等藥物；③近期使用氯氮平治療患者：④年齡＜13 歲，或＞60 歲；⑤既往病史提示服藥依從性較差的患者。通過抽簽法將患者分為A、B、C 三組：A 組患者予奧氮平片治療，B 組患者予帕利哌酮緩釋片治療，C 組患者予奧氮平片聯(lián)合帕利哌酮緩釋片治療。本研究經(jīng)杭州市第七人民醫(yī)院倫理審查委員會審批通過[批件號：（2017 年）倫審（006）號]。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

A 組患者使用奧氮平片（注冊證號：H20160496，生產(chǎn)廠商：Lilly del Caribe,Inc.，規(guī)格：5mg），初始治療劑量5mg/d，晚上服用，根據(jù)療效及不良反應調整藥物劑量，超過10mg 時每日分兩次服用，2～4周內達到治療劑量，最大治療劑量每日20mg；B 組患者服用帕利哌酮緩釋片（注冊證號：HJ20160549，生產(chǎn)廠商：Janssen Cilag Manufacturing L.L.C.，規(guī)格：3mg），初始治療劑量3mg/d，早上服用，每日1 次，逐漸加量，2～4 周達到維持劑量，最大劑量不超過12mg/d；C 組患者聯(lián)用奧氮平（5～20mg/d）和帕利哌酮緩釋片（3～12mg/d），根據(jù)患者癥狀及不良反應在2～4 周內逐漸加至治療劑量。分別在治療前及治療3 個月后檢測三組患者的空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、血尿酸（blood uric acid，BUA）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）及低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL–C）水平，測量身高和體重并計算體質量指數(shù)（body mass index，BMI），進行PANSS 評分。

1.3 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析處理。計量資料符合正態(tài)分布的使用均數(shù)±標準差（）表示，多組間及前后變化比較使用重復測量方差分析；計數(shù)資料使用例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組患者的一般資料比較

本研究共入組132 例患者，10 例患者因藥物不良反應等原因脫落，最終122 例患者完成研究，其中A 組45 例，B 組40 例，C 組37 例。三組患者的性別、年齡、受教育年限、病程比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），A 組和C 組患者的奧氮平日均劑量比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），C 組患者的帕利哌酮日均劑量顯著小于B 組（P＜0.01），見表1。

表1 三組患者的一般資料比較

2.2 三組患者治療前后的相關代謝指標及PANSS評分比較

治療前，三組患者的FBG、BUA、TC、TG、LDL–C、BMI 及PANSS 評分比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療3 個月后，三組患者的FBG、BUA、TC、TG、LDL–C、BMI 均顯著高于本組治療前，PANSS 評分顯著低于本組治療前（P＜0.05）；治療3 個月后，三組患者的BUA、TC、LDL–C、BMI比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），A 組和C 組患者的BUA、TC、LDL–C、BMI 均顯著高于B 組（P＜0.05），見表2。

表2 三組患者治療前后的相關代謝指標比較（）

表2 三組患者治療前后的相關代謝指標比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與同期B 組比較，#P＜0.05

3 討論

精神分裂癥是一種慢性疾病，約70%的患者需要長期藥物治療[5]。目前抗精神病藥物的使用推薦以單一用藥為主，然而高達2/3 的精神疾病患者聯(lián)合用藥治療[6]。研究發(fā)現(xiàn)有34%的精神分裂癥患者對除氯氮平以外的藥物無效或療效甚微，20%的精神分裂癥患者單藥治療效果不佳[7]。聯(lián)合用藥有多種原因，如單一用藥無法控制陽性癥狀、改善陰性癥狀、減輕錐體外系不良反應等[8]；精神分裂癥多合并焦慮、激越、失眠等癥狀，雖然苯二氮?類藥物可控制這些癥狀，但長期使用會出現(xiàn)成癮、認知功能下降及戒斷反應，聯(lián)合某些鎮(zhèn)靜作用強的抗精神病藥物可改善這些癥狀，且不易出現(xiàn)成癮和明顯的戒斷反應[9]。

奧氮平和帕利哌酮為第二代抗精神病藥物，對精神分裂癥陽性和陰性癥狀均有改善作用。奧氮平是一種多受體作用藥物，容易引起代謝綜合征和鎮(zhèn)靜作用；帕利哌酮作用受體相對較少，錐體外系不良反應相對明顯，與劑量呈正相關，另外還易引起泌乳素升高和月經(jīng)紊亂。由于兩者結構及作用受體存在一定差異，當單一用藥效果不佳時，臨床常將兩者聯(lián)用。

研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥比單藥治療效果好，當從聯(lián)合用藥轉變?yōu)閱嗡帟r患者可出現(xiàn)癥狀反復、服藥依從性變差、中斷治療比例增加，但錐體外系不良反應、認知功能和BMI 的變化并無區(qū)別[10,11]；聯(lián)合用藥還可改善其他藥物的不良反應，如聯(lián)合阿立哌唑可改善氯氮平所致血脂升高、糖代謝異常等不良反應[12]，這可能與阿立哌唑對多巴胺D2受體和五羥色胺1A 受體有部分激動作用有關[13]。控制陽性癥狀需要阻斷一定比例的多巴胺D2受體，因患者個體差異、藥物代謝差異、藥物之間相互作用、最大使用劑量限制等原因，單藥有時難以完全控制癥狀，此時聯(lián)合用藥顯示出更好的療效[14]。

亦有研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥不但未增加療效，反而增加藥物不良反應，如帕金森綜合征、高泌乳素血癥、性功能障礙、口水增多、鎮(zhèn)靜、認知功能受損、血糖升高等，降低患者服藥依從性，增加患者經(jīng)濟負擔[15]。大部分聯(lián)合用藥是因單藥治療效果不佳，當單藥治療不能達到預期療效時需從多方面進行分析，首先是服藥依從性，對服藥依從性不佳的患者可使用半衰期長的藥物或長效針劑，定期監(jiān)測血藥濃度；其次由于個體差異，藥物的代謝速度不同，檢測藥物代謝相關酶的活性可更好地精準給藥；另外，還需注意藥物之間的相互作用和精神活性物質使用對療效的影響，如吸煙、飲酒及咖啡均可影響藥物濃度[16]。

本研究發(fā)現(xiàn)使用奧氮平片及帕利哌酮緩釋片治療3 個月后患者的BMI、FBG、TC、TG、LDL–C及BUA 均較用藥前顯著升高，提示兩種藥物對代謝均有影響。目前認為抗精神病藥物所致代謝綜合征可能與藥物阻斷多巴胺、組胺、乙酰膽堿、下丘腦食欲肽及腎上腺能等相關的多種受體有關[17]。治療后三組患者的PANSS 評分均顯著下降，但三組間比較并無顯著差異，提示聯(lián)合用藥沒有顯著增加療效。

綜上所述，與單獨使用奧氮平或帕利哌酮相比，奧氮平聯(lián)合帕利哌酮不會增加精神分裂癥患者代謝綜合征的風險，但兩者聯(lián)用并未明顯增加療效，聯(lián)合使用應慎重。