孫曄，楊蕊華

(山西省兒童醫(yī)院(山西省婦幼保健院)心血管風濕科，太原 030000)

先天性心臟病(congenital heart disease，CHD)作為嬰幼兒先天畸形的常見類型，其病因復雜，多認為與遺傳、射線輻射等因素有關。相關研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期前3個月內(nèi)感染風疹病毒會增加胎兒患CHD的風險[1]。據(jù)報道，新生活嬰的CHD發(fā)病率為0.4%～1%，且近年來發(fā)病率逐年升高[2]。CHD發(fā)展過程中，心排血量的減少、心臟負荷的加重以及肺循環(huán)血流量的增加，導致肺平均動脈壓升高，從而引發(fā)肺動脈高壓(pulmonary hypertension，PH)[3]。而PH會促使肺小動脈反射性收縮，進一步導致心回血量增加，從而加重CHD患者的心臟負擔，增加右心衰竭發(fā)生風險[4]。同時，PH為無法治愈的進行性疾病，CHD患兒并發(fā)PH需長期接受治療。據(jù)報道，未接受治療的PH患兒5年生存率僅為34%[5]。有報道認為，CHD患兒PH的發(fā)生機制與肺血管炎癥反應相關[6]。CHD患者血管血流量減少會導致內(nèi)皮細胞缺血壞死，進而促進炎癥因子釋放，而炎癥因子會進一步促進氧化應激產(chǎn)物生成，損傷肺血管內(nèi)皮細胞，減少一氧化氮、前列環(huán)素等擴血管因子生成，從而促進血管收縮，導致PH發(fā)生[7]。有報道指出，白細胞介素(interleukin，IL)-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎癥因子均參與肺血管炎癥反應，促進PH的發(fā)生與發(fā)展[8]?，F(xiàn)就炎癥因子與CHD患兒PH關系的研究進展進行綜述，以指導未來針對性干預以預防PH發(fā)生。

1 CHD患兒PH的發(fā)生機制

目前，CHD并發(fā)PH的機制尚未完全明確，多認為與肺血管壁重構、血管收縮、血栓形成等有關[9-12]。CHD血流動力學異常會刺激血管內(nèi)壁，損傷血管內(nèi)皮細胞，進而促進多種縮血管因子釋放，增強肺血管反應性，導致肺血管內(nèi)皮功能紊亂，增加肺血管重構風險[9]。同時，肺血管收縮因子與舒張因子表達失衡，肺循環(huán)血流量增加，導致肺動脈平滑肌細胞增殖，促進膠原纖維、彈力纖維等細胞外基質(zhì)生成，而此類基質(zhì)會沉積在肺動脈壁，造成肺血管內(nèi)膜增厚，肺血管重構[10]。研究發(fā)現(xiàn)，在肺血管內(nèi)血栓形成過程中，炎癥因子起重要推動作用[11]。CHD所致血管內(nèi)皮細胞壞死會促使炎癥因子生成，而炎癥因子會刺激、損傷肺血管內(nèi)皮細胞，導致內(nèi)皮細胞失調(diào)，從而導致血栓調(diào)節(jié)素、P-選擇素等物質(zhì)分泌增加，凝血活性提高，促進血栓形成，進而導致PH[12]。此外，CHD血管長期缺氧會刺激促紅細胞生成素生成，血液黏稠度增加，從而導致肺動脈壓力升高，引發(fā)PH[13]。

2 炎癥因子與CHD患兒PH的關系

與CHD患兒PH有關的炎癥因子較多，如IL-6、TNF-α、C反應蛋白(C-reaction protein，CRP)等，不同炎癥因子雖發(fā)揮作用的機制不同，但多種炎癥因子可能協(xié)同發(fā)揮作用，促進PH發(fā)生。因此，分析各炎癥因子與CHD患兒PH的關系十分重要，或可對CHD患兒PH的預防、治療方案的擬定及治療效果的檢測有重要意義。

2.1IL-6 IL-6是一種多功能細胞因子，主要由單核巨噬細胞、B細胞、血管內(nèi)皮細胞等生成，可調(diào)節(jié)多種細胞的生長與分化過程，且可調(diào)節(jié)免疫應答，參與機體炎癥反應[14]。據(jù)報道，IL-6通過與IL-6受體結合，促使B淋巴細胞釋放炎癥介質(zhì)，引發(fā)炎癥性疾病[15]。研究發(fā)現(xiàn)，在PH發(fā)生過程中，IL-6會刺激肺血管平滑肌細胞，提高平滑肌細胞增殖活性，促進平滑肌細胞釋放炎癥因子，誘導炎癥細胞聚集形成炎癥級聯(lián)效應，且IL-6通過激活酪氨酸激酶、受體酪氨酸激酶信號通路，促使肺血管內(nèi)皮細胞轉(zhuǎn)分化為血管平滑肌細胞，增加平滑肌細胞數(shù)量，加速肺血管平滑肌細胞的增殖與遷移，促進肺血管重構[16]。同時，IL-6會促使肺動脈肌型化，損傷肺血管內(nèi)皮結構，造成血管內(nèi)膜閉塞性病變，導致肺管腔狹窄、肺血管阻力升高，引發(fā)PH[17]。李雪英等[18]研究指出，IL-6是導致PH發(fā)生及血液高凝的重要因素。張艷梅和金強[19]的研究發(fā)現(xiàn)，通過藥物干預下調(diào)PH大鼠肺組織中的IL-6可改善肺小血管肌化程度，降低肺動脈壓力，抑制血管重構。IL-6在PH發(fā)生過程發(fā)揮重要作用，但其他促炎因子在PH發(fā)生過程中的作用是否高于IL-6尚未明確。此外，上述研究均為觀察IL-6促炎作用對PH的影響，未來仍需深入研究以明確IL-6與CHD患兒PH的關系。

2.2TNF-α TNF-α是一種由肺泡上皮細胞、巨噬細胞等釋放的炎癥因子，其可促進IL-6、IL-8等前炎癥因子釋放，參與機體炎癥反應[20]。據(jù)報道，TNF-α對肺循環(huán)具有較強的調(diào)節(jié)作用，其過表達會增強肺血管反應性，抑制肺血管平滑肌釋放前列腺素，促進血小板活化和肺血管收縮；TNF-α還可誘導外周血巨噬細胞和基質(zhì)金屬蛋白酶9/12等生成，促使平滑肌細胞分裂原與血管內(nèi)皮生長因子釋放，加速血管平滑肌細胞與血管內(nèi)皮細胞遷移、增殖，導致肺血管重構，引發(fā)PH[21]。寧巧明等[22]研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α與CHD患者PH的發(fā)生密切相關，且PH程度越重，TNF-α水平越高。張俊志等[23]研究表明，先天性體-肺分流PH大鼠血漿及肺組織中TNF-α的表達顯著升高，且TNF-α參與肺血管重構過程，未來可考慮將TNF-α作為判斷先天性體-肺分流PH嚴重程度的重要標志物之一。綜上可知，TNF-α升高不僅會引發(fā)PH，還可能會促使疾病進展，加重病情，可考慮通過檢測TNF-α水平評估PH嚴重程度。未來仍需開展進一步的研究，探討TNF-α與CHD患兒PH的關系及TNF-α預測PH發(fā)生的效能，以輔助評估PH發(fā)生風險。

2.3CRP CRP是由肝細胞分泌的蛋白質(zhì)，具有激活補體、增強吞噬細胞吞噬功能的作用，可清除機體壞死、凋亡的細胞組織及入侵的微生物。通常情況下，CRP水平較低，但在感染或組織損傷刺激下，血漿CRP水平顯著升高[24]。CRP作為反映機體炎癥及組織損傷程度的標志物之一，起初并不認為其參與PH的發(fā)展，但近年研究發(fā)現(xiàn)，CRP過表達可增加腎小球膜細胞內(nèi)鈣離子水平，引起肺血管內(nèi)皮細胞損傷；CRP還可激活核因子κB信號通路，促進血管收縮因子釋放，促使肺動脈血管收縮[25]。同時，CRP可直接與細胞膜結合，損傷肺血管內(nèi)皮細胞，降低一氧化氮合酶活性，促使血管平滑肌細胞增殖及內(nèi)膜新生，導致肺血管重構，引發(fā)PH[26]。蘇建軍和韓允[27]的研究顯示，CHD合并PH患兒血清CRP水平顯著升高，且患兒CRP水平與肺動脈舒張壓、肺動脈收縮壓及肺動脈平均壓均呈正相關。陳雨華等[28]研究指出，PH患兒血清CRP的水平較高，且CRP診斷小兒PH有一定應用價值，CRP閾值為6.6 mg/L時，診斷PH的受試者工作特征曲線下面積為0.983。綜上可知，CRP水平與PH有關，未來可能作為診斷、評估PH嚴重程度的生物學指標之一。但上述研究并未比較CHD合并PH患兒與單純CHD患兒血清CRP水平的差異，且未直接闡述CRP對PH發(fā)生的影響，研究結果仍存在一定局限性，未來仍需進一步研究CRP在PH發(fā)生過程中的作用。

2.4內(nèi)皮素-1 內(nèi)皮素-1作為促血管收縮因子，通過與靶細胞膜上的內(nèi)皮素受體結合，激活鳥苷酸環(huán)化酶與鈣離子通道，提高細胞內(nèi)鈣離子水平，引起血管收縮[29]。報道指出，內(nèi)皮素-1通過誘導Ras、C-myc等基因表達，促進血管平滑肌細胞增殖、分裂，且可促使肺成纖維細胞遷移至肺動脈血管外膜，導致肺血管重構；此外，內(nèi)皮素-1還可促進醛固酮分泌，增加肺循環(huán)血量與肺循環(huán)容量，加重肺負荷，引發(fā)PH[30]。楊海娟和許澤輝[31]研究顯示，內(nèi)皮素-1水平與PH患兒肺動脈收縮壓有關，隨著肺動脈收縮壓的升高，患兒血清內(nèi)皮素-1水平顯著升高。綜上可知，內(nèi)皮素-1表達增加可能促進患兒病情進展，導致肺動脈收縮壓升高，未來可考慮將內(nèi)皮素-1作為評估PH病情進展的指標。李加新等[32]研究發(fā)現(xiàn)，CHD合并PH患兒血清內(nèi)皮素-1水平高于單純CHD患兒及健康兒童，且內(nèi)皮素-1水平與CHD合并PH患兒肺動脈壓力有關，而肺動脈壓會隨著內(nèi)皮素-1水平的升高而升高。由此可知，內(nèi)皮素-1參與CHD患兒PH的形成與發(fā)展，但上述研究并未分析內(nèi)皮素-1預測CHD患兒PH發(fā)生風險的價值，且未明確內(nèi)皮素-1的臨界值，無法為臨床早期針對性地干預PH提供可行性參考，因此，未來仍需開展針對內(nèi)皮素-1預測CHD患兒PH發(fā)生風險效能的相關研究，以進一步明確內(nèi)皮素-1對預防CHD患兒PH發(fā)生的指導意義。

2.5血同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy) Hcy是一種新型炎癥因子，是蛋氨酸與半胱氨酸代謝的中間產(chǎn)物。通常情況下Hcy在體內(nèi)會被分解、代謝，維持在低水平，但血管損傷或其他因素會影響Hcy代謝，導致Hcy水平堆積升高[33]。研究發(fā)現(xiàn)，Hcy利用自身氧化作用可促進過氧化氫自由基、羥自由基等物質(zhì)生成，損傷血管內(nèi)皮細胞，降低一氧化氮活性，阻滯前列腺素合成，導致血管張力調(diào)節(jié)障礙[34]。另有研究指出，Hcy可阻止精氨酸轉(zhuǎn)運，造成一氧化氮合酶解偶聯(lián)，引發(fā)機體氧化應激反應，導致血管內(nèi)皮功能障礙，且會促使血管平滑肌細胞DNA合成，導致血管內(nèi)膜增厚，血管舒張功能減弱，血管壓力增加；Hcy還可促進膠原基質(zhì)生成，造成動脈血管壁重構，血管彈性系數(shù)降低，從而增加體循環(huán)阻力，導致肺動脈升高，引發(fā)PH[35]。董彥博等[36]研究發(fā)現(xiàn)，Hcy是影響左向右分流型CHD發(fā)生PH的重要因素，Hcy水平與肺動脈壓力呈正相關。楊榮松等[37]研究指出，CHD合并PH患兒有高Hcy傾向，且通過檢測血清Hcy水平可判斷患兒病情嚴重程度。綜上可知，Hcy水平升高會促使CHD并發(fā)PH，并加重疾病進展，未來可通過動態(tài)觀察Hcy水平評估疾病進展情況，且可將Hcy作為CHD合并PH患兒的治療靶點，通過下調(diào)Hcy水平遏制疾病進展。但上述研究均未分析Hcy鑒別PH病情嚴重程度的價值，且未分析Hcy預測CHD患兒PH發(fā)生風險，研究結果存在局限性，未來仍需進一步研究加以驗證。

2.6IL-13 IL-13是由激活的T細胞、部分活化的單核細胞分泌的炎癥因子，屬于趨化因子家族，可與血細胞生長因子相互作用，激活、調(diào)節(jié)免疫細胞，且可介導T細胞、B細胞活化與增殖，參與機體炎癥反應[38]。據(jù)報道，IL-13可通過多條受體-信號通路促進血管內(nèi)皮細胞增殖、血栓形成、肺動脈內(nèi)膜增厚、肺血管阻力增加，造成肺動脈壓升高[39]。同時，IL-13還可協(xié)同TNF-α、轉(zhuǎn)化生長因子-β等激活促分裂原活化的蛋白激酶/胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號通路，促進信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄活化因子-6磷酸化，誘導平滑肌細胞中嗜酸粒細胞趨化因子配體11生成，引發(fā)成纖維細胞、嗜酸粒細胞炎癥反應，導致血管重構，引發(fā)PH[40]。張玲玉和葉鵬[41]研究指出，IL-13受體系統(tǒng)失調(diào)造成的IL-13表達異常與PH發(fā)生有關，且IL-13異常表達造成的肺血管重構、平滑肌細胞肥厚可作為PH新的病理機制。上述研究雖證實IL-13可能與PH有關，但目前關于CHD合并PH患兒IL-13表達水平的相關研究較少，且有關IL-13引發(fā)PH的具體機制尚未闡明。未來仍需進一步研究IL-13與CHD患兒PH發(fā)生、發(fā)展的關系，為未來PH預防及治療提供新的靶點。

2.7IL-33 IL-33是IL-1家族的一個多功能細胞因子，主要通過結合生長刺激表達基因2蛋白受體發(fā)揮生物學效應，可調(diào)節(jié)輔助性T細胞2免疫反應，促進多種炎癥因子生成，并調(diào)節(jié)細胞轉(zhuǎn)錄過程以及細胞的分化與生長[42]。研究發(fā)現(xiàn)，IL-33能刺激巨噬細胞表面表達生長刺激表達基因2蛋白，促進IL-13分泌，并促使IL-13介導巨噬細胞極化，促進嗜酸粒細胞趨化因子配體17/24等生成，引發(fā)血管炎癥反應，損傷血管內(nèi)皮細胞，導致血管收縮功能異常[43]。另有研究表明，IL-33可活化巨噬細胞核因子κB信號通路，促進促炎因子人巨噬細胞趨化蛋白-1、IL-1β等生成，加重肺血管炎癥反應，導致肺動脈血管重構，引發(fā)PH[44]。郭微微等[45]研究表明，PH患者IL-33及其他炎癥因子水平顯著高于健康人，且IL-33是參與PH形成的重要炎癥因子。根據(jù)上述研究可知，IL-33介導的血管炎癥反應會促使PH發(fā)生，但此項研究并未分析IL-33與PH患者肺動脈壓力的關系，無法明確IL-33是否會導致疾病進展，且研究中比較PH患者與健康人IL-33水平時未排除PH導致IL-33水平升高的因素，因此研究結果存在局限性。未來研究應重點分析IL-33與CHD患兒PH發(fā)生的關系及IL-33與肺動脈壓力的關系，并盡可能排除相關影響因素，確保研究結果的可靠性，進一步闡明IL-33在CHD患兒PH發(fā)生中的作用機制。

3 小 結

CHD患兒PH可增加心臟負擔，增加右心衰竭發(fā)生風險，患兒需長期接受治療，即便如此PH的致殘致死率仍較高，因此尋找與CHD患兒PH發(fā)生的相關指標十分必要。近年來炎癥因子與CHD患兒PH的關系備受關注，現(xiàn)已明確IL-6、TNF-α、CRP、內(nèi)皮素-1、Hcy、IL-13、IL-33等炎癥因子表達的增加會引發(fā)肺血管炎癥反應，導致肺血管重構，從而促進PH的發(fā)生與發(fā)展。炎癥因子種類較多，且作用機制不同，未來仍需開展炎癥因子與CHD患兒PH關系的大規(guī)模臨床研究，以明確更多可能的炎癥因子，從而指導臨床早期預防與治療PH，進而改善CHD預后，提高患兒生活質(zhì)量。