劉醒存

欽州市第二人民醫(yī)院心內(nèi)科 廣西壯族自治區(qū)欽州市 535000

心血管疾病是全球男性和女性死亡的主要原因，在心血管疾病的表現(xiàn)中，一個重要的死亡原因是由惡性室性心律失常引起的心源性猝死［1］。尋求降低心源性猝死發(fā)生率的新型治療方法顯然對全球健康具有巨大的潛力［2］。盡管在理解和診斷心律失常方面取得了技術(shù)進(jìn)步，但心律失常的機(jī)制尚不明確。線粒體是人體心臟能量的主要來源，廣泛存在于各種組織細(xì)胞中［3］。心臟是一個高耗能、高耗氧的器官，心臟的正常收縮及電信號的正常傳導(dǎo)依賴線粒體充足的能量供應(yīng)。線粒體代謝異常會導(dǎo)致ATP合成減少，進(jìn)而引起一系列依賴ATP的離子通道狀態(tài)的改變，從而導(dǎo)致心律失常、心力衰竭［4］。線粒體代謝異常還導(dǎo)致心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的改變，導(dǎo)致電信號傳導(dǎo)異常［5］。本文綜述了線粒體在影響心肌細(xì)胞興奮性方面的作用，強(qiáng)調(diào)了應(yīng)集中于線粒體的緊急治療策略以保持心電功能的潛力。

動作電位不均一性和心律失常

在細(xì)胞水平上，每一個單獨(dú)的肌細(xì)胞必須根據(jù)解剖位置以特定的方式去極化和再極化［6］。心臟動作電位的病理異質(zhì)性通常與室性心律失常有關(guān)，一些亞細(xì)胞因素可導(dǎo)致動作電位的持續(xù)時間不穩(wěn)定［7］。在參與心律失常的細(xì)胞元兇中，肌膜和線粒體內(nèi)膜中的離子通道因其影響動作電位持續(xù)時間的能力而受到相當(dāng)多的關(guān)注［8］。肌膜離子通道突變導(dǎo)致動作電位延長（即長QT綜合征），鈣通道/交換體激活導(dǎo)致心肌去極化延遲，繼而誘發(fā)心律失常。

肌膜ATP敏感性鉀通道在心律失常中的作用

新的證據(jù)表明，線粒體誘導(dǎo)心臟動作電位的非生理時空異質(zhì)性，使心臟容易發(fā)生再灌注性心律失常［9］。線粒體能量狀態(tài)對肌膜動作電位的影響在很大程度上是由肌膜中能量感應(yīng)ATP敏感性鉀離子通道（sarcolemmal ATP sensitive K+channel，sarcKATP）介導(dǎo)的［10］。sarcKATP在誘發(fā)動作電位異質(zhì)性、導(dǎo)致心律失常中所起的作用已經(jīng)引起了大量的關(guān)注。心肌sarcKATP通道首次發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)80年代初，是由四個孔形成亞基和四個附屬亞基（磺酰脲類受體）組成的異型多聚體進(jìn)而與ATP結(jié)合。sarcKATP通道受細(xì)胞內(nèi)ATP抑制，ADP、Pi、Mg和/或pH激活，在氧化應(yīng)激條件下打開，產(chǎn)生內(nèi)向整流背景電流，通常在缺血前10 min內(nèi)觀察到sarcKATP通道，是心肌中離子通道密度最大的通道之一，肌膜中哪怕開放1%的通道總量，都能顯著縮短心臟動作電位時程。sarcKATP通道的開放可能是心肌組織的內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，ATP供應(yīng)不足的通道開放信號降低鈣介導(dǎo)的心臟能量需求。隨著sarcKATP群體的開放，心臟動作電位時程縮短并減少鈣瞬變。鈣超載可導(dǎo)致壞死和凋亡細(xì)胞死亡，sarcKATP通道開放被認(rèn)為是通過減少肌絲攣縮的程度和鈍化線粒體鈣超載來保護(hù)細(xì)胞。一些證據(jù)表明，在氧化應(yīng)激中，功能性sarcKATP通道的表達(dá)對細(xì)胞生存至關(guān)重要［11-13］。首先，女性在14～17歲或運(yùn)動訓(xùn)練后sarcKATP蛋白表達(dá)增加與對缺血/再灌注損傷的保護(hù)相關(guān)；其次，sarcKATP通道群體的藥理阻斷增加了心肌缺血/再灌注時的細(xì)胞死亡，缺血期間的阻斷是導(dǎo)致?lián)p傷增加的關(guān)鍵時期；最后，sarcKATP通道成孔亞基的基因敲除導(dǎo)致動物嚴(yán)重不耐受運(yùn)動，并顯示出對鈣超載的敏感性增強(qiáng)［14］。因此，sarcKATP通道開放在缺血期間減緩細(xì)胞死亡中具有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的生理作用。

雖然sarcKATP通道的開放似乎可以保護(hù)缺血心肌細(xì)胞的活力，但整個器官鉀電導(dǎo)的增加易導(dǎo)致電功能障礙，在某些情況下可導(dǎo)致致命的心律失常。在如此高密度的肌膜通道中，sarcKATP通道的打開可以顯著縮短動作電位時程，如果通道打開足夠多，可以使膜電位非常接近鉀的平衡電位，從而使細(xì)胞不能興奮，這稱為“代謝匯”。代謝匯的存在通過影響心肌的有效不應(yīng)期（effective refractory period,ERP）增強(qiáng)了心律失常的傾向，導(dǎo)致激發(fā)波長縮短（傳導(dǎo)速度和不應(yīng)期的乘積）［15-16］。動作電位持續(xù)時間的病理異質(zhì)性增加了組織內(nèi)“耐火度的分散”，并促進(jìn)了鉀再進(jìn)入。sarcKATP通道的打開縮短了動作電位的持續(xù)時間，縮短了ERP。sarcKATP通道打開者和阻斷者分別降低和增加ERP。雖然用sarcKATP阻滯劑預(yù)防心律失常似乎是由于直接抑制了sarcKATP電流，但理論上sarcKATP阻滯劑也可以間接預(yù)防心律失常。

心肌的代謝振蕩

根據(jù)經(jīng)典化學(xué)滲透理論，線粒體通過將質(zhì)子泵出線粒體基質(zhì)產(chǎn)生質(zhì)子動力，并利用這個質(zhì)子電化學(xué)梯度釋放所需的能量，進(jìn)而通過f1fo-ATP酶將ADP磷酸化為ATP。質(zhì)子的動力主要由線粒體膜電位（ΔΨm）構(gòu)成，在被激活的線粒體中，膜電位的大小約為150 mV。研究發(fā)現(xiàn)，在底物剝奪或ADP水平升高的代謝應(yīng)激下，心肌細(xì)胞中觀察到格列本脲敏感電流振蕩［17-19］。振蕩的sarcKATP電流不受改變胞質(zhì)鈣濃度的影響。重要的是，擺動的sarcKATP電流直接影響心臟復(fù)極，其動作電位波形顯著不穩(wěn)定。sarcKATP電流的波動，以及因此而產(chǎn)生的動作電位持續(xù)時間，與線粒體的功能有著復(fù)雜的聯(lián)系。在許多心肌受氧化應(yīng)激影響的研究中已經(jīng)觀察到sarcKATP電流隨著底物剝奪、ATP耗盡、局部產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species，ROS）和呼吸抑制而變化。線粒體功能障礙將迅速引發(fā)心肌舒縮功能障礙，并導(dǎo)致缺血心室組織的反常節(jié)段延長。

線粒體離子通道在心律失常中的作用

內(nèi)膜的能量離子通道被認(rèn)為參與了線粒體功能障礙，可導(dǎo)致心律失常的產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)膜負(fù)離子通道（IMAC）在線粒體負(fù)離子外排中發(fā)揮重要作用［20］。目前，對介導(dǎo)ΔΨm細(xì)胞崩潰因素的深入研究集中在線粒體產(chǎn)生ROS上。心肌局部ROS可引發(fā)ΔΨm的崩潰，而ROS清除劑則繼而阻止線粒體功能障礙。越來越多的證據(jù)表明，ΔΨm的崩潰可能是由超氧陰離子介導(dǎo)的，即通過一個被稱為“ROS誘導(dǎo)的ROS釋放”的過程，導(dǎo)致心肌細(xì)胞范圍內(nèi)的去極化。根據(jù)這一理論，單個線粒體水平產(chǎn)生的ROS可以刺激鄰近線粒體的超氧化物介導(dǎo)的去極化。線粒體網(wǎng)絡(luò)的這種時空行為提示，線粒體是排列在一個滲透基質(zhì)中發(fā)揮作用的。氧化應(yīng)激條件下ROS的增加可以達(dá)到一個臨界水平，可觀察到細(xì)胞范圍內(nèi)的線粒體網(wǎng)絡(luò)ΔΨm振蕩（即“線粒體臨界”）。

IMAC在影響ΔΨm方面的重要性愈來愈引起臨床研究者的重視，目前已經(jīng)在分離的心肌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了多種不同的IMAC配體，其均可防止ΔΨm的丟失或者崩潰。使用激光閃光誘導(dǎo)線粒體ROS的局部爆發(fā)，這導(dǎo)致ΔΨm細(xì)胞內(nèi)ROS產(chǎn)生和振蕩的全細(xì)胞增加。ΔΨm的可逆崩潰可以通過PK11195、4-氯安定或DIDS的加入來阻止，這三種不同的化合物之前都被證明可以阻斷IMAC的活性。尤為重要的是，通過鎖定IMAC來阻斷ΔΨm中的可逆崩潰可以停止動作電位持續(xù)振蕩，這表明鎖定IMAC可能通過阻止ROS誘導(dǎo)的ROS釋放來有效預(yù)防心律失常，即抑制IMAC可防止心律失常［21-22］。線粒體功能障礙還能夠破壞心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載及心律失常。線粒體代謝障礙及功能異?？纱龠M(jìn)房顫的發(fā)生與維持，線粒體RNA相關(guān)房顫越來越受到重視。

總結(jié)和展望

在各種心臟性疾病中，線粒體代謝障礙引起的功能失調(diào)是非常常見的。與線粒體代謝障礙相關(guān)的ATP合成減少及活性氧生成增加，能夠從多方面破壞細(xì)胞的正常電活動及離子穩(wěn)態(tài)。心臟線粒體網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)成為尋求減少心律失常策略的關(guān)鍵目標(biāo)。作為細(xì)胞代謝的“樞紐”，在面對代謝壓力時保持線粒體的完整性將顯著改善細(xì)胞功能。對內(nèi)膜離子通道分子組成的深入理解，開發(fā)線粒體宿主藥物，以及減少ROS超載，對于保護(hù)ΔΨm和預(yù)防致命的室性心律失常具有重要意義。