金 磊，徐文彬，葉晨靜，閻 驊

1. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，上海 200025；2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科，上海 200025

血液腫瘤疾病患者病死率高，不僅與疾病本身的惡性程度有關(guān)，還與化學(xué)治療（化療）導(dǎo)致長(zhǎng)期中性粒細(xì)胞缺乏（<0.5×109/L）所引起的侵襲性真菌?。╥nvasive fungal disease，IFD）有關(guān)。IFD 是血液惡性腫瘤患者復(fù)發(fā)和死亡的主要原因［1］。但I(xiàn)FD早期缺乏臨床特異性，血培養(yǎng)耗時(shí)較長(zhǎng)且陽(yáng)性率不高，故早期確診較為困難。患者一旦發(fā)生真菌感染，不僅影響化療進(jìn)程，還可能導(dǎo)致死亡。故預(yù)防性抗真菌治療對(duì)于血液惡性腫瘤患者至關(guān)重要，不僅可以降低血液惡性腫瘤患者發(fā)生真菌感染的概率，而且可以降低血液惡性腫瘤患者的死亡率［2-3］。

近年來(lái)，泊沙康唑（posaconazole）已廣泛應(yīng)用于臨床，包括預(yù)防性和治療性應(yīng)用。泊沙康唑是由伊曲康唑衍生而來(lái)的廣譜三唑類抗真菌藥物，對(duì)包括酵母菌和霉菌在內(nèi)的多種真菌具有廣泛的抗真菌活性。目前，泊沙康唑因?yàn)槠涠拘缘?、不良反?yīng)少，已經(jīng)被列為臨床預(yù)防性抗真菌的一類推薦藥物［4］。中國(guó)血液病抗真菌治療評(píng)估 （China Assessment of Antifungal Therapy in Hematological Diseases，CAESAR）研究［5］提出的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，對(duì)評(píng)估血液惡性腫瘤患者IFD 風(fēng)險(xiǎn)和指導(dǎo)臨床抗真菌預(yù)防有重要價(jià)值。但目前很少有研究對(duì)血液惡性腫瘤患者進(jìn)行IFD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并觀察泊沙康唑?qū)Σ煌L(fēng)險(xiǎn)等級(jí)患者的療效。因此，為進(jìn)一步了解泊沙康唑在不同IFD 風(fēng)險(xiǎn)患者中預(yù)防性抗真菌治療的有效性和安全性，我們擬開展以下臨床研究。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

收集2016年6月—2021年5月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院收治的化療過(guò)程中單獨(dú)使用泊沙康唑預(yù)防真菌感染的急性白血?。╝cute leukemia，AL）包括骨髓增生異常綜合征 （myelodysplastic syndrome，MDS）患者的臨床資料。

1.2 研究方法

1.2.1 風(fēng)險(xiǎn)分組 根據(jù)CAESAR 研究，以男性（2 分）、化療后低蛋白血癥（5 分）、誘導(dǎo)或再誘導(dǎo)治療（4 分）、中性粒細(xì)胞缺乏（4 分）、中性粒細(xì)胞缺乏>10 d（2 分）、中心靜脈置管（2 分）、既往真菌感染史（4 分）為標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)所有患者進(jìn)行真菌感染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分［5］，并將其分為低、中、高風(fēng)險(xiǎn)組。

1.2.2 預(yù)防方法 根據(jù)《泊沙康唑臨床應(yīng)用專家共識(shí)》［6］，化療當(dāng)日開始同步應(yīng)用泊沙康唑口服混懸液（40 mg/mL；批號(hào)W002194 等，美國(guó)默沙東公司），200 mg/次，3 次/d。出現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏則繼續(xù)使用，直至中性粒細(xì)胞水平恢復(fù)至>0.5×109/L 停用；期間可予以對(duì)癥治療，包括促血小板生長(zhǎng)因子、粒細(xì)胞集落刺激因子、預(yù)防性抗細(xì)菌或病毒等。

1.2.3 突破性感染和有效預(yù)防的判定 停用泊沙康唑后隨訪3 個(gè)月，期間無(wú)真菌感染視為有效預(yù)防。泊沙康唑應(yīng)用期間確診或臨床診斷為真菌感染即判定為發(fā)生突破性真菌感染［7］，或在3個(gè)月隨訪期間確診或臨床診斷為真菌感染，均視為泊沙康唑預(yù)防無(wú)效。

1.2.4 相關(guān)診斷及不良反應(yīng)判定 臨床IFD的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照歐洲癌癥研究和治療組織——感染性疾病協(xié)作組（European Organisation for Research and Treatment-Infectious Disease group，EORTC-IDG）分類，分為確診（proven）、臨床診斷（probable）、擬診（possible）、未確定（undefined）［8］。中性粒細(xì)胞缺乏，定義為中性粒細(xì)胞<0.5×109/L；中性粒細(xì)胞減少患者的發(fā)熱，定義為單次口腔溫度≥38.3 ℃或持續(xù)溫度≥38.0 ℃超過(guò)1 h［9］；肝臟不良反應(yīng)，依據(jù)常見不良反應(yīng)事件評(píng)分系統(tǒng)［10］進(jìn)行判定。中性粒細(xì)胞缺乏期間，每日監(jiān)測(cè)患者血常規(guī)、體溫，每周3 次檢測(cè)肝腎功能、電解質(zhì)。觀察口服泊沙康唑期間患者是否出現(xiàn)胃腸道不適如腹脹、腹瀉、惡心、嘔吐等，并監(jiān)測(cè)心電圖。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。定性資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料

共收集病例121 例，其中男性56 例（46.28%），女性65 例（53.72%），年齡17～77 歲，平均年齡為（45.96±14.84）歲。在121 例患者中，急性髓系白血?。╝cute myelogenous leukemia，AML）87例，急性淋巴細(xì)胞白血病26例，MDS 8例。121例患者均通過(guò)中心靜脈置管接受化療，其中誘導(dǎo)緩解治療患者58 例，鞏固治療63 例?；熯^(guò)程中，所有患者均出現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏，其中時(shí)間超過(guò)10 d 的患者共66 例。有4 例（3.31%）發(fā)生突破性真菌感染，13 例（10.74%）因不良反應(yīng)更換治療方案。

2.2 各風(fēng)險(xiǎn)組臨床預(yù)防效果

根據(jù)中性粒細(xì)胞缺乏時(shí)間的不同，泊沙康唑預(yù)防用藥時(shí)間在各組有所差異，低危組的平均應(yīng)用天數(shù)為16.85 d、中危組18.90 d、高危組21.31 d。

經(jīng)評(píng)估，低危組患者共27 例，均未發(fā)生真菌感染，臨床預(yù)防有效率達(dá)100%；中危組共40 例，其中2 例在預(yù)防期間更換抗真菌方案，無(wú)人發(fā)生突破性真菌感染，預(yù)防有效率為95.00%（38/40）；高危組共54例，其中11例在預(yù)防期間更換抗真菌方案，4例發(fā)生突破性真菌感染，預(yù)防有效率為72.22%（39/54）。泊沙康唑的整體預(yù)防有效率為85.95%（104/121）。

低危組患者臨床預(yù)防有效率與中危組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.242），低危組、中危組的預(yù)防有效率分別與高危組患者比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003，P=0.005）。

2.3 預(yù)防治療的不良反應(yīng)

預(yù)防性使用泊沙康唑過(guò)程中出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)包括肝功能損害20 例，便秘、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉等消化道不良反應(yīng)23例，尿潴留2例，低鉀血癥3 例，心電圖ST-T 段改變2 例，皮疹4 例，機(jī)化性肺炎1 例。20 例發(fā)生肝功能損害患者中，有13 例患者不能耐受治療而更換方案，包括肝臟不良反應(yīng)2 級(jí)8 例、3 級(jí)5 例；其余不良反應(yīng)均在對(duì)癥治療后緩解，呈現(xiàn)一過(guò)性趨勢(shì)，繼續(xù)使用泊沙康唑后未見不良反應(yīng)出現(xiàn)。

2.4 突破性感染

4 例發(fā)生突破性真菌感染。1 例患者為AML-M1型，經(jīng)ⅠA 方案（去甲氧柔紅霉素+阿糖胞苷）化療后出現(xiàn)骨髓抑制、中性粒細(xì)胞缺乏，體溫持續(xù)波動(dòng)于39～41 ℃，血液二代測(cè)序（next generation sequencing，NGS）提示白假絲酵母菌感染，卡泊芬凈治療后好轉(zhuǎn)。1 例為AML-M5b 型，ⅠA 方案治療出現(xiàn)發(fā)熱、鼻咽部腫脹及疼痛，鼻咽部分泌物培養(yǎng)提示白假絲酵母菌，經(jīng)米卡芬凈治療好轉(zhuǎn)。1 例為急性淋巴細(xì)胞白血病，予以環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春地辛+多柔比星脂質(zhì)體+培門冬酶+地塞米松方案治療，患者骨髓抑制期持續(xù)發(fā)熱，半乳甘露聚糖檢測(cè)陽(yáng)性，臨床診斷為突破性真菌感染，予以伏立康唑治療后好轉(zhuǎn)。1 例患者為AMLM2b 型，予以阿糖胞苷+阿克拉霉素+高三尖酯堿方案治療后出現(xiàn)骨髓抑制、口腔潰瘍，血液NGS 提示毛霉菌感染，痰液NGS 提示印度毛霉感染，予以伏立康唑治療后緩解。

3 討論

在本研究中，將121 例AL（包括MDS）患者，依據(jù)CAESAR 研究進(jìn)行IFD 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，結(jié)果顯示泊沙康唑在中?；颊咧蓄A(yù)防效果顯著，未見突破性真菌感染者，但對(duì)高危組的預(yù)防有效率低于中危組。在YANG 等［11］的研究中，泊沙康唑的突破性真菌感染發(fā)生率為2.5%，與本研究結(jié)果（3.31%）接近，提示泊沙康唑的預(yù)防性抗真菌效果較好。

泊沙康唑?qū)τ谡婢腥靖呶；颊叩念A(yù)防效果較好，已有較多臨床試驗(yàn)證實(shí)［3，12-13］。氟康唑的抗菌譜范圍相對(duì)較小，不適用于預(yù)防使用。伊曲康唑和伏立康唑也被推薦用于預(yù)防性抗真菌治療，但由于耐受性差和相關(guān)的不良事件發(fā)生率較高，限制了其在臨床上的應(yīng)用。而且，泊沙康唑與伊曲康唑和伏立康唑比較，預(yù)防效果更佳?？梢?，泊沙康唑的整體臨床預(yù)防效果值得肯定。

CAESAR 研究認(rèn)為真菌感染低?；颊咴陬A(yù)防性使用泊沙康唑中獲益較少，且低?；颊甙l(fā)生IFD 概率低［5］。但最新的《泊沙康唑臨床應(yīng)用專家共識(shí)》［6］指出，AL（包括MDS）患者為獲益人群，即使是AL（包括MDS）中的低?；颊?，仍有預(yù)防性抗真菌治療的必要。在YANG 等［11］的臨床研究中，化療期間未預(yù)防性使用泊沙康唑組患者發(fā)生IFD 的概率高于預(yù)防組（9.4%vs2.5%）。?ZKOCAMAN 等［14］的研究結(jié)果也顯示，應(yīng)用泊沙康唑組的突破性感染率遠(yuǎn)低于未應(yīng)用泊沙康唑的對(duì)照組。以上研究結(jié)果充分證實(shí)了預(yù)防性抗真菌治療的重要性。AL（包括MDS）患者化療后，中性粒細(xì)胞缺乏期間一旦發(fā)生IFD 將導(dǎo)致不良預(yù)后發(fā)生率及死亡率升高，由此造成的經(jīng)濟(jì)成本遠(yuǎn)比預(yù)防性抗真菌治療成本高，故泊沙康唑預(yù)防IFD具有成本-效果優(yōu)勢(shì)、成本-節(jié)約優(yōu)勢(shì)［15］。

本研究結(jié)果顯示，不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)人群的預(yù)防成功率之間存在顯著差異，從而證實(shí)對(duì)中性粒細(xì)胞缺乏患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估有重要意義。臨床上，雖然采用同步的預(yù)防性抗真菌治療，但在高?；颊咧幸琅f存在突破性真菌感染，不良反應(yīng)導(dǎo)致的換藥率也較高。因此，對(duì)于高?；颊叩念A(yù)防，可考慮靜脈途徑給藥，如予以臨床效果較好的卡泊芬凈等［16］。

既往研究發(fā)現(xiàn)AML 及MDS 患者更容易發(fā)生IFD［2，17］。在本研究中的4 例突破性感染患者中，原發(fā)病為AML 3 例，急性淋巴細(xì)胞白血病1 例。除了AML、MDS 是中性粒細(xì)胞缺乏期間真菌感染的高危因 素 外， 患 者 的 ECOG （Eastern Cooperative Oncology Group）評(píng)分、化療前后白蛋白水平、中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間、高強(qiáng)度化療、造血干細(xì)胞移植、中心靜脈導(dǎo)管、既往IFD 情況、高劑量糖皮質(zhì)激素的使用、嚴(yán)重的移植物抗宿主病等也與真菌感染密切相關(guān)［1，5］。CAESAR 研究提出的預(yù)測(cè)模型對(duì)臨床IFD 的預(yù)防很有價(jià)值，在本研究中再次得到驗(yàn)證。高?；颊呒词故褂貌瓷晨颠蝾A(yù)防，依然有發(fā)生突破性真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。發(fā)生突破性感染的患者，除了具備上述部分高危因素外，還可能因?yàn)橄婪磻?yīng)導(dǎo)致口服混懸液吸收不良，未能達(dá)到臨床預(yù)防所需的血藥濃度［18］。泊沙康唑混懸液應(yīng)與進(jìn)食同步，以提高藥物溶解度及延緩胃排空，增加藥物的吸收。4 例突破性感染者在用藥期間均出現(xiàn)持續(xù)性發(fā)熱，影響患者食欲及藥物吸收。其中，2 例在用藥過(guò)程中出現(xiàn)腹瀉及惡心、嘔吐癥狀，1 例患者出現(xiàn)口腔黏膜炎，降低了血藥濃度。泊沙康唑主要與白蛋白結(jié)合，4 例患者均出現(xiàn)較嚴(yán)重的低蛋白血癥，降低了泊沙康唑的血藥濃度。住院期間患者飲食較為清淡，服藥后胃排空相對(duì)快；而高脂飲食能延緩胃排空，促進(jìn)藥物吸收，提升血藥濃度［9，19］。此外，在高?；颊卟瓷晨颠虻氖褂眠^(guò)程中，出現(xiàn)肝臟毒性概率更高，且出現(xiàn)肝臟毒性的患者均接受誘導(dǎo)緩解治療，化療強(qiáng)度高。故不排除化療藥物對(duì)于肝功能的影響，導(dǎo)致泊沙康唑耐受性降低，進(jìn)一步影響泊沙康唑的血藥濃度。因此，需要密切監(jiān)測(cè)高?；颊叩陌Y狀和指標(biāo)，及時(shí)調(diào)整抗真菌治療方案。

綜上所述，泊沙康唑預(yù)防性抗真菌治療的整體效果好，安全性高；但是，在高?；颊咧写嬖谕黄菩愿腥竞鸵虿涣挤磻?yīng)而導(dǎo)致的停藥現(xiàn)象。高?；颊叩闹行粤＜?xì)胞缺乏時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，預(yù)防性用藥的時(shí)間也較長(zhǎng)，但并未因用藥時(shí)間延長(zhǎng)獲得更好的療效。高?；颊邌斡貌瓷晨颠蝾A(yù)防有發(fā)生突破性感染的風(fēng)險(xiǎn)，此類患者可在泊沙康唑預(yù)防基礎(chǔ)上聯(lián)合其他抗菌藥物，效果更佳［20］。采用CAESAR 研究模型，能夠更好地識(shí)別IFD 高?；颊?，從而提高對(duì)此類患者預(yù)防性用藥的警惕性，對(duì)臨床真菌感染的預(yù)防具有指導(dǎo)意義。

利益沖突聲明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

倫理批準(zhǔn)和知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本研究已通過(guò)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)（2021 臨倫審第［210］號(hào)）。研究對(duì)象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書。

This study were reviewed and approved by the Ethics Committee of Ruijin Hospital，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine（Approval letter No. 2021 Linlun Review No. 210）. Consent letters have been signed by the research participants or their relatives.

作者貢獻(xiàn)/Authors'Contributions

閻驊、葉晨靜參與研究設(shè)計(jì)，徐文彬指導(dǎo)論文修改，金磊負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集與分析、論文撰寫與修改。

The study was designed by YAN Hua and YE Chenjing. The manuscript of revision was directed by XU Wenbin. JIN Lei was responsible for collecting and analyzing data，writing and revising the manuscript.

·Received：2022-04-02

·Accepted：2022-05-25

·Published online：2022-06-28