張露莎，施后淵，張婷，汪靜，毛惠，汪小莉

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院 a.婦產(chǎn)科，b.腫瘤科，四川 瀘州 646000)

近年來，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率和病死率呈上升趨勢[1]。據(jù)統(tǒng)計，2007—2016年子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率以每年1.3%的速度持續(xù)增長[2]。根據(jù)國際治療準(zhǔn)則，早期子宮內(nèi)膜癌患者可僅通過手術(shù)或近距離放療和(或)外射束治療治愈，而復(fù)發(fā)以及局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的子宮內(nèi)膜癌患者由于疾病進(jìn)展和治療方式局限則預(yù)后較差，其中發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者5年生存率<20%[3-4]。目前，含鉑類和紫杉醇方案的聯(lián)合化療是子宮內(nèi)膜癌患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。子宮內(nèi)膜癌對單藥化療反應(yīng)率低，對內(nèi)分泌治療會產(chǎn)生快速耐藥[4]。雖然通過手術(shù)、放化療等治療患者可獲得一定的生存獲益，但其耐藥、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)仍嚴(yán)重威脅患者的生命健康。腫瘤干細(xì)胞是一組存在于惡性腫瘤中且占比極低的腫瘤細(xì)胞亞群，具有自我更新、多向分化、干細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)、耐藥性以及致瘤性等特征，是子宮內(nèi)膜癌進(jìn)展和難治的根本原因。因此，深入了解子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展機制、研究子宮內(nèi)膜癌腫瘤干細(xì)胞的生物學(xué)特征非常必要?，F(xiàn)就子宮內(nèi)膜癌腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物的研究進(jìn)展予以綜述。

1 子宮內(nèi)膜癌腫瘤干細(xì)胞概述

1997年，Bonnet和Dick[5]首次在人急性髓系白血病細(xì)胞的異種移植模型中證實存在具有分化、增殖和自我更新能力的白血病干細(xì)胞。此后，腫瘤干細(xì)胞在許多不同類型的腫瘤中被發(fā)現(xiàn)，包括肺癌[6]、乳腺癌[7]、肝癌[8]、前列腺癌[9]以及宮頸癌[10]等。Hubbard等[11]研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌患者組織樣本中含有少量克隆源性細(xì)胞并表達(dá)自我更新基因Bmi-1、Nanog和Sox2，而小鼠皮下移植瘤表達(dá)母瘤細(xì)胞角蛋白、波形蛋白、雌激素受體和孕激素受體，首次證明在子宮內(nèi)膜癌中存在腫瘤干細(xì)胞。Kong等[12]利用無血清懸浮培養(yǎng)法分離和富集子宮內(nèi)膜癌Ishikawa細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，富集的細(xì)胞高表達(dá)干細(xì)胞標(biāo)志物CD44、CD133、八聚體結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子4(octamer-binding transcription factor 4，Oct4)、Sox2和Nanog，且細(xì)胞的體外侵襲轉(zhuǎn)移能力增強，體內(nèi)外均表現(xiàn)出高增殖能力和多能性。以上研究證實，在子宮內(nèi)膜癌組織或樣本中存在腫瘤干細(xì)胞，且表達(dá)特異性的生物標(biāo)志物。目前腫瘤干細(xì)胞的鑒別主要基于細(xì)胞的干性標(biāo)志物，相關(guān)基因和蛋白的表達(dá)可反映腫瘤干細(xì)胞在腫瘤組織或細(xì)胞中的密度[13]。此外，有報道顯示，當(dāng)腫瘤細(xì)胞受到刺激時可發(fā)生表型轉(zhuǎn)化，即分化的腫瘤細(xì)胞向未分化的腫瘤干細(xì)胞轉(zhuǎn)化，腫瘤細(xì)胞的這種可塑性使其對治療不敏感甚至產(chǎn)生抗性[14]。由此可見，靶向腫瘤干細(xì)胞的治療可能是抑制腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)以及減少耐藥的有效方式。

2 子宮內(nèi)膜癌腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物

2.1CD133 CD133是一種跨膜糖蛋白，也是被普遍接受且應(yīng)用廣泛的腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物之一[15-16]。Ding等[17]通過檢測從子宮內(nèi)膜癌中分離的CD133+細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，與CD133-細(xì)胞相比，CD133+細(xì)胞具有更強的增殖、集落形成、遷移能力以及對順鉑、紫杉醇和阿霉素的耐藥性，且高表達(dá)腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物上皮細(xì)胞黏附分子、乙醛脫氫酶(aldehyde dehydrogenase，ALDH)1、胰島素樣生長因子1受體、Oct4、Nanog、Sox2和C-myc等。該研究表明，CD133是子宮內(nèi)膜癌腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物之一，且CD133+細(xì)胞具有明顯的腫瘤干細(xì)胞特征。Elbasateeny等[18]分析62例子宮內(nèi)膜癌樣本和15例增生性子宮內(nèi)膜樣本中的標(biāo)志物表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)87.10%(54/62)的子宮內(nèi)膜癌樣本表達(dá)CD133，且CD133在國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(The International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)分期Ⅰ～Ⅱ期患者中的表達(dá)高于 FIGO Ⅲ～Ⅳ期的患者。該研究結(jié)果提示，CD133可能參與早期子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生，其過表達(dá)有助于子宮內(nèi)膜癌的早期診斷。此外，Guy等[19]檢測Ishikawa細(xì)胞系與KLE細(xì)胞系使用醋酸甲羥孕酮前后CD133+的表達(dá)情況，結(jié)果顯示Ishikawa細(xì)胞系與KLE細(xì)胞系均表達(dá)CD133，且經(jīng)醋酸甲羥孕酮處理后細(xì)胞存活率顯著降低、凋亡率顯著增加，同時CD133+水平顯著降低。以上研究表明，CD133+腫瘤細(xì)胞具有明顯的腫瘤干細(xì)胞特征，可作為子宮內(nèi)膜癌腫瘤干細(xì)胞的干性標(biāo)志物和潛在治療靶點。

2.2CD44 CD44是一種細(xì)胞表面分子，可促進(jìn)細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-基質(zhì)相互作用，并參與細(xì)胞黏附和生長因子的組裝，CD44+細(xì)胞具有更原始和更低分化的形態(tài)，且具有干細(xì)胞相關(guān)特征[20]。Hoshimoto等[21]報道，CD44v的表達(dá)與腫瘤的轉(zhuǎn)移潛能相關(guān)，在子宮內(nèi)膜不典型增生中，CD44v3和CD44v6的陽性表達(dá)率均較低或不存在，但兩者在子宮內(nèi)膜癌中的陽性表達(dá)率分別為8%和35%，且CD44v6在腺癌中的表達(dá)直接影響其惡性行為和子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后，因此CD44可作為子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后不良的指標(biāo)。Elbasateeny等[18]報道，CD44在62例子宮內(nèi)膜癌樣本中的表達(dá)率為79.03%(49/62)，CD44下調(diào)可能提示侵襲性病程，且與預(yù)后不良的癌肉瘤有關(guān)。Park等[22]通過研究73例子宮內(nèi)膜樣腺癌合并子宮肌層浸潤樣本發(fā)現(xiàn)，浸潤型腫瘤與高FIGO級別以及雌激素受體、孕激素受體、CD44的表達(dá)降低相關(guān)。由此可見，CD44可維持子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的干性特征，但只參與早期子宮內(nèi)膜癌的癌變過程，CD44表達(dá)下調(diào)可作為患者預(yù)后不良的標(biāo)志之一。

2.3CD117 CD117/c-kit是一種與腫瘤進(jìn)展和正常干細(xì)胞維持相關(guān)的酪氨酸激酶受體，被認(rèn)為是腫瘤的干性標(biāo)志物[23]。Kyo和Kato[24]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤干細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)，且具有侵襲性和轉(zhuǎn)移性特征，會對靶向快速循環(huán)細(xì)胞的化療藥物產(chǎn)生耐藥性，而腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物(如CD133、CD44、CD117、ALDH1)以及基于去除細(xì)胞內(nèi)Hoechst 33342熒光染料特性而分離側(cè)群細(xì)胞的分選方式均是鑒定腫瘤干細(xì)胞的方法。Zhang等[25]研究發(fā)現(xiàn)，與CD117-細(xì)胞相比，CD117+子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞在體外具有更強的增殖能力和集落形成能力，同時對順鉑的靈敏度降低；免疫組織化學(xué)分析顯示，CD117高表達(dá)與晚期FIGO分期、肌層浸潤以及組織學(xué)分級均密切相關(guān)，且與較差的總生存率和無復(fù)發(fā)生存率顯著相關(guān)。因此，CD117可作為子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞侵襲行為和預(yù)后的標(biāo)志。Liu等[26]利用低分化子宮內(nèi)膜樣腺癌患者的手術(shù)組織標(biāo)本建立了一種新的ZJB-ENC1細(xì)胞系，免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示，ZJB-ENC1細(xì)胞中的雌激素受體、孕激素受體、人類表皮生長因子受體2、上皮鈣黏素、CD117、Oct3/4、人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因和P16表達(dá)均呈陽性，將該細(xì)胞移植到異種移植小鼠體內(nèi)可在小鼠皮下形成移植瘤。而免疫缺陷小鼠的異種移植瘤致瘤性特征是鑒定腫瘤干細(xì)胞的金標(biāo)準(zhǔn)[27]。因此，CD117也可作為子宮內(nèi)膜癌腫瘤干細(xì)胞的標(biāo)志物，且靶向CD117治療可增強化療藥物(如順鉑)的抗腫瘤作用。

2.4ALDH ALDH是一種內(nèi)源性和外源性醛代謝解毒酶，可減輕原核生物和真核生物的氧化/親電應(yīng)激[28]。Rahadiani等[29]采用免疫組織化學(xué)法檢測ALDH1在子宮內(nèi)膜腺癌中的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ALDH1在小部分腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，且ALDH1-hi細(xì)胞較ALDH1-lo細(xì)胞具有更強的致瘤性、耐藥性和侵襲性，而ALDH1高表達(dá)與腫瘤T分期、淋巴侵犯、復(fù)發(fā)及患者預(yù)后均相關(guān)，提示ALDH1可作為子宮內(nèi)膜癌的潛在干性標(biāo)志物，且ALDH1高表達(dá)是患者預(yù)后不良的獨立影響因素。Kitson等[30]研究發(fā)現(xiàn)，ALDH高表達(dá)的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞具有更強的腫瘤干細(xì)胞活性，且細(xì)胞的干性基因和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化基因表達(dá)均上調(diào)；研究還發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍具有抑制子宮內(nèi)膜癌干細(xì)胞活性的作用，故將其作為子宮內(nèi)膜癌輔助治療時應(yīng)充分考慮患者體重對治療反應(yīng)的影響。此外，Wang等[31]報道，ALDH1高表達(dá)的子宮內(nèi)膜腺癌患者預(yù)后較差，且ALDH1高表達(dá)的HEC-1細(xì)胞較ALDH1低表達(dá)的HEC-1細(xì)胞更具致瘤性、侵襲性和抗凋亡能力，而組胺不僅可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，還可增加ALDH1的表達(dá)，應(yīng)用組胺受體1拮抗劑則可抑制組胺對ALDH1表達(dá)的影響。以上研究證明，ALDH不僅是子宮內(nèi)膜癌腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物，還是靶向子宮內(nèi)膜癌的有效治療靶點。

2.5Piwi樣蛋白1(Piwi-like protein 1，Piwil1) Piwil1 在細(xì)胞增殖、分化和存活等生物學(xué)過程中具有廣泛功能，其在多種腫瘤中異常表達(dá)，可能是潛在的腫瘤生物標(biāo)志物和治療靶點[32]。Chen等[33]研究發(fā)現(xiàn)，Piwil1表達(dá)與子宮內(nèi)膜癌FIGO分期、淋巴血管腔受累、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肌層浸潤水平均顯著相關(guān)，Piwil1過表達(dá)可維持干細(xì)胞樣特征，包括細(xì)胞活力、遷移、侵襲以及成球活性增強等；此外，Piwil1還與間充質(zhì)標(biāo)記增加以及上皮鈣黏素抑制相關(guān)的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化表型有關(guān)，且Piwil1可增加CD44和ALDH1的表達(dá)水平。以上研究表明，Piwil1在調(diào)控上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、維持子宮內(nèi)膜癌腫瘤干細(xì)胞特征方面發(fā)揮重要作用，Piwil1是一個與子宮內(nèi)膜癌相關(guān)的致癌基因，但其介導(dǎo)的腫瘤發(fā)生機制目前尚不清楚。

Chen等[34]通過研究Piwil1在子宮內(nèi)膜癌中的調(diào)控作用，發(fā)現(xiàn)Piwil1可介導(dǎo)雌激素(雌二醇)刺激腫瘤細(xì)胞增殖，而雌激素受體α信號可通過與Piwil1啟動子結(jié)合顯著上調(diào)Piwil1的表達(dá)，在雌激素受體α陽性的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中Piwil1啟動子被低甲基化，表明雌激素受體α信號與DNA低甲基化共同調(diào)控Piwil1的表達(dá)。因此，Piwil1可作為子宮內(nèi)膜癌腫瘤干細(xì)胞生物標(biāo)志物之一，為子宮內(nèi)膜癌治療方案的制訂提供幫助。

2.6Sox2 既往研究表明，Nanog、Oct4、Sox2和myc等是與腫瘤干細(xì)胞相關(guān)的干細(xì)胞相關(guān)基因，通常在腫瘤干細(xì)胞中被激活，其中Nanog是DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子的同源框家族成員，具有典型的自我更新能力和多能性的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能；Oct4是POU(Pit-Oct-Unc)同源盒基因家族的成員，其表達(dá)與未分化、多能干細(xì)胞表型相關(guān)；Sox2是維持未分化胚胎干細(xì)胞自我更新和多能性的轉(zhuǎn)錄因子；myc則是目前研究最廣泛的一種核內(nèi)癌基因[35-36]。Nanog、Oct4、Sox2和myc等干細(xì)胞相關(guān)基因在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)存在差異。如Lee等[37]報道，Oct4和Nanog的表達(dá)與子宮內(nèi)膜癌組織分化不良及預(yù)后無關(guān)，而Sox2的表達(dá)與myc水平呈負(fù)相關(guān)，Sox2高表達(dá)的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞較Sox2低表達(dá)的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞具有更強的集落形成能力；此外，Sox2還可調(diào)控表皮生長因子受體的表達(dá)，而表皮生長因子刺激又可誘導(dǎo)Sox2的表達(dá)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞遷移，而轉(zhuǎn)化生長因子-β刺激可抑制Sox2的表達(dá)，減弱其克隆形成能力。該研究表明，細(xì)胞因子誘導(dǎo)的Sox2具有致癌特性，因此Sox2可能成為子宮內(nèi)膜癌腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物和治療靶點。此外，Chen等[38]發(fā)現(xiàn)，缺氧和缺氧誘導(dǎo)因子均可引起腫瘤干性基因(如Sox2)失調(diào)；研究還發(fā)現(xiàn)，從子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系和組織中分離的腫瘤干細(xì)胞在誘導(dǎo)擴增后不僅表達(dá)干性基因CD133和ALDH1，其缺氧和高烷基化修復(fù)同源蛋白5水平還可恢復(fù)分化的子宮內(nèi)膜癌腫瘤干細(xì)胞的干細(xì)胞樣狀態(tài)并增加其干樣表型，而低缺氧誘導(dǎo)因子或烷基化修復(fù)同源蛋白5水平則可顯著降低細(xì)胞的腫瘤啟動能力。該研究進(jìn)一步證明Sox2是子宮內(nèi)膜癌腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物，同時提示抑制腫瘤微環(huán)境中的缺氧誘導(dǎo)因子表達(dá)可成為Sox2高表達(dá)子宮內(nèi)膜癌的治療方向。

2.7Musashi-1 Musashi-1是一種RNA結(jié)合蛋白，包含兩個RNA識別基序，可與RNA分子結(jié)合并作為轉(zhuǎn)錄抑制因子，對干細(xì)胞自我更新和多能性狀態(tài)的維持具有重要作用[39-40]。G?tte等[41]研究表明，在子宮內(nèi)膜增殖細(xì)胞中Musashi-1細(xì)胞數(shù)量的增加不僅支持其增殖特性，還提示Musashi-1陽性子宮內(nèi)膜細(xì)胞具有祖細(xì)胞功能。Ma等[42]報道顯示，子宮內(nèi)膜腺癌患者M(jìn)usashi-1信使RNA表達(dá)水平是正常子宮內(nèi)膜者的2.8倍，且Musashi-1蛋白表達(dá)水平與腫瘤分期、分級、血管浸潤等有關(guān)，與Musashi-1低表達(dá)者相比，Musashi-1高表達(dá)者的生存率顯著降低。該研究提示，Musashi-1不僅可作為子宮內(nèi)膜癌腫瘤干細(xì)胞相關(guān)的生物標(biāo)志物，還是子宮內(nèi)膜腺癌預(yù)后的獨立因素。此外，G?tte等[43]研究Musashi-1在體外對子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞行為的影響和作用模式，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ishikawa細(xì)胞中含有大量潛在的腫瘤干細(xì)胞，且與SP-相比，SP+Musashi-1的表達(dá)顯著上調(diào)；研究還發(fā)現(xiàn)，Musashi-1通過Notch-1、hes-1和p21WAF1/CIP1調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞周期進(jìn)展和細(xì)胞凋亡。因此，Musashi-1或可成為未來子宮內(nèi)膜癌治療的一個新靶點。綜上，Musashi-1是潛在的子宮內(nèi)膜癌腫瘤干細(xì)胞的干性標(biāo)志物，同時也可能是子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的標(biāo)志物之一。

2.8其他相關(guān)標(biāo)志物 除上述與子宮內(nèi)膜癌相關(guān)的腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物外，還有一些標(biāo)志物也與子宮內(nèi)膜癌相關(guān)。補體是免疫系統(tǒng)的一部分，而CD55是一種已知的補體系統(tǒng)抑制劑，在腫瘤、蛋白損失腸病和瘧疾等疾病中均有表達(dá)[44]。Saygin等[45]研究發(fā)現(xiàn)，CD55可通過受體酪氨酸激酶樣孤兒受體2/c-Jun氨基端激酶信號通路調(diào)控子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的自我更新以及核心多能基因的表達(dá)，并通過淋巴細(xì)胞特異性蛋白酪氨酸激酶信號通路調(diào)控順鉑耐藥；研究還發(fā)現(xiàn)，Saracatinib(一種靶向淋巴細(xì)胞特異性蛋白酪氨酸激酶信號通路的抑制劑)也可增加化療抵抗細(xì)胞對順鉑的敏感性。表明CD55不僅可作為子宮內(nèi)膜癌腫瘤干細(xì)胞的干性標(biāo)志物，還可成為淋巴細(xì)胞特異性蛋白酪氨酸激酶信號通路的有效靶點。

此外，上皮膜蛋白2(epithelial membrane protein 2，EMP2)是潛在的乳腺癌干性調(diào)節(jié)因子，靶向EMP2的單克隆抗體可有效靶向乳腺癌腫瘤干細(xì)胞，減少ALDH+的數(shù)量，同時還可阻斷其在繼發(fā)未治療小鼠中的腫瘤啟動能力[46]。Kiyohara等[47]關(guān)于EMP2與子宮內(nèi)膜癌腫瘤干細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，EMP2的表達(dá)與ALDH表達(dá)水平相關(guān)，而ALDH表達(dá)可促進(jìn)腫瘤啟動；此外，抗EMP2 IgG1治療可降低ALDH的表達(dá)和活性，同時還可降低原發(fā)性和繼發(fā)性腫瘤負(fù)荷。

富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白相關(guān)鈣粘連分子2(secreted protein acidic and rich in cysteine-related modular calcium-binding-2，SMOC-2)是富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白家族成員之一。Lu等[48]發(fā)現(xiàn)，SMOC-2在子宮內(nèi)膜癌腫瘤干細(xì)胞中的表達(dá)水平高于非腫瘤干細(xì)胞，沉默SMOC-2可抑制細(xì)胞球的形成能力，同時降低與干性相關(guān)基因Sox2、Oct4和Nanog的表達(dá)并增強子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的化療敏感性；研究者為進(jìn)一步評估SMOC-2是否可作為子宮內(nèi)膜癌中腫瘤干細(xì)胞的標(biāo)志物，檢測151例子宮內(nèi)膜癌患者的SMOC-2、CD133和CD44的表達(dá)水平，結(jié)果顯示SMOC-2表達(dá)與預(yù)后不良的危險因素有關(guān)，且與腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物CD133和CD44的表達(dá)密切相關(guān)。提示SMOC-2可能成為一種新的子宮內(nèi)膜癌腫瘤干細(xì)胞干性標(biāo)志物，靶向SMOC-2可增強子宮內(nèi)膜癌的治療效果。

Bmi-1是調(diào)節(jié)成體干細(xì)胞或祖細(xì)胞干性的關(guān)鍵因素[49]。Horie等[50]研究證實，Bmi-1蛋白在各級子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)水平均顯著高于正常的子宮內(nèi)膜組織，且Bmi-1與Ki-67、細(xì)胞周期蛋白A或p53均呈顯著正相關(guān)，表明Bmi-1可能是子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖和患者預(yù)后的可靠干性標(biāo)志物以及潛在的治療靶點。Bmi-1有助于開發(fā)針對子宮內(nèi)膜癌腫瘤干細(xì)胞的分子靶向藥物，或作為原發(fā)性子宮內(nèi)膜癌預(yù)后不良的監(jiān)測指標(biāo)。

軸抑制蛋白2(axis inhibition protein 2，Axin2)是子宮內(nèi)膜腺體的長效、雙潛能上皮祖細(xì)胞標(biāo)記，在體內(nèi)負(fù)責(zé)上皮再生，在體外負(fù)責(zé)子宮內(nèi)膜的器官樣發(fā)育。文獻(xiàn)報道，消除Axin2+細(xì)胞可嚴(yán)重?fù)p害子宮內(nèi)膜穩(wěn)態(tài)及子宮內(nèi)膜再生，在致癌轉(zhuǎn)化過程中，Axin2+細(xì)胞則會導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌，提示Axin2在驅(qū)動上皮穩(wěn)態(tài)、子宮內(nèi)膜再生以及子宮內(nèi)膜癌轉(zhuǎn)化中發(fā)揮不同作用[51-52]。

Tribbles假性激酶3(Tribbles pseudo kinase 3，TRIB3)是一種調(diào)控細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的支架蛋白。Wang等[53]發(fā)現(xiàn)，TRIB3信使RNA的表達(dá)水平與子宮內(nèi)膜癌患者較短的總生存期呈顯著正相關(guān)，經(jīng)腫瘤球培養(yǎng)法富集的子宮內(nèi)膜癌腫瘤干細(xì)胞的TRIB3蛋白表達(dá)顯著增加；反之，在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中敲除TRIB3則可抑制腫瘤細(xì)胞球的形成、腫瘤干性基因的表達(dá)和體內(nèi)腫瘤的發(fā)生。以上研究表明，TRIB3在子宮內(nèi)膜癌中發(fā)揮致癌作用，并可正向調(diào)控子宮內(nèi)膜癌腫瘤干細(xì)胞的自我更新和致瘤性，因此靶向TRIB3或可成為未來子宮內(nèi)膜癌的潛在治療策略。

3 小 結(jié)

目前子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率和病死率均居惡性腫瘤前列，而腫瘤的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和耐藥給子宮內(nèi)膜癌患者的治療和預(yù)后帶來嚴(yán)重挑戰(zhàn)。腫瘤干細(xì)胞已成為目前生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點，將腫瘤干細(xì)胞理論應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌研究、尋找子宮內(nèi)膜癌腫瘤干細(xì)胞特異性表面標(biāo)志物，不僅可以為子宮內(nèi)膜癌腫瘤干細(xì)胞的分離、富集和鑒定提供方向，對子宮內(nèi)膜癌的早期診斷、預(yù)后評估及靶向治療也具有重要的臨床指導(dǎo)意義。因此，從分子、細(xì)胞、組織和動物等不同水平對子宮內(nèi)膜癌腫瘤干細(xì)胞進(jìn)行綜合研究，進(jìn)一步尋找特異性靶向多種腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物的抑制劑或可成為未來腫瘤治療的新方向。