張文靜 劉金爽 王丹 黎清煒 綜述 李志偉 審校

胰腺癌是消化系統(tǒng)惡性程度最高的腫瘤，近年來(lái)胰腺癌的發(fā)病率逐漸上升，預(yù)計(jì)在未來(lái)10年胰腺癌將成為發(fā)達(dá)國(guó)家癌癥死亡的第二大原因。由于診斷時(shí)分期較晚，治療選擇有限，胰腺癌的預(yù)后極差[1]。手術(shù)切除是根治的唯一方法，但僅20%的患者有手術(shù)的機(jī)會(huì)，即使這部分患者進(jìn)行了根治性的手術(shù)治療，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的幾率仍然很高，中位生存時(shí)間僅有2年[2-4]。轉(zhuǎn)移性的胰腺癌其生存更差，中位生存時(shí)間不足1年，據(jù)美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)2019年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，目前胰腺癌的5年累積生存率不足9%[5]。

近幾十年來(lái)，雖然胰腺癌的外科治療和輔助治療都取得了一些的進(jìn)步，但總體生存率未得到明顯的改善。胰腺癌的預(yù)后與多種因素相關(guān)，而是否進(jìn)行了根治性切除(R0切除)是其中重要的影響因素之一。新輔助治療可以通過(guò)縮小原發(fā)病灶，提高手術(shù)R0切除率，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，改善患者生活質(zhì)量[1，6]。但目前胰腺癌的新輔助治療還沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案，本文主要探討胰腺癌新輔助治療的研究現(xiàn)狀。

1 可切除胰腺癌的新輔助治療

1.1 新輔助化療

新輔助化療是指在實(shí)施局部治療方法(如手術(shù)或放療)前所做的全身化療，目的是使腫瘤縮小、及早殺滅看不見(jiàn)的轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞，以利于后續(xù)的手術(shù)、放療等治療。當(dāng)前胰腺癌新輔助治療方案主要以吉西他濱為主，現(xiàn)已有研究證實(shí)吉西他濱聯(lián)合用藥效果優(yōu)于吉西他濱單藥。日本的一項(xiàng)Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)(Prep-02/JSAP05)[7]將前期手術(shù)治療與新輔助治療(吉西他濱加替吉奧，GS方案)相比較。每組有180名患者，主要終點(diǎn)是Ⅲ期臨床試驗(yàn)的總生存期(Overall survival，OS)和Ⅱ期臨床試驗(yàn)的切除率。此項(xiàng)研究結(jié)果顯示，新輔助治療明顯優(yōu)于輔助治療，中位OS為36.72個(gè)月vs.26.65個(gè)月，切除率93%vs.82%(HR=0.72，95%CI：0.55～0.94，P=0.015)[7-8]?；诖隧?xiàng)研究結(jié)果，GS方案在日本已經(jīng)成為新輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案[9]。

1.2 立體定向放射治療(Stereotactic body radiotherapy，SBRT)

SBRT又稱(chēng)立體定向全身放射治療，是一種高度精確的適形放射治療技術(shù)[10]，與常規(guī)放射治療相比，SBRT的優(yōu)勢(shì)為在較短的時(shí)間內(nèi)(1～5天)提供潛在的較高生物有效劑量的放射治療，并且其局部控制率高，對(duì)周?chē)M織損傷小，毒性可接受。然而，在以往的研究中，新輔助治療僅采用常規(guī)放射治療[11-12]。

有學(xué)者對(duì)45例胰腺癌患者誘導(dǎo)化療后行SBRT，結(jié)果顯示R0切除率達(dá)93%，淋巴結(jié)陰性患者為20例，且未觀察到與SBRT相關(guān)的3級(jí)或更高的毒性反應(yīng)。此研究提示SBRT在胰腺癌新輔助治療中具有重要作用[6]。為了進(jìn)一步研究SBRT在胰腺癌新輔助治療中的作用，2020年，Xiang等[11]進(jìn)行一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，入組了2010—2015年可切除胰腺癌(T1-3、N0-1、M0)患者，其中1355例患者僅行術(shù)前化療，552例患者行常規(guī)分割放射治療術(shù)前化療，175例患者行SBRT術(shù)前化療。SBRT術(shù)前化療與單純化療相比，中位OS為30個(gè)月vs.21個(gè)月(HR=0.65，95%CI：0.47～0.90，P=0.01)，SBRT與常規(guī)分割放射治療相比，中位OS為29個(gè)月vs.16個(gè)月(HR=0.53，95%CI：0.37～0.76，P=0.001)。此外，SBRT可能增加病理完全緩解率和邊緣陰性切除率。此研究可以看出SBRT新輔助化療與良好的生存和病理結(jié)果相關(guān)[11]。

1.3 新輔助放化療

近年來(lái)，新輔助放化療被提出作為一種新的早期全身治療策略，以增加R0切除率和控制全身微轉(zhuǎn)移[13]。研究者們?yōu)樽C明新輔助放化療是可行的，對(duì)61例接受全劑量吉西他濱(1 000 mg/m2)聯(lián)合放療(50 Gy或54 Gy)的胰腺癌(可切除)患者與未接受術(shù)前治療的患者進(jìn)行比較研究，結(jié)果顯示R0切除率為92%且毒性可以接受，胰瘺發(fā)生率低，但對(duì)術(shù)后營(yíng)養(yǎng)狀況及輔助化療效果有一定的不良影響，應(yīng)注意動(dòng)脈并發(fā)癥的可能性[14]?；诖搜芯拷Y(jié)果，又有研究者對(duì)25例可切除的胰腺癌患者進(jìn)行了吉西他濱、厄洛替尼聯(lián)合放化療，結(jié)果顯示切除率為76%，其中R0切除率為63.1%。中位OS和無(wú)病生存期(DFS)分別為23.8個(gè)月(95%CI：11.4～6.2)和12.8個(gè)月(95%CI：8.6～17.1)，切除患者中淋巴結(jié)陰性的患者為63.1%，中位OS較長(zhǎng)(65.5個(gè)月vs.15.2個(gè)月，P=0.009)[15]。從上述研究中可以看到新輔助放化療是可行的，毒性可接受并且對(duì)可切除胰腺癌具有良好的腫瘤學(xué)效果。

2018年英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所指南不建議在臨床實(shí)驗(yàn)之外對(duì)可切除胰腺癌的患者進(jìn)行新輔助治療[16]，因?yàn)橛醒芯拷Y(jié)果顯示新輔助治療不能使患者受益。有學(xué)者對(duì)11項(xiàng)研究(9 773例可切除胰腺癌患者)進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)雖然新輔助治療可能增加R0切除率和淋巴結(jié)陰性率，但未觀察到總生存受益[17]。2020年美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)(ASCO)的SWOG S1505研究也顯示出了陰性結(jié)果，此試驗(yàn)研究圍術(shù)期應(yīng)用mFOLFIRINOX或吉西他濱/白蛋白紫杉醇(Gem/nabP)方案化療對(duì)患者預(yù)后的影響，主要研究終點(diǎn)為2年生存率。結(jié)果顯示，mFOLFIRINOX組的2年生存率為41.6%(中位OS為22.4個(gè)月)，Gem/nabP組為48.8%(中位OS為23.6個(gè)月)。兩組的2年生存率均未高于40%的先驗(yàn)閾值(分別為P=0.42和P=0.12)。mFOLFIRINOX組的中位DFS為10.9個(gè)月，Gem/nabP組為14.2個(gè)月，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.87)。所以圍手術(shù)期化療mFOLFIRINOX或Gem/nabP治療未能改善可切除的胰腺導(dǎo)管腺癌患者生存。但是此Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究也存在一定的局限性，未能設(shè)計(jì)直接手術(shù)組患者作為對(duì)照。

2017年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南只建議具有高危因素的可切除的胰腺癌患者進(jìn)行新輔助治療，目前來(lái)說(shuō)，對(duì)于可切除的胰腺癌新輔助治療的問(wèn)題仍未解決，還是需要進(jìn)行分層及開(kāi)展大樣本量的隨機(jī)對(duì)照研究，以客觀評(píng)價(jià)其治療效果。

2 臨界可切除胰腺癌(Borderline resectable pancreatic cancer，BRPC)的新輔助治療

2.1 新輔助化療

有研究證實(shí)，新輔助治療與BRPC患者淋巴結(jié)比率降低相關(guān)，選擇接受新輔助治療的BRPC患者生存率提高，復(fù)發(fā)時(shí)間延長(zhǎng)[18]?；诖死碚摚芯空哌M(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，吉西他濱聯(lián)合替吉奧、亞葉酸鈣(GSL)方案，可使病人的R0切除率達(dá)到76.5%[2]。2020年ASCO的Abstract 4505研究顯示出很好的結(jié)果，納入符合NCCN標(biāo)準(zhǔn)的90例BRPC患者，其中88例進(jìn)行隨機(jī)分配，分別予以直接手術(shù)(32例)或在術(shù)前接受2周期GEMCAP(20例)或4周期FOLFIRINOX(20例)或50.4 Gy放療聯(lián)合卡培他濱同步化療(16例)，直接手術(shù)組患者與新輔助組R0切除率分別為15%和23%(P=0.721)；兩組1年生存率分別為40%和77%(P<0.001)，可以看出新輔助組受益明顯。

2.2 調(diào)強(qiáng)放療(Intensity-modulated radiotherapy，IMRT)

IMRT是三維適形放療的一種較先進(jìn)的低胃腸道毒性的放射治療方法，其可針對(duì)靶區(qū)三維形狀和具體解剖關(guān)系對(duì)射束強(qiáng)度進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而在保證放療效果的同時(shí)，盡可能的降低放療對(duì)正常組織的損傷[19-20]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究[19]對(duì)27例BRPC患者進(jìn)行了新輔助放化療(50.4 Gy的IMRT聯(lián)合吉西他濱、替吉奧)，研究結(jié)果顯示，僅有1例患者(3.5%)出現(xiàn)3級(jí)以上胃腸道不良事件，19例(70.3%)患者獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，R0切除率達(dá)到94.7%，僅1例患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)(7.7%)。中位OS為22.4個(gè)月(術(shù)后病人中位OS為22.9個(gè)月，未手術(shù)患者中位OS為9.3個(gè)月)，1年生存率為81.3%。可以看出吉西他濱聯(lián)合替吉奧聯(lián)合IMRT治療BRPC是可行的。IMRT可作為一種標(biāo)準(zhǔn)的放射治療方法，可以考慮將其與更強(qiáng)效的化療方案相結(jié)合(如FOLFORINOX)，為臨床提供更有效的治療[19]。

2.3 新輔助放化療

NCCN指南2.2018版推薦新輔助放化療治療BRPC[13]。但新輔助放化療應(yīng)用于可切除胰腺癌或BRPC在臨床應(yīng)用中存在爭(zhēng)議[21]。Jang等[22]進(jìn)行的Ⅱ/Ⅲ期多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，將52例BRPC患者隨機(jī)分為吉西他濱為主的新輔助放化療(吉西他濱400 mg/m2、54 Gy外照射)然后進(jìn)行手術(shù)或前期手術(shù)后進(jìn)行放化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)新輔助放化療組無(wú)論在2年生存率(40.7%vs.26.1%)、中位生存期(21個(gè)月vs.12個(gè)月)和R0切除率(51.8%vs.26.1%)都優(yōu)于前期手術(shù)組?？梢钥闯雠c前期手術(shù)相比，新輔助放化療對(duì)BRPC患者的腫瘤治療效果明顯[22]。還有個(gè)案報(bào)道出更好的結(jié)果，2例BRPC患者接受新輔助化療后(吉西他濱/順鉑)，然后進(jìn)行放化療，病例1患者行手術(shù)后病理學(xué)顯示完全無(wú)緣切除，病例2手術(shù)后，有病理性完全緩解且沒(méi)有殘留腫瘤的跡象，研究結(jié)果看起來(lái)很有希望，但需要更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行評(píng)估[23]。

3 局部進(jìn)展期胰腺癌(Locally advanced pancreatic cancer，LAPC)的新輔助治療

3.1 新輔助放化療

目前在LAPC中，新輔助放化療使用率很低[24]。Vidri等[21]進(jìn)行了回顧性研究，共納入2 703例LAPC患者。研究結(jié)果表明，在新輔助化療中增加放療與提高抗腫瘤效果(降低分期、完全病理緩解)、R0切除率相關(guān)。按此項(xiàng)研究結(jié)果來(lái)看，應(yīng)考慮將放射治療作為新輔助多模式方案的一部分，用于LAPC患者的治療[21]。Murphy等[20]進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究，對(duì)49例局部晚期不可切除胰腺癌進(jìn)行了新輔助化療聯(lián)合放化療(FOLFIRINOX+氯沙坦+58.8 Gy/50.4 Gy的放療聯(lián)合氟尿嘧啶/卡培他濱)。研究結(jié)果顯示，R0切除率為61%，總體及接受切除患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)及中位OS分別為17.5個(gè)月vs.21.3個(gè)月，31.4個(gè)月vs.33個(gè)月[20]。Passardi等[24]進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究，對(duì)42例LAPC患者行新輔助放化療(GEMOX聯(lián)合螺旋斷層放療)，研究結(jié)果顯示，總切除率為25%，R0切除率為12.5%，中位PFS和OS分別為9.3個(gè)月和15.8個(gè)月，放療耐受性良好[24]。從上述研究可以看出新輔助放化療可以提高R0切除率，且在提高R0切除率方面，三藥聯(lián)合方案強(qiáng)于兩藥聯(lián)合。

3.2.靶向聯(lián)合放化療

Pipas等[25]研究了西妥昔單抗聯(lián)合吉西他濱及IMRT對(duì)LAPC的客觀反應(yīng)率，共33例患者可評(píng)估療效，1例患者達(dá)到完全緩解，10例患者達(dá)到部分緩解，20例患者疾病穩(wěn)定，25例患者獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，其中切緣陰性率達(dá)92%，可切除患者的中位OS達(dá)24.3個(gè)月。此研究證實(shí)了西妥昔單抗/吉西他濱/IMRT新輔助治療胰腺癌是一種安全有效的方法，邊緣陰性切除率高，并且對(duì)一些局部晚期腫瘤可以降低病理分期，達(dá)到R0切除，并延長(zhǎng)生存時(shí)間，還可能達(dá)到病理性完全緩解[25]。

3.3 其他

除了傳統(tǒng)的放療及化療，還有很多新興的技術(shù)，不可逆電穿孔是近年來(lái)應(yīng)用于胰腺癌的一種非熱消融技術(shù)。有研究證實(shí)，在局部控制LAPC的過(guò)程中，不可逆電穿孔加化療是安全、可行和有效的，對(duì)可切除的病變有可能起到降期作用[26]。

4 小結(jié)與展望

目前胰腺癌的新輔助治療還存在一些問(wèn)題，首先，適用范圍有一定的爭(zhēng)議，ASCO指南建議只要存在手術(shù)切除的可能性，患者就可以在手術(shù)前接受新輔助治療，NCCN指南建議具有高危因素的可切除的胰腺癌患者進(jìn)行新輔助治療[27]。其次，國(guó)際上還沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化的新輔助治療方案，F(xiàn)OLFIRINOX與吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇誰(shuí)能更使患者受益，現(xiàn)如今還沒(méi)有頭對(duì)頭的對(duì)照研究報(bào)道。最后，雖然不同的新輔助治療方法取得了令人欣喜的結(jié)果，但總體生存率還未得到明顯的改善。所以胰腺癌的新輔助治療應(yīng)繼續(xù)開(kāi)展大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，來(lái)驗(yàn)證各種治療方案的作用及效果。盡管目前來(lái)說(shuō)還沒(méi)有實(shí)質(zhì)的證據(jù)證實(shí)靶向及免疫治療在新輔助治療中可以使患者獲益，但隨著精準(zhǔn)治療的發(fā)展以及對(duì)腫瘤微環(huán)境的不斷深入了解，相信未來(lái)靶向聯(lián)合免疫治療、化療聯(lián)合靶向、放化療聯(lián)合靶向或免疫治療等聯(lián)合治療模式有望在新輔助治療中取得更好的治療效果。