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        基于樹(shù)狀大分子材料構(gòu)建的納米載藥體系用于腫瘤靶向治療的研究進(jìn)展

        2022-11-28 09:58:07陳倩倩張金

        陳倩倩 張金 赫

        1 廣州中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,廣州 510006;2 南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科,廣州510010

        靶向治療的基本原理是阻斷特定的生物信號(hào)傳導(dǎo)通路或定向破壞參與腫瘤生長(zhǎng)或促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的癌蛋白[1]。靶向治療除了可以通過(guò)單克隆抗體(monoclonal antibody,MAb)或小分子抑制劑改變特定細(xì)胞信號(hào)的直接方法來(lái)實(shí)現(xiàn)外,亦可通過(guò)間接方法(如利用細(xì)胞毒性藥物靶向在腫瘤細(xì)胞中過(guò)表達(dá)或僅表達(dá)于腫瘤細(xì)胞的分子靶標(biāo))來(lái)實(shí)現(xiàn)。細(xì)胞毒性藥物可通過(guò)納米載藥體系遞送,該遞送方法更特異和高效,可使靶向治療克服傳統(tǒng)化療和生物治療缺乏特異性的缺點(diǎn)[1]。

        樹(shù)狀大分子呈大小均勻的球形結(jié)構(gòu),其內(nèi)部核心成分穩(wěn)定,可提供動(dòng)態(tài)內(nèi)腔,外表面具有可供修飾的基團(tuán),且具有易于穿過(guò)細(xì)胞膜的能力,這些特點(diǎn)均有利于其作為載藥體系的核心結(jié)構(gòu)[2-3]。近年來(lái),針對(duì)基于樹(shù)狀大分子材料構(gòu)建的納米載藥體系的研究較多,主要研究方向?yàn)椴捎貌煌陌邢蚧鶊F(tuán)對(duì)載藥體系進(jìn)行修飾、裝載不同的治療劑進(jìn)行治療、裝載不同的放射性核素進(jìn)行特異性顯像和靶向治療,這些研究使基于樹(shù)狀大分子材料構(gòu)建的納米載藥體系的功能受到廣泛關(guān)注。

        1 樹(shù)狀大分子簡(jiǎn)介

        1.1 樹(shù)狀大分子的結(jié)構(gòu)與分類

        樹(shù)狀大分子是高度支化的大分子,其基本結(jié)構(gòu)包括3 個(gè)主要組件:核心原子、重復(fù)分支單元和可供修飾的末端基團(tuán)[4-5]。常見(jiàn)的樹(shù)狀大分子包括聚酰胺-胺(polyamideamine,PAMAM)樹(shù)狀大分子、聚丙烯亞胺(polypropylene imine,PPI)樹(shù)狀大分子、聚酯樹(shù)狀大分子、氨基酸樹(shù)狀大分子、糖樹(shù)狀大分子和疏水型樹(shù)狀大分子等[4]。

        1.2 樹(shù)狀大分子的載藥機(jī)制

        樹(shù)狀大分子的3 種藥物負(fù)載點(diǎn)分別對(duì)應(yīng)其不同的載藥機(jī)制:(1)藥物負(fù)載點(diǎn)為空腔,即通過(guò)分子捕獲的方法載藥;(2)藥物負(fù)載點(diǎn)為分支點(diǎn),即通過(guò)氫鍵的鍵合作用載藥;(3)藥物負(fù)載點(diǎn)為外表面基團(tuán),即通過(guò)電荷的相互作用載藥[2]。

        1.3 樹(shù)狀大分子的細(xì)胞毒性

        盡管樹(shù)狀大分子在藥物和基因遞送方面具有巨大的應(yīng)用潛力,但其仍有一些安全性問(wèn)題(如細(xì)胞毒性、可引起溶血等)有待解決[6-8]。樹(shù)狀大分子的細(xì)胞毒性是由其結(jié)構(gòu)特性決定的,主要與其表面的特殊基團(tuán)有關(guān)[8]。在大多數(shù)情況下,細(xì)胞毒性的產(chǎn)生與納米顆粒的強(qiáng)陽(yáng)離子特性有關(guān)[3,8-9]。與其他帶正電的聚合物一樣,納米顆粒的強(qiáng)陽(yáng)離子與帶負(fù)電的細(xì)胞膜之間的相互作用可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞不穩(wěn)定,甚至導(dǎo)致細(xì)胞裂解和胞質(zhì)蛋白流出[10]。有研究者發(fā)現(xiàn),通過(guò)對(duì)樹(shù)狀大分子表面的官能基團(tuán)進(jìn)行功能化修飾可降低其細(xì)胞毒性,如樹(shù)狀大分子與聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)的連接或偶聯(lián)已被證明可以降低樹(shù)狀大分子的細(xì)胞毒性[11]。另外,PEG 還能通過(guò)增強(qiáng)通透性和滯留效應(yīng)延長(zhǎng)樹(shù)狀大分子在血漿中的循環(huán)時(shí)間,并增加其在腫瘤部位的積聚[12-13]。此外,通過(guò)乙酰化或羥基化來(lái)屏蔽樹(shù)狀大分子的強(qiáng)陽(yáng)離子電荷也可以降低其細(xì)胞毒性[5]。

        2 基于樹(shù)狀大分子材料構(gòu)建的納米載藥體系的應(yīng)用

        2.1 藥物的靶向遞送

        當(dāng)樹(shù)狀大分子連接到靶向基團(tuán)時(shí),其所負(fù)載的活性藥物分子可被特異性地傳遞至腫瘤組織,從而實(shí)現(xiàn)藥物的靶向遞送,減少靶外效應(yīng)[5,14]。目前,可與樹(shù)狀大分子偶聯(lián)的配體有維生素、多肽、抗體和化合物等[3,15]。

        2.1.1 維生素與樹(shù)狀大分子偶聯(lián)的應(yīng)用

        葉酸是一種重要的水溶性維生素,其可合成嘧啶和嘌呤,促進(jìn)DNA 的合成和修復(fù)。葉酸受體在正常細(xì)胞中的表達(dá)水平較低,而在肺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌等惡性腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)[3]。因此,將葉酸受體作為分子靶標(biāo)構(gòu)建基于樹(shù)狀大分子材料的納米載藥體系可實(shí)現(xiàn)藥物的靶向遞送。有研究結(jié)果表明,甲氨蝶呤與葉酸修飾的PPI 樹(shù)狀大分子結(jié)合并負(fù)載維甲酸可以將活性藥物特異性地遞送到葉酸受體高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞中[16-17]。也有研究結(jié)果表明,用于治療乳腺癌的處方藥馬法蘭通過(guò)與葉酸修飾的PPI 樹(shù)狀大分子結(jié)合成功實(shí)現(xiàn)了靶向遞送,有效增強(qiáng)了其對(duì)腫瘤的抑制作用[18]。

        2.1.2 多肽與樹(shù)狀大分子偶聯(lián)的應(yīng)用

        精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(arginine-glycine-aspartic acid,RGD)是可與樹(shù)狀大分子官能基團(tuán)偶聯(lián)的著名多肽之一,其可與整合素αvβ3 受體結(jié)合。整合素αvβ3 受體在乳腺癌、前列腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和卵巢癌等多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá),且在腫瘤細(xì)胞的遷移和血管生成中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用[19-20]。Anbazhagan 等[21]將PAMAM 樹(shù)狀大分子與RGD偶聯(lián),并負(fù)載阿魏酸(ferulic acid,F(xiàn)A)和紫杉醇(paclitaxel,PTX)以克服P-糖蛋白介導(dǎo)的多藥耐藥難題,體外藥物攝取結(jié)果顯示,應(yīng)用RGD-PAMAM-PTX 的人宮頸癌長(zhǎng)春新堿耐藥細(xì)胞KB CH-R8-5 的PTX 攝取率高于PAMAM-FA-PTX;末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的脫氧尿苷三磷酸核苷酸缺口末端標(biāo)記實(shí)驗(yàn)和線粒體膜電位分析結(jié)果證實(shí),RGD-PAMAMFA-PTX 聚合物在人宮頸癌長(zhǎng)春新堿耐藥細(xì)胞KB CH-R8-5中具有更強(qiáng)的抗腫瘤活性。

        2.1.3 抗體與樹(shù)狀大分子偶聯(lián)的應(yīng)用

        MAbK1 主要針對(duì)在某些類型腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)的特異性蛋白,有研究結(jié)果表明,MAbK1-PPI-PTX 聚合物對(duì)人卵巢癌細(xì)胞OVCAR-3 的抗腫瘤作用強(qiáng)于游離的PTX 或PPIPTX 聚合物[22]。曲妥珠單抗是一種重要的重組人源化免疫球蛋白G1 型MAbK1,Marcinkowska 等[23]合成了PAMAM 樹(shù)狀大分子-曲妥珠單抗聚合物以負(fù)載多西紫杉醇(docetaxel,DOX)或PTX,并對(duì)其結(jié)構(gòu)、純度及抗腫瘤活性進(jìn)行檢測(cè)分析,發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗-PAMAM-DOX/PTX 聚合物對(duì)人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)表達(dá)呈陽(yáng)性的人乳腺癌細(xì)胞SKBR-3 有極強(qiáng)的殺傷作用,而對(duì)HER2 表達(dá)呈陰性的人乳腺癌細(xì)胞MCF-7 的殺傷作用較弱;免疫熒光成像結(jié)果顯示,曲妥珠單抗-PAMAM-DOX 聚合物僅與HER2 表達(dá)呈陽(yáng)性的人乳腺癌細(xì)胞SKBR-3 有較強(qiáng)的特異性結(jié)合。

        2.1.4 化合物與樹(shù)狀大分子偶聯(lián)的應(yīng)用

        半乳糖胺(galactosamine,Gal)作為氨基糖類化合物,與肝癌細(xì)胞中過(guò)表達(dá)的去唾液酸糖蛋白受體有很高的親和力,因此Gal 是為數(shù)不多的靶向肝癌的選擇性配體之一[7]。Yousef 等[24]設(shè)計(jì)了錨定在Gal 上的第4 代PAMAM 樹(shù)狀大分子,并負(fù)載有效的抗癌藥物二氟化姜黃素(curcumindifluorinated,CDF)以靶向人肝癌細(xì)胞HepG2,體內(nèi)的生物學(xué)分布和治療靶向性的深入研究結(jié)果表明,Gal-PAMAMCDF 聚合物可通過(guò)去唾液酸糖蛋白受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用實(shí)現(xiàn)高特異性的細(xì)胞攝取以顯著增強(qiáng)CDF 的靶向遞送效果。

        2.2 放射性核素治療

        放射性核素標(biāo)記的樹(shù)狀大分子聚合物在體外具有很高的放射穩(wěn)定性,且其在體內(nèi)治療方面也有很大的應(yīng)用潛力[25]。增強(qiáng)通透性和滯留效應(yīng)可能會(huì)導(dǎo)致放射性核素在腫瘤組織中積聚,使放射性核素標(biāo)記的樹(shù)狀大分子聚合物有望用于腫瘤治療[26]。

        2.2.1131I 標(biāo)記的樹(shù)狀大分子

        131I 的半衰期為8.02 d,是核醫(yī)學(xué)中最常用的同時(shí)發(fā)射β 和γ 射線的放射性核素之一,發(fā)射γ 射線的特點(diǎn)使其有SPECT 顯像的應(yīng)用基礎(chǔ)[26]。鐘建秋[27]應(yīng)用人造環(huán)狀RGD肽衍生物RGDyC 和PEG 與PAMAM 樹(shù)狀大分子偶聯(lián),并用氯胺T 法進(jìn)行131I 標(biāo)記(標(biāo)記率達(dá)94.68%~98.87%),成功構(gòu)建了131I-RGDyC-PEG-PAMAM 聚合物,其具有良好的體外放射穩(wěn)定性和較高的放射化學(xué)純度;體外研究結(jié)果表明,該聚合物可與人肺腺癌細(xì)胞A549 特異性結(jié)合,并對(duì)其增殖產(chǎn)生一定的抑制作用。Song 等[28]用腫瘤淋巴管靶向相關(guān)肽1(tumor lymphatic targeting related peptide-1,LyP-1)以及3-(4′-羥基苯基)丙酸-OSu(3-(4′-hydroxyphenyl)-propionic acid-OSu,HPAO)修飾第5 代PAMAM 樹(shù)狀大分子,并將剩余的樹(shù)狀大分子末端胺基乙?;?,隨后進(jìn)行131I 標(biāo)記,成功構(gòu)建了SPECT 顯像、放射性核素治療和腫瘤抗轉(zhuǎn)移治療的多功能平臺(tái);研究結(jié)果表明,LyP-1 修飾的樹(shù)狀大分子被131I 標(biāo)記后具有良好的生物相容性以及較高的放射化學(xué)純度(>99%)和穩(wěn)定性(>90%);體內(nèi)外研究結(jié)果顯示,G5-PAMAM-HPAO-131I-(PEG-LyP-1)聚合物能夠作為SPECT 顯像的診斷探針,并可在皮下荷瘤小鼠模型中作為放射性核素治療和抗腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的有效治療劑[28]。

        2.2.2188Re 標(biāo)記的樹(shù)狀大分子

        188Re 的半衰期為16.9 h,是一種非常適合用于腫瘤治療的放射性核素[29]。Tassano 等[30]首先將樹(shù)狀大分子與琥珀酰亞胺基6-肼并吡啶-3-羧酸鹽酸鹽(Suc-HYNIC)偶聯(lián),再將其與188ReO4-孵育,從而成功實(shí)現(xiàn)了188Re 的標(biāo)記(標(biāo)記率接近70%);該聚合物在正常小鼠體內(nèi)生物學(xué)分布的研究結(jié)果表明,其經(jīng)肝臟和腎臟排泄;該聚合物在黑色素瘤荷瘤小鼠體內(nèi)也具有相似的生物學(xué)分布,且腫瘤攝取達(dá)6%ID/g;給正常小鼠或黑色素瘤荷瘤小鼠注射該聚合物并進(jìn)行染色體畸變?cè)囼?yàn)以檢測(cè)其對(duì)黑色素瘤的治療能力,結(jié)果表明,該聚合物以0.555 MBq(15 μCi)的劑量作用24 h 后產(chǎn)生的電離輻射可誘導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞的DNA 雙鏈斷裂,且異常細(xì)胞的中位數(shù)從7.0%增加到29.5%,這表明其具有顯著的抗腫瘤效果。

        2.2.3177Lu 標(biāo)記的樹(shù)狀大分子

        177Lu 的半衰期為6.73 d,除了具有治療腫瘤的作用外,其發(fā)射的低能γ 光子也使腫瘤的SPECT 顯像成為可能[31]。Mendoza-Nava 等[32]合成了177Lu-PAMAM-G4-葉酸-蛙皮素聚合物,并在其樹(shù)突內(nèi)腔合成了金納米粒子,葉酸和蛙皮素作為靶向分子可分別與乳腺癌細(xì)胞中高表達(dá)的葉酸受體和胃泌素釋放肽受體結(jié)合;該聚合物的初步體外研究結(jié)果表明,人乳腺癌細(xì)胞T47D 對(duì)其具有特異性攝取,且該聚合物具有明顯的細(xì)胞殺傷作用,可使人乳腺癌細(xì)胞T47D 的存活率下降90%,因此,177Lu-PAMAM-G4-葉酸-蛙皮素聚合物有望用于葉酸受體和胃泌素釋放肽受體高表達(dá)的乳腺癌的靶向放射性核素治療。

        3 小結(jié)與展望

        樹(shù)狀大分子是一種具有諸多優(yōu)點(diǎn)的納米材料,對(duì)其表面的官能基團(tuán)進(jìn)行修飾可以實(shí)現(xiàn)藥物遞送和放射性核素標(biāo)記?;跇?shù)狀大分子材料構(gòu)建的納米載藥體系能夠增強(qiáng)藥物的遞送效能、提高腫瘤治療的靶向性,減少傳統(tǒng)藥物的治療劑量及不良反應(yīng),提高放射性核素治療的靶向性。在構(gòu)建納米載藥體系的過(guò)程中,樹(shù)狀大分子的細(xì)胞毒性和過(guò)早從循環(huán)中清除的缺點(diǎn)是目前亟需解決的問(wèn)題。有研究者提出2 種解決方法:(1)合成生物相容性更高或可生物降解的樹(shù)狀大分子(外圍帶中性或陰離子基團(tuán)),如聚醚、聚酯或聚醚亞胺、聚醚共聚酯、磷酸鹽、檸檬酸、三聚氰胺、多肽或三嗪樹(shù)狀大分子等;(2)通過(guò)乙酰化或PEG 化反應(yīng)屏蔽樹(shù)狀大分子外圍帶正電荷的基團(tuán)[9,33]。雖然以上方法可以解決一部分問(wèn)題,但效果仍不佳,還需要進(jìn)行更多研究不斷完善優(yōu)化。相信未來(lái)隨著多個(gè)學(xué)科技術(shù)的融合發(fā)展,將有更多、更深入的研究圍繞基于樹(shù)狀大分子材料構(gòu)建的納米載藥體系展開(kāi),從而進(jìn)一步提高腫瘤靶向治療的效果。

        利益沖突所有作者聲明無(wú)利益沖突

        作者貢獻(xiàn)聲明陳倩倩負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的查閱、綜述的撰寫;張金赫負(fù)責(zé)命題的提出、綜述的審閱與修訂

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