董敬紅 薛嘉睿 張榮榮 吳昌凡

近視已成為嚴(yán)重影響人們視覺質(zhì)量的公共衛(wèi)生問題，近視的患率正逐年上升，如新加坡和中國等國家年輕人群中患病率高達(dá)70%～90%[1]，隨著近視的進(jìn)展，可逐漸發(fā)展為高度近視(HM)和病理性近視(PM)，PM是在指高度近視眼(屈光度>-6.00 D，眼軸長度>26.50 mm)的基礎(chǔ)上，伴有不同程度眼底病理改變，其發(fā)病機(jī)制可能與遺傳和環(huán)境因素有關(guān)[2]。在歐洲人群中，PM導(dǎo)致的低視力和失明占4.5%～7.8%，而在中國和日本等東亞人群中，這一比例高達(dá)12.2%～31.3%[3]。HM及PM眼底改變是一系列連續(xù)的臨床和病理生理過程，包括豹紋狀眼底、漆裂紋(LC)、Fuchs斑、黃斑劈裂等，是導(dǎo)致不可逆損害的原因之一。早期發(fā)現(xiàn)HM、PM的特征性眼底改變和識別干預(yù)靶點可以減緩疾病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，提高患者的生活質(zhì)量。影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展以及多模態(tài)成像的應(yīng)用為HM及PM的診斷、疾病進(jìn)展及治療效果的監(jiān)測提供了有力的依據(jù)，尤其一些特異性影像學(xué)生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)有助于PM的診治和對相關(guān)機(jī)制的認(rèn)識。因此，本文對臨床常用的眼底照相(FP)、光學(xué)相干斷層掃描(OCT)和光學(xué)相干斷層掃描血管造影(OCTA)中的PM的影像學(xué)生物標(biāo)志物進(jìn)行綜述。

1 PM的影像學(xué)生物標(biāo)志物

1.1 FPFP是一種被廣泛使用的眼底成像方式，現(xiàn)已由傳統(tǒng)的45°眼底成像逐漸發(fā)展到如今的超廣角眼底成像，后者更容易捕捉到周邊視網(wǎng)膜病變。在45°眼底圖像上可以發(fā)現(xiàn)有關(guān)HM及PM的影像標(biāo)志物，如豹紋狀眼底、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮及斑片狀萎縮、LC、Fuchs斑、視盤傾斜及顳側(cè)弧形斑等。豹紋狀眼底是PM的初期眼底改變，但并不是PM所特有的，其通常表現(xiàn)為脈絡(luò)膜血管退行性改變，視網(wǎng)膜色素上皮層進(jìn)行性變薄、萎縮[4]，一項Meta分析結(jié)果顯示，豹紋狀眼底脈絡(luò)膜厚度明顯變薄，好發(fā)于顳下和視盤旁區(qū)域[5]。此外，豹紋狀眼底的視盤旁視網(wǎng)膜灌注也逐漸減少[6]，隨著疾病的發(fā)展，眼軸逐漸被拉長以及眼球擴(kuò)張，導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素上皮透光性增加，顳下及視盤區(qū)域的脈絡(luò)膜毛細(xì)血管灌注減少及脈絡(luò)膜厚度變薄，使得該區(qū)域更容易受到損傷，有助于預(yù)測近視進(jìn)展。脈絡(luò)膜萎縮為眼底后極部黃白色萎縮灶，可由豹紋狀眼底發(fā)展而來，主要表現(xiàn)為脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜彌漫性、斑片狀萎縮、黃斑萎縮。Yokoi等[7]研究發(fā)現(xiàn)，兒童時期脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮局限于顳葉視盤周圍區(qū)域，而當(dāng)成人時整個眼底呈彌漫性萎縮，這一結(jié)果和Tokoro[8]所描述的脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮從視盤周圍或黃斑區(qū)彌漫到整個后極部相一致，視盤周圍彌漫性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮可以作為近視性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮發(fā)生的一個生物標(biāo)志，其首先發(fā)生在視盤周圍區(qū)域，后來擴(kuò)大到整個眼底。LC是眼底后極部不規(guī)則淡黃色交叉分枝狀細(xì)條紋改變，是PM特征性的改變，可以作為PM嚴(yán)重程度的影像指標(biāo)[9]，當(dāng)視網(wǎng)膜出現(xiàn)該病變時，可以認(rèn)為PM進(jìn)一步加劇。Bruch膜的損傷容易導(dǎo)致脈絡(luò)膜新生血管(CNV)和出血，反復(fù)的視網(wǎng)膜下出血，新生血管膜機(jī)化，色素上皮增殖，從而形成Fuchs斑，眼底圖像出現(xiàn)該特征預(yù)示將會發(fā)生CNV，最終將嚴(yán)重影響患者的視力。PM患者周邊部視網(wǎng)膜形態(tài)改變也具有特征性影像標(biāo)志物，通過超廣角FP可以觀察到如視網(wǎng)膜格子樣變性、視網(wǎng)膜色素變性、視網(wǎng)膜非壓迫性發(fā)白、視網(wǎng)膜鋪路石樣變性等。其中視網(wǎng)膜格子樣變性發(fā)生率與眼軸過長及PM均呈正相關(guān)，一定程度上可以預(yù)示視網(wǎng)膜脫離的發(fā)生。視盤傾斜及視盤旁萎縮弧常見于HM眼中，前者是由于HM眼后極部向后突出，視神經(jīng)斜入鞏膜，因此視盤呈斜橢圓形，后者則由于近視進(jìn)展過程中視網(wǎng)膜色素上皮層與脈絡(luò)膜未能達(dá)到視盤的顳側(cè)，也可評估近視的嚴(yán)重程度。FP可以對PM患者的眼底及周邊部病變進(jìn)行成像，有助于在出現(xiàn)嚴(yán)重病變前進(jìn)行早期干預(yù)，如視網(wǎng)膜激光光凝來預(yù)防眼底病變的加重。

1.2 OCTOCT通過光學(xué)斷層掃描可對眼底視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜和鞏膜進(jìn)行高分辨率的可視化檢查。HM及PM患者眼底在OCT檢查上具有特征性的影像學(xué)標(biāo)志物，包括視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜及鞏膜各層厚度的變薄，視網(wǎng)膜水平曲率的改變，圓頂狀黃斑(DSM)及黃斑劈裂、前膜和裂孔等。視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜及鞏膜厚度的變薄通過OCT的B掃描發(fā)現(xiàn)與近視的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，Wang等[10]發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜視錐細(xì)胞密度、肌樣和橢圓體帶厚度變薄與黃斑區(qū)的光敏感度下降有明顯的相關(guān)性。目前，增強深度成像(EDI)及掃頻源OCT(SS-OCT)具有很好的穿透力，使得在體內(nèi)測量前鞏膜厚度和后鞏膜厚度成為可能，Dhakal等[11]利用SS-OCT對95例患者進(jìn)行眼底成像發(fā)現(xiàn)，前鞏膜特別是下子午線上的鞏膜越薄的患者，其近視程度越高，提示這可能成為近視進(jìn)展的標(biāo)志[12]。有學(xué)者對HM患眼的視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜水平曲率進(jìn)行了相應(yīng)的研究，通常視網(wǎng)膜的半徑為8～21(11±14)mm，在生理狀態(tài)下垂直半徑大于水平半徑[13-14]。Breher等[15]發(fā)現(xiàn),隨著近視程度的增大，視網(wǎng)膜的水平曲率半徑、橫徑與垂直徑之比也增加，這一結(jié)果和Minami等[16]的研究相一致。DSM常為HM后鞏膜葡萄腫凹陷處黃斑部向內(nèi)凸起，DSM在OCT上表現(xiàn)為多種形態(tài)，其中水平方向的橢圓形凸起最為常見[17]。DSM的發(fā)生可能與黃斑區(qū)的局部脈絡(luò)膜增厚、玻璃體黃斑牽引及Bruch膜的韌性等因素有關(guān)，有研究通過FP發(fā)現(xiàn)連接黃斑與視盤之間的水平嵴僅發(fā)生在DSM的患眼中，并懷疑是DSM發(fā)生的重要標(biāo)志，DSM的存在還與漿液性視網(wǎng)膜脫離、中央凹和中央凹外的視網(wǎng)膜劈裂的發(fā)生顯著相關(guān)[18]。近年研究發(fā)現(xiàn)，DSM可以作為一種保護(hù)機(jī)制防止近視性黃斑劈裂的發(fā)生[19]，一定程度上可作為視力保護(hù)因素，但當(dāng)眼底病變超過其保護(hù)能力時，較無DSM患眼發(fā)生的近視性CNV(mCNV)更嚴(yán)重，視力更差[20]。近視性黃斑劈裂也是PM常見的眼底表現(xiàn)，Henaine-Berra等[21]使用頻域OCT(SD-OCT)在72例(116眼)患者中發(fā)現(xiàn)MF(17眼)，患病率為 14.65%，隨后研究發(fā)現(xiàn)黃斑劈裂合并的微結(jié)構(gòu)異常，包括光感受器細(xì)胞脫離、橢圓體帶斷裂、內(nèi)界膜破裂、板層及全層黃斑裂孔[22]，與先天性黃斑部視網(wǎng)膜劈裂相比，后者的劈裂位置多位于外叢狀層或神經(jīng)上皮層接近外叢狀層處，呈囊狀，囊腔內(nèi)為無反射或者低反射的空腔，被不規(guī)則的橋狀組織相連，不易與其他疾病所致的黃斑水腫相鑒別[23]。

1.3 OCTAOCTA是新型眼底影像檢查技術(shù)，它可以在不使用造影劑的情況下顯示視網(wǎng)膜的血管系統(tǒng)，通過其可以發(fā)現(xiàn)mCNV、視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜血管的血流密度下降、HM眼伴視盤周圍脈絡(luò)膜空洞以及Zinn-Haller動脈環(huán)等影像生物標(biāo)志物。mCNV在OCT中通常表現(xiàn)為生長于視網(wǎng)膜色素上皮層下并穿透Bruch膜延伸至視網(wǎng)膜下間隙的團(tuán)塊狀高反射物質(zhì)，黃斑部的出血往往會將其遮蔽影響診斷，通過OCTA可以很好地反映不同層面mCNV形態(tài)及各層血管的細(xì)節(jié)，檢出率高達(dá)90%以上[24]，在病變邊緣表現(xiàn)為一個大的高信號血管吻合網(wǎng)絡(luò)，呈血管袢或網(wǎng)織狀結(jié)構(gòu)，這種緊密的血管網(wǎng)、邊緣暈以及可見核心血管可能成為mCNV活動性的標(biāo)志[25]。Li等[26]將mCNV外觀形態(tài)、血管分支和吻合口/環(huán)等綜合因素作為對新生血管活性的評估標(biāo)準(zhǔn)，但也有研究提出mCNV的邊緣形態(tài)與新生血管的活動性之間并無明顯聯(lián)系[27]。OCTA有助于監(jiān)測這些指標(biāo)的變化來對疾病的進(jìn)展以及治療效果進(jìn)行預(yù)測，從而發(fā)現(xiàn)更多的標(biāo)志物。mCNV也可能與LC有關(guān)，但并沒有報道提出mCNV的發(fā)生位于已經(jīng)有LC的部位[28]。最近有研究發(fā)現(xiàn)鞏膜分支血管的穿孔位置位于LC的附近，并懷疑鞏膜分支血管有可能成為中央凹和副中央凹CNV的供血血管[29]，這一發(fā)現(xiàn)可以為以后近視并發(fā)癥進(jìn)展的檢測及治療提供新的方向。HM患者的視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜血流密度與正視眼相比也發(fā)生了相應(yīng)的變化。Li等[30]使用OCTA對視網(wǎng)膜微血管進(jìn)行成像，發(fā)現(xiàn)視力正常的HM患者在永久性視網(wǎng)膜損傷之前視網(wǎng)膜毛細(xì)血管密度降低，這種改變在眼軸長度更長和高度屈光不正的情況下更為明顯，這是由于隨著近視的進(jìn)展，眼球的結(jié)構(gòu)伸長會機(jī)械地拉伸視網(wǎng)膜組織，導(dǎo)致視網(wǎng)膜微血管密度降低，可能是近視惡化的臨床標(biāo)志。Sayanagi等[31]通過OCTA對不同類型黃斑病變的脈絡(luò)膜血管層進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在發(fā)生LC的眼睛中脈絡(luò)膜血管損傷可能比Bruch膜和視網(wǎng)膜色素上皮損傷發(fā)生的晚，在彌漫性萎縮的眼中有78%～81%低密度脈絡(luò)膜毛細(xì)血管，而在HM眼底改變較輕的眼中，如豹紋狀眼底可以觀察到18%的低密度CNV[32]。隨著近視性黃斑病變(MMD)的加重，脈絡(luò)膜毛細(xì)血管的血流障礙由局限逐漸變得廣泛[33]，這一結(jié)果顯示，脈絡(luò)膜毛細(xì)血管的血流障礙可能在MMD發(fā)展的早期就發(fā)生了。有其他研究也量化了脈絡(luò)膜血流[34]，但是這些結(jié)果的可重復(fù)性和復(fù)現(xiàn)性還沒有被證明，作為MMD發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展的一部分，在發(fā)生永久性丟失之前保護(hù)脈絡(luò)膜毛細(xì)血管可以防止或減緩MMD的進(jìn)展。HM眼伴視盤周圍脈絡(luò)膜空洞呈現(xiàn)為視盤隆起的橘黃色病灶，多數(shù)情況下會出現(xiàn)在近視弧下方區(qū)域[35]，其在近視人群中的發(fā)病率為4.9%～11.0%，脈絡(luò)膜內(nèi)空洞在OCTA上表現(xiàn)為視盤與視盤顳側(cè)、顳上及顳下區(qū)域的視網(wǎng)膜毛細(xì)血管血流密度明顯降低[36]，與無CNV的高度近視眼相比，脈絡(luò)膜內(nèi)空洞并伴有CNV的血管密度減少更明顯[37]。Zinn-Haller動脈環(huán)是睫狀后短動脈在后鞏膜內(nèi)分支形成的盤周動脈環(huán)，約10% HM眼伴有Zinn-Haller動脈環(huán)[38]，由于視網(wǎng)膜色素上皮層和脈絡(luò)膜的干擾，臨床上需結(jié)合眼底彩照和熒光素眼底血管造影做進(jìn)一步的檢查[39]，Zinn-Haller動脈環(huán)是視盤篩板供血的主要動脈源，推測Zinn-Haller動脈環(huán)可能是HM眼易并發(fā)青光眼的原因，但其機(jī)制仍需進(jìn)一步探究。

2 現(xiàn)存的困難和展望

目前近視眼成像技術(shù)面臨許多困難和挑戰(zhàn)。一方面，在高度近視患者中，由于低階像差和高階像差之間的相互作用，任何成像方式，包括FP都可能導(dǎo)致圖像質(zhì)量的下降[40-41]。眼睛的病理性延長與鞏膜的重塑有關(guān)，而鞏膜重塑與生物力學(xué)性質(zhì)的改變有關(guān)。由于鞏膜細(xì)胞外基質(zhì)重塑的一個調(diào)節(jié)因子是脈絡(luò)膜，而且視網(wǎng)膜色素上皮和脈絡(luò)膜是高度散射的，利用光學(xué)技術(shù)對脈絡(luò)膜和鞏膜成像較為困難，脈絡(luò)膜可以用波長在1060 nm左右的OCT系統(tǒng)成像，但分辨率不足以顯示微血管或細(xì)胞結(jié)構(gòu)的細(xì)節(jié)。另一方面，現(xiàn)有的成像技術(shù)存在許多限制和改進(jìn)的空間。如就寬場OCT而言，深度范圍可能不足以捕獲后極的整個前后范圍，導(dǎo)致邊緣分割問題，上述的局限性也適用于OCTA。未來的改進(jìn)方向可能是光聲成像[42]，它檢測組織中脈沖激光吸收產(chǎn)生的波，與其他光學(xué)成像技術(shù)相比，對比度僅基于吸收，可以填補OCT在穿透深度方面的差距。光聲成像系統(tǒng)可在體外和體內(nèi)動物模型中對眼的后極進(jìn)行成像，也可以用于血管造影術(shù)、氧飽和度的測量和色素成像[43]，因此，光聲成像是未來影像技術(shù)發(fā)展的新方向。

3 總結(jié)

目前，對PM的發(fā)病機(jī)制和疾病進(jìn)展的認(rèn)識還十分有限，尚不能有效地延緩疾病的進(jìn)程，因此研究和探索近視進(jìn)展的影像學(xué)生物標(biāo)志對預(yù)測PM進(jìn)展和識別早期干預(yù)的靶點極為重要。與PM相關(guān)的影像檢查技術(shù)還有很多，本文只對FP、OCT和OCTA進(jìn)行綜述，對于PM進(jìn)展相關(guān)的許多微結(jié)構(gòu)變化標(biāo)志物沒有進(jìn)行綜述。相信未來隨著眼底影像技術(shù)的發(fā)展與成熟，將會有越來越多有關(guān)于近視進(jìn)展的生物標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)，不止為PM的早期診斷，也能為該病的病情監(jiān)測和預(yù)后提供重要的參考依據(jù)。