李子孝 趙性泉 王擁軍

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心 國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京100050)

腦血管病已成為我國(guó)居民死亡和成人致殘的首位病因，且復(fù)發(fā)率高，主要原因是缺乏臨床診療的精準(zhǔn)技術(shù)、技術(shù)轉(zhuǎn)化的有效途徑不清、轉(zhuǎn)化應(yīng)用的適宜平臺(tái)不明，核心問(wèn)題是缺乏一套能使“適宜技術(shù)經(jīng)有效途徑給予適宜患者”的腦血管病醫(yī)療質(zhì)量改進(jìn)的關(guān)鍵技術(shù)和體系。在人口老齡化和疾病負(fù)擔(dān)日益加劇的中國(guó)，腦血管病已成為阻礙社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。為攻克腦血管病共性和關(guān)鍵性技術(shù)難題，王擁軍教授項(xiàng)目組(以下簡(jiǎn)稱項(xiàng)目組)在國(guó)家科技重大專項(xiàng)等25項(xiàng)國(guó)家和省部級(jí)課題的支持下，依托唯一的“國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心”，歷時(shí)18年，研發(fā)了腦血管病精準(zhǔn)治療技術(shù)，創(chuàng)立了適宜技術(shù)有效轉(zhuǎn)化途徑，創(chuàng)建了轉(zhuǎn)化應(yīng)用醫(yī)療管理平臺(tái)，建成了國(guó)家腦血管病醫(yī)療質(zhì)量改進(jìn)體系，為降低腦血管病復(fù)發(fā)率、致殘率和病死率提供了有效途徑。主要科技創(chuàng)新如下。

1 研究?jī)?nèi)容

1.1 研發(fā)了一整套基于影像特征、生物標(biāo)志物和基因新指標(biāo)的腦血管病精準(zhǔn)治療技術(shù)，使腦血管病復(fù)發(fā)率相對(duì)下降37%～73%，研究成果成為美國(guó)指南最高級(jí)別ⅠA推薦的重要依據(jù)

項(xiàng)目組既往通過(guò)大樣本隨機(jī)對(duì)照研究[1]已經(jīng)證實(shí)，采用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療技術(shù)可使腦血管病群體復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)降低32%，而不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，該項(xiàng)成果已被2014年的美國(guó)指南[2]作為ⅡB級(jí)證據(jù)采納。但在臨床實(shí)踐中，盡管采用了上述治療技術(shù)，仍有部分患者復(fù)發(fā)、致殘或致死，如何準(zhǔn)確識(shí)別此類患者并研發(fā)精準(zhǔn)的治療技術(shù)成為項(xiàng)目組面臨的重大科學(xué)難題。

為此，項(xiàng)目組進(jìn)行了深入探索，發(fā)現(xiàn)伴有顱內(nèi)多發(fā)梗死病灶影像特征的患者臨床復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高，若同時(shí)伴有顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄，則多發(fā)病灶患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)將增加4.8倍，基于此，項(xiàng)目組研發(fā)了與影像特征相結(jié)合的氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療方案，使多發(fā)梗死病灶患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)降低50%[3-4]。項(xiàng)目組還發(fā)現(xiàn)血中性粒細(xì)胞和超敏C反應(yīng)蛋白等生物標(biāo)志物水平升高會(huì)顯著增加患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，特別是超敏C反應(yīng)蛋白升高(>3 mg/L)的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)將增加46%[5-6]；若同時(shí)伴有顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄則復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高，將此類患者超敏C反應(yīng)蛋白維持在正常水平時(shí)應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療可使復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)降低達(dá)73%[6]。上述成果連續(xù)發(fā)表在JAMANeurology(IF=12.3)1篇、Neurology(IF=8.2)4篇文章。

項(xiàng)目組發(fā)現(xiàn)抗血小板藥物氯吡格雷吸收的關(guān)鍵基因ABCB1，只有在表型為154TT和3435CC的患者，使用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)才能使復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)降低53%，而非此基因型的患者，即便使用該治療方案，其預(yù)防復(fù)發(fā)的效果仍較差[7]，結(jié)果發(fā)表在JAMANeurology，同期述評(píng)認(rèn)為該研究是“向精準(zhǔn)治療邁進(jìn)的重要一步”[8]。而氯吡格雷代謝關(guān)鍵基因CYP2C19表型同樣影響藥物療效，若該基因表型為正常代謝型(即不攜帶功能缺失等位基因)，使用上述雙聯(lián)抗血小板治療可使復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)降低49%[9]；但若患者攜帶了功能缺失等位基因，則攜帶數(shù)量越少，應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療預(yù)防復(fù)發(fā)越好[10]，甚至高危狀態(tài)(即ESRS評(píng)分≥3分)時(shí)也能使復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)降低37%[11]，成果分別發(fā)表在JAMA、Circulation(IF=23.1)和AnnualNeurology(IF=9.5)，被NatureReviewsNeurology評(píng)為“腦血管病領(lǐng)域2016年度五大進(jìn)展之一”[12]，被Circulation同期述評(píng)為“證實(shí)了CYP2C19基因多態(tài)性在氯吡格雷預(yù)防腦血管病復(fù)發(fā)中的關(guān)鍵性作用”[13]。上述成果被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)(2017)引用，成為其“黑框警告”——“對(duì)氯吡格雷的使用應(yīng)嚴(yán)格遵循患者CYP2C19基因表型”的核心支持?jǐn)?shù)據(jù)?；诖顺晒_(kāi)發(fā)的快速基因檢測(cè)技術(shù)已實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化。

上述精準(zhǔn)治療技術(shù)可使腦血管病復(fù)發(fā)率顯著下降，但并非所有患者基因表型均滿足治療條件，特別是在我國(guó)人群中有超過(guò)半數(shù)的患者存在“氯吡格雷抵抗”[9]，如何針對(duì)此類患者精準(zhǔn)預(yù)防復(fù)發(fā)，成為項(xiàng)目組面臨的又一科學(xué)難題。為此，項(xiàng)目組深入研究，通過(guò)“繞行CYP2C19基因代謝通路”的方法，從眾多藥物中篩選出了可能對(duì)亞裔人種安全有效的氯吡格雷替代藥物——替格瑞洛。為證實(shí)該藥物的有效性，項(xiàng)目組設(shè)計(jì)、實(shí)施了“替格瑞洛對(duì)比氯吡格雷在急性腦血管事件中血小板反應(yīng)性的療效研究”，這是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、盲法終點(diǎn)、平行對(duì)照的探索性臨床研究，在全國(guó)26家分中心共入組675例患者，比較了在發(fā)病24 h內(nèi)啟動(dòng)替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林(n=336例)與氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林(n=339例)連續(xù)21 d治療急性腦血管病的安全性與有效性。結(jié)果證明替格瑞洛比氯吡格雷預(yù)防復(fù)發(fā)更有優(yōu)勢(shì)，特別是在“氯吡格雷抵抗”的患者中，這一發(fā)現(xiàn)被以原創(chuàng)論著的形式發(fā)表在BMJ[14]，為該類患者預(yù)防復(fù)發(fā)提供了基于基因的精準(zhǔn)治療技術(shù)。

上述系列高循證級(jí)別成果為2019年美國(guó)腦血管病指南將氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林預(yù)防復(fù)發(fā)的治療技術(shù)提升為ⅠA級(jí)的最高級(jí)別推薦提供了重要依據(jù)[15]。項(xiàng)目組因此受邀為BMJ雜志撰寫(xiě)抗血小板治療的專題述評(píng)[16]。

1.2 創(chuàng)立了以精準(zhǔn)治療等適宜技術(shù)規(guī)范化應(yīng)用為核心的醫(yī)療質(zhì)量改進(jìn)轉(zhuǎn)化技術(shù)體系，經(jīng)循證研究證實(shí)該體系可使腦血管病1年復(fù)發(fā)率相對(duì)下降28%，致殘率相對(duì)下降26%，找到了醫(yī)療技術(shù)向臨床轉(zhuǎn)化的有效途徑，被國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)(以下簡(jiǎn)稱國(guó)家衛(wèi)健委)作為腦血管病醫(yī)療質(zhì)量改進(jìn)的國(guó)家行政規(guī)范向全國(guó)發(fā)布

盡管上述精準(zhǔn)治療技術(shù)的研發(fā)使腦血管病患者復(fù)發(fā)率顯著下降，但在臨床實(shí)踐中，從研發(fā)的適宜技術(shù)到臨床應(yīng)用之間還存在巨大鴻溝，如何彌合鴻溝，加速適宜技術(shù)向臨床轉(zhuǎn)化，從而更好地降低復(fù)發(fā)率、致殘率和病死率，成為亟待解決的重大臨床難題。為此，項(xiàng)目組首先從可能影響患者復(fù)發(fā)、致殘和死亡結(jié)局的關(guān)鍵技術(shù)著手，在全國(guó)132家醫(yī)院開(kāi)展了針對(duì)21 902例腦血管病患者的國(guó)家卒中登記(China National Stroke Registry，CNSR)研究，并進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)1年的隨訪，結(jié)果顯示抗血小板藥物的精準(zhǔn)治療等12項(xiàng)治療技術(shù)顯著影響患者臨床復(fù)發(fā)和死亡，提升上述治療技術(shù)的執(zhí)行率可帶來(lái)臨床結(jié)局的顯著改善，成果發(fā)表在Stroke(IF=6.2)等雜志[17-19]，找到了亟待向臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用的適宜技術(shù)。

如何保障這些適宜技術(shù)及時(shí)、高效地向臨床轉(zhuǎn)化是降低腦血管病復(fù)發(fā)率、致殘率和病死率的又一關(guān)鍵技術(shù)難題。為解決這一難題，項(xiàng)目組結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)開(kāi)展了系統(tǒng)研究，創(chuàng)立了一套集規(guī)范化臨床路徑、標(biāo)準(zhǔn)化操作手冊(cè)、專業(yè)化質(zhì)量監(jiān)督和信息化數(shù)據(jù)反饋于一體的腦血管病醫(yī)療質(zhì)量改進(jìn)轉(zhuǎn)化技術(shù)體系。為證實(shí)該技術(shù)體系的科學(xué)性，項(xiàng)目組設(shè)計(jì)了一項(xiàng)整群隨機(jī)對(duì)照研究，在全國(guó)隨機(jī)抽選40家醫(yī)院，其中20家醫(yī)院被分配到干預(yù)組，20家醫(yī)院被分配到對(duì)照組，共計(jì)納入4 800例患者。進(jìn)入干預(yù)組的每一家醫(yī)院被作為一個(gè)獨(dú)立整體執(zhí)行腦血管病醫(yī)療質(zhì)量改進(jìn)轉(zhuǎn)化技術(shù)體系的干預(yù)，重點(diǎn)對(duì)影響患者結(jié)局的適宜技術(shù)執(zhí)行過(guò)程實(shí)施監(jiān)督和改進(jìn)，記錄在干預(yù)期內(nèi)進(jìn)入到該醫(yī)院治療的腦血管病患者并跟蹤隨訪至1年。對(duì)照組醫(yī)院不接受上述任何干預(yù)，只記錄患者診療過(guò)程和結(jié)局的自然信息。

研究表明，相比未實(shí)行干預(yù)的對(duì)照組醫(yī)院，實(shí)行了醫(yī)療質(zhì)量改進(jìn)轉(zhuǎn)化技術(shù)體系干預(yù)的醫(yī)院腦血管病群體1年復(fù)發(fā)率相對(duì)下降28%，致殘率相對(duì)下降26%[20]。該研究在不增加新的診療技術(shù)和額外花費(fèi)的情況下，僅通過(guò)對(duì)醫(yī)療行為的系統(tǒng)干預(yù)，就能夠使臨床結(jié)局顯著改善，找到了適宜技術(shù)向臨床轉(zhuǎn)化的有效途徑。研究成果發(fā)表在JAMA，這是該國(guó)際醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的腦血管病醫(yī)療質(zhì)量改進(jìn)領(lǐng)域首個(gè)大型隨機(jī)對(duì)照研究，同期述評(píng)認(rèn)為本研究是“基于循證證據(jù)的醫(yī)療質(zhì)量改進(jìn)成就的最佳代表”，“架起指南與臨床實(shí)踐的橋梁”[21]，被LancetNeurology(IF=28.8)、BMJ等雜志廣泛引用，因其所提供的高級(jí)別循證證據(jù)，該項(xiàng)目研發(fā)的“持續(xù)質(zhì)量改進(jìn)”技術(shù)被寫(xiě)入《中國(guó)腦血管病臨床管理指南》。按照我國(guó)腦血管病流行病學(xué)數(shù)據(jù)測(cè)算，上述成果在全國(guó)推廣每年減少患者復(fù)發(fā)約32萬(wàn)例，節(jié)約直接住院花費(fèi)約64億元人民幣，取得了顯著的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。項(xiàng)目組也因此受邀為BMJ撰寫(xiě)《中國(guó)腦血管病負(fù)擔(dān)與應(yīng)對(duì)策略》的專題述評(píng)[22]。上述適宜技術(shù)和改進(jìn)轉(zhuǎn)化技術(shù)體系被國(guó)家衛(wèi)健委采納，并被作為腦血管病醫(yī)療質(zhì)量改進(jìn)的國(guó)家行政規(guī)范向全國(guó)發(fā)布。

1.3 創(chuàng)建了集卒中單元-卒中中心組織化管理模式、國(guó)家-省級(jí)-市縣層級(jí)化質(zhì)控架構(gòu)、國(guó)家數(shù)據(jù)庫(kù)和信息化平臺(tái)于一體的腦血管病醫(yī)療質(zhì)量改進(jìn)體系，使我國(guó)腦血管病醫(yī)療質(zhì)量指標(biāo)規(guī)范執(zhí)行率相對(duì)提高21%

腦血管病醫(yī)療質(zhì)量改進(jìn)轉(zhuǎn)化技術(shù)體系的創(chuàng)立架起了適宜技術(shù)向臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用的橋梁，但如何讓這些技術(shù)的臨床應(yīng)用合理、規(guī)范、可持續(xù)評(píng)價(jià)與反饋，成為亟待解決的重大問(wèn)題。

針對(duì)此問(wèn)題，項(xiàng)目組深入研究了疾病管理方法，率先引進(jìn)了國(guó)際證實(shí)最有效的腦血管病組織化管理模式——卒中單元，建立中國(guó)首個(gè)腦血管病標(biāo)準(zhǔn)化病房，通過(guò)多學(xué)科組織化管理的形式規(guī)范、高效地整合應(yīng)用多項(xiàng)臨床技術(shù)，經(jīng)循證研究證實(shí)在不增加醫(yī)療負(fù)擔(dān)的情況下，卒中單元相比普通病房可使患者并發(fā)癥發(fā)生率相對(duì)降低53.8%，住院病死率相對(duì)降低39%。研究成果發(fā)表在《中華醫(yī)學(xué)雜志(英文版)》[23]，被LancetNeurology等雜志廣泛引用，該模式被衛(wèi)生部(現(xiàn)國(guó)家衛(wèi)健委)采納并作為“十年百項(xiàng)”工程在全國(guó)范圍推廣應(yīng)用。卒中單元還被作為最高級(jí)別推薦寫(xiě)入《中國(guó)腦血管病臨床管理指南》，改變了中國(guó)腦血管病臨床實(shí)踐和疾病管理模式。為推動(dòng)適宜技術(shù)體系的規(guī)范化應(yīng)用，項(xiàng)目組在全國(guó)率先開(kāi)展系統(tǒng)化“卒中中心”建設(shè)，發(fā)布首個(gè)《中國(guó)卒中中心建設(shè)指南》，編寫(xiě)首部專著《卒中中心手冊(cè)》，并通過(guò)規(guī)范化診療技術(shù)培訓(xùn)、標(biāo)準(zhǔn)化院內(nèi)流程改進(jìn)和系統(tǒng)化院際上下轉(zhuǎn)診等一系列改進(jìn)方法切實(shí)推動(dòng)卒中中心建設(shè)，累計(jì)建設(shè)各級(jí)卒中中心2 497家，提升了各級(jí)卒中中心腦血管病急救診療能力?！白渲兄行摹币驯粐?guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)(以下簡(jiǎn)稱衛(wèi)計(jì)委，現(xiàn)國(guó)家衛(wèi)健委)確立為全國(guó)心腦血管病急救體系建設(shè)的兩大核心內(nèi)容之一，還被作為最高級(jí)別推薦寫(xiě)入《中國(guó)腦血管病臨床管理指南》，成為適宜技術(shù)規(guī)范化應(yīng)用的重要平臺(tái)。成果獲國(guó)家實(shí)用新型專利1項(xiàng)，軟件著作權(quán)1項(xiàng)。

為監(jiān)測(cè)適宜技術(shù)應(yīng)用狀況并持續(xù)反饋醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量，項(xiàng)目組每5年一次對(duì)全國(guó)代表性醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行大規(guī)模登記研究以明確我國(guó)腦血管病適宜技術(shù)應(yīng)用狀況和醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量隨時(shí)間的變化趨勢(shì)，至今已連續(xù)開(kāi)展3次，建成了基于全國(guó)447家醫(yī)療機(jī)構(gòu)、62 086例腦血管病住院患者的國(guó)家數(shù)據(jù)庫(kù)，為腦血管病醫(yī)療服務(wù)衛(wèi)生政策的制定提供了重要的數(shù)據(jù)支撐。

以上述國(guó)家數(shù)據(jù)庫(kù)建設(shè)為基礎(chǔ)，項(xiàng)目組建立了唯一覆蓋全國(guó)所有省份的國(guó)家-省級(jí)-市縣腦血管病三級(jí)質(zhì)量控制體系，通過(guò)層級(jí)化架構(gòu)的設(shè)置和醫(yī)療信息的互聯(lián)互通實(shí)現(xiàn)了實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)和反饋成員單位的醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量，構(gòu)建了國(guó)家腦血管病信息化平臺(tái)，匯集了總量超過(guò)150萬(wàn)的腦血管病大數(shù)據(jù)，建成了規(guī)范、完備的數(shù)據(jù)管理與共享機(jī)制，通過(guò)該機(jī)制已支撐全國(guó)48項(xiàng)研究的開(kāi)展。該平臺(tái)獲得軟件著作權(quán)4項(xiàng)。

項(xiàng)目組通過(guò)卒中單元-卒中中心組織化管理模式、國(guó)家-省級(jí)-市縣層級(jí)化質(zhì)控架構(gòu)、國(guó)家數(shù)據(jù)庫(kù)和信息化平臺(tái)的系統(tǒng)建設(shè)，創(chuàng)建了國(guó)家腦血管病醫(yī)療質(zhì)量改進(jìn)體系，覆蓋了全國(guó)2 497家醫(yī)院，在此基礎(chǔ)上推動(dòng)適宜診療技術(shù)通過(guò)有效途徑向臨床的轉(zhuǎn)化應(yīng)用。截至2019年12月31日已累計(jì)有125.96萬(wàn)例腦血管病患者從中獲益，使我國(guó)腦血管病醫(yī)療質(zhì)量指標(biāo)規(guī)范執(zhí)行率相對(duì)提高21%。該體系已連續(xù)5年為《國(guó)家醫(yī)療服務(wù)與質(zhì)量安全報(bào)告》的發(fā)布提供核心數(shù)據(jù)支撐。鑒于此，衛(wèi)生部(現(xiàn)國(guó)家衛(wèi)健委)委托項(xiàng)目組成立唯一的國(guó)家腦血管病醫(yī)療質(zhì)量控制中心(2018年被國(guó)家衛(wèi)健委升級(jí)為國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病醫(yī)療質(zhì)量控制中心)，領(lǐng)導(dǎo)全國(guó)開(kāi)展腦血管病醫(yī)療質(zhì)量控制工作。該項(xiàng)目組已連續(xù)三年在全國(guó)所有34個(gè)疾病和專科領(lǐng)域的國(guó)家級(jí)質(zhì)控中心年度評(píng)審中獲得第一名。

該項(xiàng)目發(fā)表SCI文章108篇，總IF 759.9分，平均7.0分，單篇他引最高202次；主筆國(guó)家衛(wèi)健委唯一的腦血管病醫(yī)療質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和3項(xiàng)行業(yè)指南，主編專著19部；應(yīng)邀做國(guó)際大會(huì)報(bào)告18次，主辦國(guó)際腦血管病會(huì)議21場(chǎng)。成果獲批實(shí)用新型專利1項(xiàng)和軟件著作權(quán)5項(xiàng)，累計(jì)轉(zhuǎn)化經(jīng)費(fèi)1.05億元人民幣。研究成果成為中美等多國(guó)腦血管病指南更新和醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床實(shí)踐的重要依據(jù)。在全國(guó)建立以省級(jí)醫(yī)院為核心的推廣醫(yī)院2 497家，累計(jì)培訓(xùn)專業(yè)骨干8萬(wàn)余人次，為降低我國(guó)腦血管病復(fù)發(fā)率、致殘率和病死率提供了重大的科技支撐。

2 研究項(xiàng)目的第三方評(píng)價(jià)

2.1 國(guó)際評(píng)價(jià)

項(xiàng)目組針對(duì)氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林精準(zhǔn)治療技術(shù)的相關(guān)成果被2019年美國(guó)心臟學(xué)會(huì)/美國(guó)卒中學(xué)會(huì)(AHA/ASA)的《急性缺血性卒中早期管理指南》采納，并成為將氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療技術(shù)提升為最高級(jí)別ⅠA推薦的重要依據(jù)[15]。

項(xiàng)目組在生物標(biāo)志物方面的精準(zhǔn)治療研究成果，被Neurology雜志以封面文章發(fā)表，被動(dòng)脈粥樣硬化與卒中生物標(biāo)志物研究權(quán)威專家Antonino Tuttolomondo教授同期述評(píng)為“證實(shí)了在顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者中炎癥反應(yīng)影響抗血小板藥物的療效”，為此類患者的精準(zhǔn)治療提供了“新工具”[24]。

項(xiàng)目組在氯吡格雷吸收關(guān)鍵基因方面的研究成果，被耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Benjamin P.George教授在JAMANeurology同期述評(píng)為“該研究開(kāi)辟了一條‘基于基因信息精準(zhǔn)治療’的道路，令人振奮”，是“向精準(zhǔn)治療邁進(jìn)的重要一步”[8]。

項(xiàng)目組在氯吡格雷代謝關(guān)鍵基因方面的研究成果，被NatureReviewsNeurology評(píng)為“國(guó)際腦血管病領(lǐng)域2016年度五大進(jìn)展之一”[12]；被國(guó)際抗血小板藥物基因組學(xué)研究奠基人Tabassome Simon教授在Circulation同期述評(píng)為“證實(shí)了CYP2C19基因多態(tài)性在氯吡格雷預(yù)防腦血管病復(fù)發(fā)中的關(guān)鍵性作用”，“是時(shí)候開(kāi)始進(jìn)行基于CYP2C19基因表型的個(gè)體化精準(zhǔn)治療了”[13]。

研究成果成為美國(guó)FDA(2017)公布的“黑框警告”——“對(duì)氯吡格雷的使用應(yīng)嚴(yán)格遵循患者CYP2C19基因表型”的重要支持?jǐn)?shù)據(jù)。

項(xiàng)目組創(chuàng)立的醫(yī)療質(zhì)量改進(jìn)轉(zhuǎn)化技術(shù)體系被加拿大卡爾加里大學(xué)的Michael D.Hill教授在JAMA雜志同期述評(píng)為“基于循證證據(jù)的醫(yī)療質(zhì)量改進(jìn)成就的最佳代表”，“架起指南與臨床實(shí)踐的橋梁”[21]。

2.2 行業(yè)學(xué)會(huì)認(rèn)可、政府采納

項(xiàng)目組所倡導(dǎo)的“卒中中心”被國(guó)家衛(wèi)計(jì)委(現(xiàn)國(guó)家衛(wèi)健委)確立為全國(guó)心腦血管病急救體系建設(shè)的兩大核心內(nèi)容之一。

項(xiàng)目組創(chuàng)立的醫(yī)療質(zhì)量改進(jìn)轉(zhuǎn)化技術(shù)體系被作為一項(xiàng)技術(shù)寫(xiě)入中國(guó)卒中學(xué)會(huì)發(fā)布的《中國(guó)腦血管病臨床管理指南》。

項(xiàng)目組率先引進(jìn)并建立的“卒中單元”和“卒中中心”管理模式被作為最高級(jí)別推薦寫(xiě)入《中國(guó)腦血管病臨床管理指南》。

項(xiàng)目組創(chuàng)立的腦血管病適宜診療技術(shù)和醫(yī)療質(zhì)量改進(jìn)轉(zhuǎn)化技術(shù)體系被國(guó)家衛(wèi)健委采納，并被作為腦血管病醫(yī)療質(zhì)量改進(jìn)的國(guó)家行政規(guī)范向全國(guó)發(fā)布。

項(xiàng)目組率先引進(jìn)并建立的“卒中單元”被衛(wèi)生部采納并作為“十年百項(xiàng)”工程在全國(guó)范圍推廣應(yīng)用。

2.3 科學(xué)技術(shù)成果鑒定

結(jié)題驗(yàn)收?qǐng)?bào)告：根據(jù)研究成果所來(lái)源的“十二五”國(guó)家科技支撐計(jì)劃課題驗(yàn)收專家組的評(píng)審結(jié)果，在所有14項(xiàng)腦血管病相關(guān)課題的綜合評(píng)審中，本課題排名第一。

成果驗(yàn)收證明：項(xiàng)目組所在單位因承擔(dān)研究成果所來(lái)源的“十二五”科技部重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)而被科技部評(píng)定為第一批優(yōu)秀課題承擔(dān)單位。

項(xiàng)目組所開(kāi)展的醫(yī)療質(zhì)量改進(jìn)體系建設(shè)相關(guān)工作在國(guó)家衛(wèi)健委組織的全國(guó)所有國(guó)家級(jí)質(zhì)控中心年度評(píng)審中已連續(xù)三年獲得第一名。

2.4 文獻(xiàn)收錄與被引用檢索證明

根據(jù)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所的檢索結(jié)果(2019-12-28)：本項(xiàng)目發(fā)表的108篇文獻(xiàn)被SCI收錄，被引用778次，其中他引631次，單篇他引最高達(dá)202次。

3 研究項(xiàng)目的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益

3.1 項(xiàng)目整體成果所帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)效益

項(xiàng)目組所在單位近3年應(yīng)用該項(xiàng)目技術(shù)所取得的經(jīng)濟(jì)效益情況：研究成果整體轉(zhuǎn)化合同金額為1.05億元人民幣。

研究成果“腦血管病醫(yī)療質(zhì)量改進(jìn)轉(zhuǎn)化技術(shù)體系”，在不增加新的診療技術(shù)和額外花費(fèi)的情況下，通過(guò)對(duì)醫(yī)療行為的系統(tǒng)干預(yù)，就能夠使臨床結(jié)局顯著改善，成為基于循證證據(jù)的醫(yī)療質(zhì)量改進(jìn)成就的最佳代表，被寫(xiě)入《中國(guó)腦血管病臨床管理指南》。按照我國(guó)腦血管病流行病學(xué)數(shù)據(jù)測(cè)算，估算每年可減少患者復(fù)發(fā)32萬(wàn)例，節(jié)約住院花費(fèi)64億元人民幣。具體測(cè)算依據(jù)如下，每年減少的復(fù)發(fā)病例：按照該項(xiàng)目組完成的2013年全國(guó)代表性抽樣的腦血管病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，顯示我國(guó)卒中年齡標(biāo)化的患病率為1 114.8/10萬(wàn)人，第六次全國(guó)人口普查顯示全國(guó)總?cè)丝跒? 337 376 754人。據(jù)此計(jì)算，卒中患病人群為1 114.8×13 373.8人×70%(缺血腦血管病比例)×3.1%(該項(xiàng)研究每年可減少的絕對(duì)復(fù)發(fā)比例)=32萬(wàn)人。估算的每年節(jié)省住院費(fèi)用約32萬(wàn)人×2萬(wàn)/人次(平均治療花費(fèi))≈64億。

3.2 項(xiàng)目整體成果所帶來(lái)的社會(huì)效益

腦血管病基于藥物基因組學(xué)的精準(zhǔn)治療研究成果一經(jīng)公布，即引起國(guó)際社會(huì)廣泛關(guān)注和認(rèn)可，主要精準(zhǔn)研究成果被美國(guó)FDA(2017)引用，成為其“黑框警告”——“對(duì)氯吡格雷的使用應(yīng)嚴(yán)格遵循患者CYP2C19基因表型”的核心支持?jǐn)?shù)據(jù)，該成果指導(dǎo)了氯吡格雷基于基因表型的臨床使用，不僅使國(guó)內(nèi)腦血管病患者受益，也使美國(guó)更多腦血管病患者的臨床治療更為科學(xué)和精準(zhǔn)，預(yù)防臨床復(fù)發(fā)效果更好。

該項(xiàng)目組因研究成果突出，兩度受邀為BMJ雜志撰寫(xiě)專題述評(píng)，相關(guān)內(nèi)容也成為英國(guó)等國(guó)家腦血管病診療技術(shù)提升和醫(yī)療質(zhì)量改進(jìn)的重要參考，有望在更廣的國(guó)際范圍內(nèi)使更多患者獲益。

基于該項(xiàng)目研究成果，項(xiàng)目組主筆1套國(guó)家衛(wèi)健委腦血管病相關(guān)病種和技術(shù)的醫(yī)療質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)(腦梗死、腦血管造影術(shù)、頸動(dòng)脈支架植入術(shù))、3部中國(guó)卒中學(xué)會(huì)《中國(guó)腦血管病管理指南》等行業(yè)指南。本成果還被納入國(guó)家衛(wèi)計(jì)委(現(xiàn)國(guó)家衛(wèi)健委)急性心腦血管疾病醫(yī)療救治能力建設(shè)，促進(jìn)成果在全國(guó)各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)推廣，使臨床診療行為更加規(guī)范，更多患者從中受益。

卒中單元的研究成果被衛(wèi)生部(現(xiàn)國(guó)家衛(wèi)健委)采納并作為“十年百項(xiàng)”工程在全國(guó)范圍推廣應(yīng)用，被作為最高級(jí)別推薦寫(xiě)入我國(guó)腦血管病臨床管理指南，改變了中國(guó)腦血管病臨床實(shí)踐和疾病管理模式。

卒中中心的研究成果，被國(guó)家衛(wèi)計(jì)委(現(xiàn)國(guó)家衛(wèi)健委)確立為全國(guó)心腦血管病急救體系建設(shè)的兩大核心內(nèi)容之一，該項(xiàng)目組還通過(guò)編寫(xiě)《卒中中心手冊(cè)》、制訂《中國(guó)卒中中心建設(shè)指南》，推動(dòng)我國(guó)卒中中心建設(shè)在全國(guó)各地快速有序開(kāi)展?！白渲兄行摹边@一重要的腦血管病診療和管理模式已被各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)廣泛接受，并被作為最高級(jí)別推薦寫(xiě)入《中國(guó)腦血管病臨床管理指南》。目前已在全國(guó)2 497家二級(jí)和三級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)(占2017年全國(guó)8 116家二級(jí)和三級(jí)公立醫(yī)院總數(shù)的30.8%)開(kāi)展卒中中心建設(shè)和腦血管病醫(yī)療質(zhì)量改進(jìn)工作，截至2019年12月31日，累計(jì)已有125.96萬(wàn)例腦血管病患者從中獲益，改變了中國(guó)腦血管病臨床實(shí)踐和醫(yī)院疾病管理模式。

人才培養(yǎng)方面，該項(xiàng)目組所在團(tuán)隊(duì)獲得首批科技部“重點(diǎn)領(lǐng)域優(yōu)秀創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)”，培養(yǎng)北京學(xué)者1名、科技部“萬(wàn)人計(jì)劃”科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才2名、國(guó)家杰出青年科學(xué)基金獲得者1名、國(guó)家百千萬(wàn)工程項(xiàng)目2名、青年長(zhǎng)江學(xué)者1名、國(guó)家優(yōu)秀青年科學(xué)基金獲得者1名；培養(yǎng)研究生210名，進(jìn)修醫(yī)師1 720名，培訓(xùn)腦血管病專業(yè)骨干8萬(wàn)余人次，促進(jìn)我國(guó)腦血管病學(xué)科建設(shè)和人才隊(duì)伍的培養(yǎng)，提高了我國(guó)腦血管病防治總體水平。

項(xiàng)目組研究成果為國(guó)家應(yīng)對(duì)腦血管病的疾病負(fù)擔(dān)和改善患者預(yù)后提供了科學(xué)的技術(shù)和體系支撐。根據(jù)《國(guó)家醫(yī)療服務(wù)與質(zhì)量安全報(bào)告》等數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)腦血管病1年復(fù)發(fā)率已從17.7%降至6.7%，住院病死率從4.1%降至1.1%。