王新敏，于丹丹，黃倩倩，李 堯，馬丹華，李 明*，侯永芳

1 江蘇省藥品不良反應監(jiān)測中心，南京 210002；2 國家藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心，北京100022

隨著我國人口老齡化進程加快以及疾病譜變化，慢性病患者的長期用藥需求日益增加。為規(guī)范長期處方管理，推進分級診療，滿足慢性病患者長期用藥需求，2021 年8 月10 日，國家衛(wèi)生健康委、國家醫(yī)保局聯合發(fā)布《長期處方管理規(guī)范（試行）》（簡稱“《規(guī)范》”）[1]?！兑?guī)范》多項條款涉及藥物警戒（PV）和藥品不良反應（ADR）監(jiān)測的內容，例如《規(guī)范》第三十一條對ADR 報告作出規(guī)定，要求“醫(yī)療機構應當建立安全用藥監(jiān)測與報告制度。發(fā)生藥品嚴重不良事件后，應當積極救治患者，立即向醫(yī)務和藥學部門報告，做好觀察與記錄，按照有關規(guī)定向有關部門報告ADR 等信息?！薄兑?guī)范》的實施方便了慢性病患者用藥；但患者在長達4～12 周的用藥過程中，沒有PV 活動介入和定期的病情監(jiān)測，會對患者健康造成不利影響。對此，分析開展慢性病患者PV 活動和ADR 監(jiān)測的必要性，并探討長期處方政策給慢性病患者用藥安全帶來的挑戰(zhàn)，提出加強慢性病患者PV 活動和ADR 監(jiān)測的相關建議和做法。

1 慢性病患者開展PV 活動和ADR 監(jiān)測的必要性

1.1 慢性病長期用藥，導致自我用藥安全隱患加大

慢性病即慢性非傳染性疾病，是對一類起病隱匿，病程長，病因復雜，缺乏確切的傳染性生物病因證據，有些尚未完全被確認的疾病的概括性的總稱，主要表現為逐漸的或進行性的器官功能下降[2]。由于慢性病是一種長期存在的疾病狀態(tài)，其進程難以估計、多數不可治愈等的臨床特點，決定了大部分慢性病患者需要長期、甚至終身服藥。慢性病患者在長期用藥的過程中，由于用藥時間長，易導致用藥差錯率升高，甚至會由于遺忘或者擔心長期用藥發(fā)生不良反應而擅自調整藥物劑量及停藥、漏服藥物等不合理用藥情況[3]，故與短時間用藥相比，長時間用藥安全隱患增大，需加強安全性監(jiān)測活動。

1.2 慢性病患者多為老年人，是嚴重藥品不良事件發(fā)生的主要人群

隨著年齡的增長，老年人的身體狀況趨差，慢性病患病率升高，失能增加。根據全國第六次衛(wèi)生服務統(tǒng)計調查報告稱：有59.1%的老年人患有至少1 種慢性病，明顯高于全人群的34.3%[4]。根據國家藥品不良反應監(jiān)測中心藥品不良反應監(jiān)測年度報告（2020 年）[5]稱：該年藥品不良反應/事件（ADR/ADE），從年齡分布看，65 歲及以上老年患者占30.3%。

老年人因年齡大，身體各器官功能均有不同程度的衰退，易發(fā)生ADR，例如，老年人應用主要經肝臟代謝的藥物，如普萘洛爾、洋地黃毒苷時，藥物代謝減慢，作用時間延長，容易導致藥物蓄積中毒[6]。許多老年人同時患有多種疾病，多病共存需要多藥合用治療，使其更容易發(fā)生ADR[7]。根據全國第六次衛(wèi)生服務統(tǒng)計調查報告，我國老年人口多病共患的情況較多，有23.8%的老年人患有2 種及以上慢性病，其中，患有2 種慢性病占16.3%，患有3 種及以上慢性病占7.5%[8]。由于多種藥物的聯合使用，藥物間相互作用，競爭或抑制藥物代謝酶，可能增加藥物的毒副作用，藥物合用越多，其發(fā)生ADR 的概率越高[9]。

1.3 慢性病治療藥物繁多，需要加強監(jiān)測，以識別潛在的安全性問題

因市場潛力巨大，近年來降壓藥、降糖藥研發(fā)火熱，如降壓藥沙庫巴曲纈沙坦、降糖藥達格列凈于2017 年在我國上市。回顧藥物的發(fā)展歷史，培高利特1988 年在美國上市，用于改善震顫和運動緩慢癥狀，因使用者發(fā)生心臟瓣膜嚴重損害的概率加大，于2007 年撤市，歷時29 年；酮康唑于1976 年合成，是第一款口服活性唑類抗真菌藥物，因存在嚴重肝毒性，于2013 年撤市[10]，歷時37 年。藥品安全性問題的識別和評估，需要一定量的使用人群和一段時間積累的數據，新上市的一些慢性病治療藥物都需要通過加強ADR 監(jiān)測，才可發(fā)現上市前沒有發(fā)現或確認的安全性問題。

2 長期處方政策給慢性病患者用藥安全帶來的挑戰(zhàn)

2.1 醫(yī)患溝通頻率減少，患者出現病情變化或ADR 難以識別與處置

慢性病發(fā)生、發(fā)展及變化趨勢具有多樣性和復雜性的特點，并不是如想象中那樣穩(wěn)定，而是存在一些危險因素，所以慢性病患者需要進行一定的用藥方案評估[11]，醫(yī)生需要細致評估，以甄別是否為慢性病患者，以判定不須反復門診、給予開具長期處方。由于長期處方政策下，醫(yī)患溝通頻率減少，相較于短期處方形態(tài)，醫(yī)生弱化了對慢性病患者的病情監(jiān)測，難以識別病情復發(fā)或變化的早期癥狀或ADR，無法及時調適治療方案，不利于患者的治療與用藥安全。

2.2 長時間缺少醫(yī)療機構用藥教育，患者用藥依從性難以保證

慢性病患者在就醫(yī)過程中，醫(yī)生及藥師宣傳正確且全面的藥物相關知識，對藥物服用方法、用藥時間與劑量、用藥注意事項、不良反應等方面進行詳細講解，可引導患者糾正不良用藥行為，提高用藥依從性[12]。根據《規(guī)定》十一條，慢性病患者在實行長期處方后，一次處方長達4～12 周，患者長時間缺少用藥指導，用藥依從性難以保證，若患者未能嚴格按處方規(guī)律用藥，難以保證臨床治療效果，容易導致病情波動和意外傷害。

3 長期處方下，加強慢性病患者PV 活動和ADR 監(jiān)測的相關建議

3.1 醫(yī)務人員應細致評估患者長期處方的適宜性，把好處方開具關

《規(guī)定》第十一條、第十九條都強調醫(yī)生在開具長期處方前，應當對患者的依從性等方面進行嚴格評估和患者教育等活動，并通過簽字確認等方式提高患者自我用藥安全意識。醫(yī)生應全面、細致評估患者病情，僅對符合要求的患者開具長期處方。對于老年慢性病患者，由于其對某些藥物敏感性升高、肝腎功能相對下降而影響藥物代謝，初始治療時宜從小劑量開始，逐步增加至病情控制平穩(wěn)一段時間。對于病情穩(wěn)定者，需要有適當的臨床觀察與基本用藥評估來保障藥物使用的安全性和有效性，再考慮開具長期處方。老年人群多病共存、用藥種類繁多是普遍現象，多藥并用可能成倍增加嚴重藥品不良事件的發(fā)生[13]。研究顯示，使用藥品種類、頻次過多易降低患者用藥依從性[14]，所以醫(yī)生為慢性病患者制定用藥方案時應合理妥當，治療方案應盡量簡化，以提高老年人用藥的依從性。例如，在高血壓治療中，選擇復方制劑、長效制劑，減少服用藥物的單次藥物數量和日服用次數，遵循“最少數量藥物、最小有效劑量”的原則給藥，減少藥品不良事件的發(fā)生。

3.2 藥師提升自身能力，把好處方審核和用藥指導關

《規(guī)范》第二十六條規(guī)定，藥師對長期處方進行審核，并對患者進行用藥指導和用藥教育，發(fā)放用藥教育資料；《規(guī)范》二十七條規(guī)定，藥師發(fā)現藥物治療相關問題或患者存在用藥安全隱患時，可與醫(yī)師溝通，進行長期處方調整、藥物重整等干預。這一規(guī)定與藥師“以患者為中心”的服務模式的轉型要求相符合，凸顯了藥品立足于患者用藥安全的專業(yè)價值。鑒于目前現狀而言，藥師偏重于藥學理論，臨床醫(yī)學知識相對較少，故參與臨床診治不足，用藥建議和用藥指導僅能依據說明書做出簡單評價，業(yè)務能力已經不能滿足長期處方下患者的服務要求。建議醫(yī)院針對長期處方審核的藥師進行專門培訓，考核合格方可進行長期處方的審核，以有效攔截臨床開具不適宜處方，履行對長期處方患者進行專業(yè)且具有針對性的用藥指導。

3.3 藥品上市許可持有人把好藥品質量關，落實藥品安全主體責任

2019 年1 月，國務院辦公廳印發(fā)了《國務院辦公廳關于印發(fā)國家組織藥品集中采購和使用試點方案的通知》（國辦發(fā)[2019]2 號）[15]，截至目前，國家組織藥品集中帶量采購共6 批，中選藥品平均降價53%，涵蓋高血壓、糖尿病、高血脂、慢性乙肝等慢性病和常見病的主流用藥[16]?！兑?guī)范》第十四條提出，醫(yī)療機構開具長期處方，鼓勵優(yōu)先選擇國家基本藥物、國家組織集中采購中選藥品以及國家醫(yī)保目錄的藥品。在國家?guī)Я坎少彽男蝿菹拢幤飞鲜性S可持有人面臨著質量和成本的挑戰(zhàn)，無論是原研藥還是通過一致性評價的仿制藥，都首先需要保證藥品質量，確保藥價降低、質量不低。同時，由于帶量采購，藥品使用量加大，適用人群更廣泛，藥品上市許可持有人應加強PV 工作，對藥品不良反應及其他與用藥有關的有害反應進行監(jiān)測、識別、評估和控制，必要時制定藥品上市后風險管理計劃，主動開展藥品上市后研究，落實藥品全生命周期安全責任。

3.4 多種形式、多方合力，提高患者安全用藥依從性

中國高血壓控制現狀調查顯示[17]，有40.4%的高血壓患者漏服降壓藥；有60.1%口服降糖藥的患者，只有47.0%依照處方用藥[18]。慢性病患者需要長期規(guī)律用藥，依從性差直接影響臨床治療效果，引發(fā)用藥安全性問題。為此《規(guī)定》要求醫(yī)生、藥師在診療和配藥時要對慢性病患者進行用藥教育。建議醫(yī)務人員加強與慢性病患者及其親屬的溝通，互相配合，提高慢性病患者依從性。建立以社區(qū)為主導的慢性病長期處方患者用藥跟跟蹤、隨訪機制，對病情穩(wěn)定的長期處方患者，由社區(qū)基層醫(yī)療機構醫(yī)務人員進行診治，并由他們定期電話隨訪、預約上門服務，若在隨訪中患者出現不適或意外情況，督促其及時就醫(yī)并將相關情況報告醫(yī)生。也可采用手機短信、電子藥盒等信息化方式，定時提醒患者正確服藥，提高長期處方的慢性病患者用藥依從性。

3.5 加強慢性病患者ADR 監(jiān)測

《規(guī)范》第三十一條對醫(yī)療機構針對慢性病患者開具長期處方發(fā)生的ADR 報告和監(jiān)測工作作出規(guī)定，要求醫(yī)療機構建立安全用藥監(jiān)測與報告制度，按照有關規(guī)定向上級部門報告ADR 信息。醫(yī)療機構是ADR 的直接接觸者和救治者，在我國ADR監(jiān)測工作中發(fā)揮著積極的作用，近兩年，醫(yī)療機構報告數量占總報告量的85%以上，是ADR 報告的主要來源[6]；但是，醫(yī)療機構的ADR 的報告數量和質量上仍有很大提升空間。目前醫(yī)療機構的報告質量良莠不齊，嚴重報告占比低，漏報現象嚴重[19]，部分報告完整性和準確性上存在偏差，導致數據可利用度不高，無法為因果關系評價、風險預警、信號檢測提供完整、翔實、準確的資料[20]。為做好長期處方慢性病患者藥品不良反應監(jiān)測工作，醫(yī)療機構應進一步提高報告的數量和質量，建立規(guī)章制度，明確職責，落實到人，同時對本單位的相關人員進行培訓，提升其對ADR 的認知和敏感性，以保證及時掌握患者用藥信息，及時識別ADR，正確、全面地收集信息予以上報。

根據國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告（2020年），該年藥品經營企業(yè)提交的報告數出現了增長，占比從2019 年的6.6%，上升為10.6%。這說明經營企業(yè)報告ADR 的積極性已逐步提高[5]?！兑?guī)范》規(guī)定“醫(yī)師開具長期處方后，患者可以自主選擇在醫(yī)療機構或者社會零售藥店進行調劑取藥”，這在一定程度上方便了患者的需求，借助長期處方制度落地的契機，零售藥店可與患者建立更加穩(wěn)定的互信關系，處方外流市場也會變得更加平穩(wěn)。從便利性、經濟性等方面看，藥店具有不可比擬的優(yōu)勢。可以預見，在《規(guī)范》引導下，長期處方外流會大大增加藥店的流量，無形之中強化了零售藥店在基本醫(yī)療服務體系中的地位和作用。零售藥店執(zhí)業(yè)藥師應充分發(fā)揮專業(yè)技術能力，提升ADR 的認知和鑒別能力，例如在審核處方或銷售藥品時，針對性的詢問患者用藥后有無不適，是否有發(fā)熱、寒顫、皮膚瘙癢、紅斑，以及血壓、呼吸、心率和心律變化等情況，以便捕捉ADR 的苗頭，并采取對應的措施。同時定期通過電話、短信等方式對患者進行隨訪，詢問病況和有無ADR，及時記錄并上報。

4 結語

近年來，隨著生活方式和環(huán)境的改變，我國老年人罹患高血壓、糖尿病等慢性病的發(fā)生率不斷增高，嚴重影響公眾的健康和安全[8]。黨的十九大報告提出實施“健康中國戰(zhàn)略”，要為人民群眾提供全方位全周期健康服務，而積極應對人口老齡化是健康中國建設的重要任務之一。

新修訂的《藥品管理法》明確了國家實施藥物警戒制度，PV 活動和ADR 監(jiān)測正成為全社會共同關心的熱點，許多與藥品安全有關的問題通過開展PV 活動和ADR 監(jiān)測而被識別、發(fā)現。新藥上市后ADR 監(jiān)測在早期預警信號、識別藥品安全隱患、控制藥品安全風險等方面起到了重要作用，已經成為藥品安全監(jiān)管不可或缺的重要組成。慢性病患者是用藥最頻繁、也是用藥安全最為突出的群體，在長期處方政策下其用藥安全性面臨挑戰(zhàn)，需要醫(yī)生、藥師、上市許可持有人、患者及醫(yī)療機構等相關方，各司其職、相互協(xié)作，密切監(jiān)測慢性病患者的ADR，兼顧患者用藥方便，在確保用藥安全、合理的前提下使長期處方受益于廣大慢性病患者。