許宸溪 曹澤敏 劉裕哲 賈曉俤

1.西安交通大學(xué)宗濂書院，陜西西安 710004；2.西安醫(yī)學(xué)院護(hù)理學(xué)院，陜西西安 710021；3.西安市公安局交警支隊(duì)事故處技術(shù)科，陜西西安 710065；4.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部法醫(yī)學(xué)院，陜西西安 710061

脊柱融合手術(shù)中實(shí)現(xiàn)椎體充分融合對患者的預(yù)后至關(guān)重要。在脊柱手術(shù)中使用椎體間植入物有助于椎體前方融合， 這種方法通常與后方融合相結(jié)合，以實(shí)現(xiàn)環(huán)向的骨生長[1]。 將各種不同設(shè)計(jì)的材料植入于相鄰兩個(gè)椎體之間，至少能夠起到兩種作用：一方面在兩個(gè)終板之間提供機(jī)械支撐，另一方面促進(jìn)兩個(gè)椎體間的骨質(zhì)生長[2]。近年來，伴隨脊柱融合手術(shù)例數(shù)的增加，大量研究致力于優(yōu)化椎體間植入物材料的力學(xué)和生物學(xué)特性，以促進(jìn)骨融合[3-8]。 最早使用的椎體間植入物是由自體皮質(zhì)骨制成的，后來逐漸發(fā)展為不銹鋼、鈦合金、聚醚醚酮（polyether ether ketone，PEEK）[9]。眾多研究者在優(yōu)化椎體間植入物材料的機(jī)械性能和生物學(xué)性能方面作了很多努力，本文主要對鈦和PEEK植入物材料改性和表面處理技術(shù)的最新研究進(jìn)展作一綜述，旨在為提高脊柱手術(shù)的融合率提供參考。

1 植入材料

鈦（Ti）的優(yōu)勢在于它能輕易地承受壓縮力，通過形成TiO2也能夠促進(jìn)骨骼生長，TiO2生成可結(jié)合Ca2+和PO43-的氫氧化物離子，形成類似于骨的磷灰石。 然而，由于其高彈性模量，鈦植入物容易受到應(yīng)力屏蔽，并可能導(dǎo)致下沉[9]。

盡管PEEK 的天然彈性模量低于骨骼的彈性模量，但在添加碳纖維后，其彈性模量與骨骼非常相似[10]。 然而，由于其疏水表面化學(xué)性質(zhì)，該材料在生物學(xué)上相對惰性[11]。 因此，為了優(yōu)化鈦籠和PEEK 籠作為椎體間植入物的使用，研究者們投入諸多努力以改善鈦籠和PEEK 籠的這些缺點(diǎn)。

2 鈦合金改性

2.1 多孔性

改良鈦生物學(xué)特性的一個(gè)重大研究進(jìn)展是調(diào)整了材料的孔隙度。多孔鈦植入物不但可降低鈦金屬接近天然骨的彈性模量， 而且能夠提供骨長入的空間（除外骨組織表面的生長）[12-13]。有研究表明，多孔鈦籠中的成骨細(xì)胞黏附和分化增加[12]，并且已經(jīng)證明這種類似小梁骨的多孔結(jié)構(gòu)允許成骨細(xì)胞遷移[13]。 然而，開發(fā)理想孔隙度并不是那么簡單， 它不可避免地會(huì)導(dǎo)致機(jī)械強(qiáng)度和抗壓強(qiáng)度降低， 還必須考慮孔隙連通性以促進(jìn)骨生長。有研究表明，其最佳孔徑為100～400 μm[14]。Fujibayashi 等[15]的研究著眼于平均孔，其可承受1000 000 次循環(huán)的10 000 N 循環(huán)載荷。 對5 例患者進(jìn)行前瞻性植入手術(shù)，在6 個(gè)月后的放射學(xué)評估中，所有患者均顯示出堅(jiān)實(shí)的無異常運(yùn)動(dòng)或透射性的骨結(jié)構(gòu)和骨愈合。 電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）成像顯示，多孔表面有骨質(zhì)生長，在長達(dá)12 個(gè)月的最終隨訪中也沒有發(fā)生沉降[15]。 電子束熔化（electron beam melting，EBM）技術(shù)可制造出多孔鈦?zhàn)甸g籠，Wu 等[3]研究發(fā)現(xiàn)，多孔鈦植入物具有與天然骨相似的彈性模量，而且相對于PEEK 籠，其中微動(dòng)指標(biāo)的數(shù)值減少。 對于腰椎模型中的3D 打印多孔鈦籠、PEEK 籠和等離子噴涂鈦PEEK 籠（plasmasprayed porous titanium-coated PEEK，PSP），經(jīng)放射線照相分析發(fā)現(xiàn)，與PEEK 籠和PSP 籠相比，3D 打印多孔鈦籠的活動(dòng)范圍顯著降低，骨生長曲線增加，結(jié)構(gòu)剛度增加[4]。 Li 等[16]同樣觀察了三維打印多孔鈦籠相對于實(shí)心鈦和PEEK 籠植入羊頸部模型的情況。3D打印多孔鈦籠的抗壓強(qiáng)度與骨骼相似，剛度略高于PEEK。與實(shí)心鈦籠不同，3D 打印多孔鈦籠在術(shù)后3 個(gè)月的整個(gè)植入物中顯示連續(xù)礦化小梁結(jié)構(gòu)[16]。 組織學(xué)分析中發(fā)現(xiàn)，與多孔鈦籠組相比，PEEK 籠組中骨-種植體界面處的纖維組織更多，多孔鈦籠的骨接觸率也顯著高于對照PEEK 籠的7 倍[16]。

2.2 表面粗糙度

粗糙表面能夠產(chǎn)生更多的摩擦，降低植入物移位的可能性[17]。 這種摩擦可減少微運(yùn)動(dòng)，造成骨骼生長和纖維生長之間的差異[18]。 粗糙度增加表明增加了蛋白質(zhì)和纖維蛋白的結(jié)合，而光滑表面則表現(xiàn)為優(yōu)先結(jié)合白蛋白[19]。 Olivares-Navarrete 等[20]通過體外研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在植入物表面培養(yǎng)成骨樣細(xì)胞時(shí)，粗糙鈦植入物與光滑植入物相比，其中兩種骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）上調(diào)，包括BMP2 和BMP4；其他體外研究也發(fā)現(xiàn)，粗糙表面的細(xì)胞附著增加[21]。

2.3 羥基磷灰石涂層

另一個(gè)優(yōu)化方法是利用鈦的機(jī)械性涂層。羥基磷灰石（hydroxyapatite，HA）可以在高溫下燒結(jié)，形成類似于骨骼的磷灰石層。 Jing 等[22]將鈦螺釘植入狗的腰椎，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與未涂層螺釘相比，涂有HA 涂層的螺釘術(shù)后抗拔出能力顯著增加，HA 涂層植入物組的骨-種植體接觸連系顯著更高。

骨-種植體界面處的固體融合被認(rèn)為是脊柱手術(shù)臨床療效滿意的指標(biāo)之一，Zhong 等[23]通過等離子噴涂鈦（plasma-sprayed titanium，PST）并評估其力學(xué)和組織學(xué)性能來改善n-HA/PA66 的骨-種植體界面。將PST 涂層應(yīng)用于n-HA/PA66 植入物后，涂層具有不均勻的多孔表面。顯微CT 結(jié)果顯示，在6 周和12 周時(shí)，相比于n-HA/PA66 種植體周圍，在n-HA/PA66-PST種植體周圍能夠形成更多的新骨；n-HA/PA66-PST組的骨種植體接觸試驗(yàn)和推出試驗(yàn)結(jié)果均優(yōu)于n-HA/PA66 組， 表明在應(yīng)用PST 涂層后可以實(shí)現(xiàn)直接的新骨-種植體結(jié)合[23]。

3 PEEK 改性

3.1 聚醚醚酮復(fù)合材料

PEEK 保持架類似于鈦，已廣泛應(yīng)用于骨科手術(shù)的其他領(lǐng)域。 與鈦不同，PEEK 具有優(yōu)異的力學(xué)性能，但缺乏骨整合性能。 PEEK 的一個(gè)關(guān)鍵優(yōu)勢是其射線透射性，這便于術(shù)后準(zhǔn)確評估融合情況[24]。 Wu 等[25]的研究創(chuàng)建了一種n-TiO2/PEEK 復(fù)合材料， 發(fā)現(xiàn)與單純PEEK 保持架相比， 其產(chǎn)生的骨體積顯著增加。PEEK 鈦復(fù)合材料導(dǎo)致植入后的運(yùn)動(dòng)范圍顯著減小，以及剛度增加，而且顯微CT 顯示融合部位和種植體中的骨形成顯著增加[25]。

PEEK 還與其他材料（如HA）結(jié)合，以便更真實(shí)地模擬骨骼環(huán)境[26]。Ma 等[27]在兔子脛骨中植入各種比例的PEEK 和HA-PEEK 復(fù)合植入物， 研究結(jié)果確定HA 的最佳用量為5%。

3.2 聚醚醚酮涂層

鈦可以通過電子束沉積等多種方法用于PEEK涂層。Hoppe 等[28]對42 例使用鈦涂層PEEK 植入物進(jìn)行經(jīng)椎間孔腰椎椎體間融合的患者進(jìn)行回顧性研究，在24 個(gè)月的隨訪中， 沒有患者出現(xiàn)假關(guān)節(jié)或椎間融合器周圍射線透過的跡象，93.6%的患者獲得G1 融合率（基于Bridwell 分類法），90.4%的患者在最終隨訪中無疼痛，滿意度很高。 Makino 等[5]評估24 例使用鈦涂層PEEK 保持架進(jìn)行1 或2 節(jié)段后路腰椎椎間融合手術(shù)的患者，研究者使用彩色CT 成像發(fā)現(xiàn)248 處骨植入物表面中有134 處（54%）顯示骨生長。

Liu 等[6]采用真空等離子噴涂技術(shù)在PEEK 籠表面涂覆鈦，以增強(qiáng)PEEK 的成骨性能，制備出Ti-PEEK復(fù)合保持架， 經(jīng)過骨架染色和分析表明，MC3T3-E1細(xì)胞在Ti-PEEK 籠表面擴(kuò)散并生長良好。成骨基因表達(dá)和成骨蛋白的蛋白免疫印跡分析顯示，在Ti-PEEK籠羊頸椎融合試驗(yàn)中，與單純PEEK 籠相比，Ti-PEEK籠具有更強(qiáng)的骨整合特性[6]。

使用鈦涂層的替代方法是專門使用TiO2涂層，這是鈦植入物具有生物活性的部分原因[9]。 Tsou 等[29]將TiO2涂層的PEEK 籠植入活體兔子股骨中， 組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)TiO2涂層PEEK 籠中有更多層狀骨形成，其剪切強(qiáng)度超過純PEEK 籠的兩倍。

Barkamo 等[7]發(fā)現(xiàn)添加納米晶HA 涂層的PEEK籠的骨-植入物接觸結(jié)合能夠改善骨整合。 Johansson等[8]在兔子體內(nèi)植入HA 涂層PEEK 螺釘，隨后，對植入兔模型脛骨和股骨的HA 涂層PEEK 螺釘進(jìn)行生物力學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)HA 涂層PEEK 螺釘植入物的移除扭矩明顯更高[30]。

涂層PEEK 保持架的缺點(diǎn)之一是可能出現(xiàn)磨損碎屑和剪切[31]。 Kienle 等[31]使用聚氨酯泡沫塊模擬椎間隙，發(fā)現(xiàn)鈦涂層PEEK 植入物牙齒上沉積了涂層磨損的磨損碎屑。 后來有研究者對涂有磷酸鈣的PEEK保持架進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)涂有鈦的保持架在撞擊后的重量損失最大[32]。 雖然在這些研究中沒有觀察到完全的分層， 然而必須考慮植入后鈦碎片潛在的副作用，例如炎癥或免疫反應(yīng)。

4 添加劑

Tsai 等[33]結(jié)合添加劑制造技術(shù)，開發(fā)出多孔鈦合金/PEEK 復(fù)合材料保持架。 在20 頭母豬的3 個(gè)椎體水平上進(jìn)行前路椎間融合和后路擴(kuò)大術(shù)，每個(gè)水平隨機(jī)植入5 個(gè)測試籠中的一個(gè)：1 個(gè)商業(yè)化純PEEK籠、1 個(gè)帶有無孔鈦合金端板的鈦合金/PEEK 復(fù)合籠， 以及3 個(gè)孔隙率分別為40%、60%和80%的復(fù)合籠。 顯微CT 和組織學(xué)分析顯示，高孔隙率組的骨生長得到改善，高孔隙率的結(jié)構(gòu)，尤其是60%和80%，促進(jìn)種植體內(nèi)部的更多骨形成，但不促進(jìn)種植體外部的骨形成；組織學(xué)分析還表明，鈦合金組的骨形成高于PEEK 組， 結(jié)合生物學(xué)優(yōu)勢和PEEK 中心的力學(xué)和放射學(xué)優(yōu)勢，適合作為單個(gè)植入物使用[33]。

5 抗菌活性

脊柱植入物被認(rèn)為容易形成生物膜，從而導(dǎo)致手術(shù)部位感染。已知某些金屬（如銀、鈷）具有抗菌性能。Watanabe 等[34]通過體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)比較細(xì)菌培養(yǎng)后活菌細(xì)胞的數(shù)量。 在體內(nèi)研究中， 將鈷鉻鑄造合金（cobalt-chromium alloy，CC）或鈦制成的椎間盤植入BALB/c 小鼠的皮下層。研究結(jié)果表明，無論是在體外還是在體內(nèi)感染模型中，與鈦相比，CC 可以阻止金黃色葡萄球菌和痤瘡雙歧桿菌的生長[34]。

6 小結(jié)

自最初使用自體骨移植以來， 脊柱椎體間植入物材料的設(shè)計(jì)已經(jīng)取得了長足的進(jìn)步， 最近的研究進(jìn)展使當(dāng)今使用最廣泛的兩種植入材料， 鈦和聚醚醚酮，其性能得到顯著的改進(jìn)。 這些改進(jìn)是持續(xù)不斷的，新的研究結(jié)果頻繁出現(xiàn)；此外，目前也正在探索新型植入材料， 相信未來能夠進(jìn)一步優(yōu)化脊柱手術(shù)中的骨融合。