董力寧，侯新萌，靳二虎

IgG4相關硬化性膽管炎（IgG4-related sclerosing cholangitis,IgG4-SC）是IgG4相關性疾?。↖gG4-related disease, IgG4-RD）累及膽管系統(tǒng)的一種表現(xiàn)，最初見于自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis, AIP）的患者，2007 年有學者提出這是一種新的疾病。IgG4-SC臨床上多見于中老年男性，患者血清IgG4 水平升高，病理以大量淋巴-漿細胞浸潤、席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎為特征，發(fā)病機制尚不完全清楚，推測與個體免疫及遺傳因素有關[1]。本病常合并其他部位的IgG4-RD，其中以AIP 最常見，均對激素治療反應良好。研究提示IgG4-SC 是AIP 復發(fā)的獨立危險因素[2]。雖然IgG4-SC 是一種慢性炎癥，但最近日本對121 例患者的長期隨訪發(fā)現(xiàn)，本病可能是一種副腫瘤綜合征，其潛在患癌（尤其胰腺癌和膽管癌）風險高于普通人群[3]。

由于IgG4-SC 在臨床、影像、實驗室血液檢測等方面的表現(xiàn)與原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis,PSC）有一定重疊，與膽管癌、胰腺癌等引起的膽管狹窄更有相似之處，而治療選擇及預后差別較大，故鑒別診斷十分重要。本文結合典型臨床病例圖像，就IgG4-SC 分型、診斷標準、影像表現(xiàn)及其診斷與鑒別診斷方面的研究進展綜述如下。

1 流行病學

Tanaka 等[4]于2019 年首次對日本的IgG4-SC 流行病學進行了研究，發(fā)現(xiàn)其患病率為2.18/10萬。與典型的自身免疫性疾病不同，IgG4-SC 在年長的男性中更常見，平均發(fā)病年齡為67.0歲，男女比例約為4∶1，83.7%合并1型AIP[4]。這與此前的觀察結果相似[5]。文獻報道的年輕患者很少，偶有兒童患病，最小年齡為3歲[4]。尚未見我國的IgG4-SC流行病學資料。

2 臨床表現(xiàn)

本病主要的臨床表現(xiàn)有腹痛、黃疸及瘙癢[4-5]，多數(shù)患者就診時出現(xiàn)梗阻性黃疸。部分患者還有發(fā)熱、消瘦、脂肪瀉、糖尿病等異常。少數(shù)發(fā)生肝功能失代償，可有腹水、食管胃底靜脈曲張、消化道出血、肝性腦病等表現(xiàn)。約25%的患者可無任何癥狀[4-5]。IgG4-SC 與AIP、涎腺炎、淚腺炎、腹膜后纖維化等病變共存時，診斷相對容易[4]。少數(shù)IgG4-SC 不伴有膽管外IgG4-RD，稱為孤立性IgG4-SC，明確診斷較為困難。

3 病理學特征

IgG4-SC組織病理學特征是淋巴細胞及IgG4+漿細胞彌漫分布于受累膽管壁，可伴有一定數(shù)量的嗜酸性粒細胞或散在的巨噬細胞，常伴有席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎。病變通常起自管壁黏膜層，逐漸向外擴展，不僅累及膽管狹窄段，還可見于擴張段，而膽管上皮往往正常[6]。當膽管支架造成機械性黏膜上皮損傷時，可出現(xiàn)中性粒細胞浸潤[7]。閉塞性靜脈炎表現(xiàn)為小靜脈部分或完全閉塞，其靜脈管壁和管腔內均有淋巴細胞及漿細胞浸潤。其他的膽管炎癥（如PSC）也可有局部靜脈閉塞，但通常沒有炎細胞浸潤[8]。

免疫組化分析時，本病IgG4+漿細胞通常在手術標本中＞50/HPF，在活檢標本中＞10/HPF，且IgG4+/IgG+漿細胞數(shù)比值＞40%[8]?？紤]到膽管活檢所得組織樣本較小且質量參差不齊，實際上膽管活檢對IgG4-SC的診斷價值有限，其作用主要是排除膽管癌。

4 實驗室檢查

約90%的IgG4-SC 患者血清IgG4 水平升高[9-10]。但IgG4 升高也可見于膽管癌、胰腺癌及PSC，個別健康人也可升高至200 mg/dL 以上。日本的一項多中心研究結果認為，將血清IgG4 水平135 mg/dL 作為診斷臨界值是適宜的，并且以臨界值207 mg/dL 可以準確區(qū)分3 型、4 型IgG4-SC 與膽管癌，特異度達100%[9]。歐洲的一項研究顯示，以血清IgG4＞140 mg/dL鑒別診斷IgG4-SC 與PSC 的可靠性較差（敏感度為90%，特異度為85%，陽性預測值為59%），以血清IgG4＞560 mg/dL 可使診斷的特異度和陽性預測值提高到100%，但敏感度僅為42%[10]。有些研究者引入IgG4 與IgG、IgG1 的比值，發(fā)現(xiàn)以IgG4/IgG＞0.10或IgG4/IgG1＞0.24為臨界值可有效鑒別IgG4-SC與其他的膽管狹窄病變[10-11]。

IgG4-SC的血清學異常還包括膽紅素、堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰轉肽酶（GGT）水平升高。此外，有些患者可有丙種球蛋白、抗核抗體（ANA）和類風濕因子異常升高。通常檢測不到抗線粒體抗體（AMA）和抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）[12]。近年來，有學者在IgG4-SC患者檢測中發(fā)現(xiàn)抗膜聯(lián)蛋白A11抗體和抗層粘連蛋白511-E8抗體陽性，這有助于診斷血清IgG4濃度正常的患者[13-14]，但兩者能否作為診斷標志物尚需進一步研究。

5 影像學表現(xiàn)

IgG4-SC 影像檢查技術主要包括超聲（ultrasonography,US）、X線計算機體層攝影（computed tomography, CT）、MRI、磁共振胰膽管水成像（magnetic resonance cholangiopancreatography,MRCP）及內鏡逆行胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP）。相關的影像表現(xiàn)包括膽管狹窄與擴張、管壁增厚和其他器官受累（other organ involvement,OOI），分述如下。

5.1 膽管狹窄與擴張

CT 和MRI 觀察要點如下：（1）肝內外膽管彌漫性或節(jié)段性狹窄，狹窄段范圍較長；（2）膽總管下段狹窄最常見；（3）狹窄段上游管腔呈梗阻性擴張；（4）根據(jù)膽管狹窄的部位，可將IgG4-SC分為1～4型[15]，其鑒別診斷也有所不同。詳見表1。

表1 IgG4-SC膽管造影分型表現(xiàn)與鑒別診斷

與MRCP 相比ERCP 具有較高的空間分辨力[16]，這使其在顯示膽管病變細節(jié)方面更有優(yōu)勢。ERCP除直觀顯示肝內外膽管彌漫性或節(jié)段性狹窄外，還可進行組織活檢及支架置入。但ERCP 作為一種有創(chuàng)性檢查有誘發(fā)急性胰腺炎的風險。隨著MRI軟件和硬件的升級，MRCP圖像質量相應提高，目前MRCP已成為ERCP 的重要補充，并被納入診斷IgG4-SC 的適用技術[17]。我們的臨床實踐說明，MRCP 可對1～4 型IgG4-SC 進行明確分類，見圖1。此外，MRCP可顯示局限性肝內膽管受累的病例[18]，該表現(xiàn)目前尚未被納入分型標準中。

圖1 不同類型IgG4相關硬化性膽管炎（IgG4-SC）磁共振胰膽管水成像（MRCP）表現(xiàn)。1A～1D：1～4型IgG4-SC的MRCP特征；1A：1型IgG4-SC，膽總管下段狹窄（箭），其上游肝內外膽管梗阻性擴張；1B：2a型IgG4-SC，膽總管下段狹窄（箭）并多發(fā)肝內膽管狹窄，其上游的肝內膽管擴張；1C：3型IgG4-SC，膽總管下段和肝門部膽管狹窄（箭），其上游膽管梗阻性擴張；1D：4型IgG4-SC，肝門部膽管狹窄（箭），肝內膽管梗阻性擴張。

5.2 膽管壁增厚

CT 和MRI 觀察要點如下[19]：（1）狹窄段與非狹窄段管壁均增厚，形成彌漫性增厚，狹窄段壁厚更明顯，見圖2；（2）膽管軸面圖示管壁增厚呈環(huán)形、較均勻，內緣光滑，偏心性增厚提示進展期病變；（3）常伴膽囊壁彌漫性增厚。大多數(shù)情況下IgG4 相關硬化性膽囊炎與IgG4-SC 有關[20]。膽囊病變也可孤立發(fā)生，表現(xiàn)為局限性腫塊或管壁增厚，個別病例與膽囊癌或肝門膽管癌鑒別困難[21-22]。

圖2 男，46 歲，IgG4 相關硬化性膽管炎（IgG4-SC）彌漫性膽管壁增厚MRI表現(xiàn)。2A：磁共振胰膽管水成像（MRCP）顯示膽總管胰腺段明顯狹窄（箭），其上游肝內外膽管梗阻性擴張；2B：冠狀面增強T1WI延遲期顯示狹窄段（箭）和非狹窄段（虛箭）膽管壁彌漫性增厚及異常強化；2C：軸面增強T1WI 延遲期顯示肝總管壁增厚（箭）以及肝內膽管擴張伴管壁增厚和異常強化（虛箭）。

超聲內鏡（endoscopic ultrasonography, EUS）不僅能評估管壁厚度、識別腔內病變，還可發(fā)現(xiàn)AIP 的胰腺腫脹并進行組織活檢。IgG4-SC 聲像圖的特征包括管壁均勻低回聲的環(huán)形增厚及內緣光滑[23]。有報道膽管內超聲（intraductal ultrasonography, IDUS）下非狹窄段管壁厚度0.8 mm是鑒別IgG4-SC和膽管癌的最佳分界值[24]。

MRI評價管壁增厚優(yōu)于CT檢查。病變在T2WI呈等或低信號，DWI 呈高信號，增強掃描呈漸進性強化[19]，邊緣光滑、邊界清晰。CT和MRI還可同時觀察有無合并OOI。

5.3 膽管外器官受累

2020 版診斷標準將IgG4-SC 合并的OOI 分為1 型AIP、IgG4 相關性淚腺炎/涎腺炎、IgG4 相關性腹膜后纖維化和IgG4相關性腎病四種情況[17]，其主要的CT和MRI征象如下：

1 型AIP：彌漫型AIP 最多見，表現(xiàn)為胰腺彌漫性腫大，分葉狀結構消失，擴散加權成像（diffusion-weighted imaging,DWI）呈高信號，水分子擴散受限，增強掃描早期呈雪花狀異常強化，延遲期漸進性均勻強化，主胰管較長不規(guī)則狹窄[25]，胰腺邊緣光滑如臘腸樣，有時形成假包膜[26]；局灶型AIP 表現(xiàn)為局限性腫塊，有時伴狹窄上游的胰管輕度擴張。

IgG4相關性淚腺炎/涎腺炎：以頜下腺受累最常見。影像表現(xiàn)為雙側對稱性、無痛性腫大。

IgG4 相關性腹膜后纖維化：影像表現(xiàn)為腹膜后彌漫或局灶性軟組織腫塊，常包繞腹主動脈、下腔靜脈、輸尿管及腎盂等結構，后者可導致局部尿路梗阻及上游積水擴張。

IgG4 相關性腎?。阂阅I皮質受累為主，影像表現(xiàn)為雙側多發(fā)的類圓形或楔形病灶，DWI 呈高信號，表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient, ADC）灰階圖呈低信號，增強掃描呈漸進性強化。

6 診斷標準

診斷IgG4-SC 通常需要根據(jù)不同的分型從影像表現(xiàn)、實驗室檢查、病理學異常、有無OOI、激素療效等進行全面分析與綜合判斷。早期的IgG4-SC 診斷標準參照了美國學者提出的AIP 診斷標準HISORt[27]。日本近期發(fā)布的2020 版IgG4-SC 臨床診斷標準包括觀察項目（表2）及診斷標準分類兩部分，后者又依據(jù)表2 中觀察項目組合不同分為明確診斷（definite diagnosis）、可能診斷（probable diagnosis）及疑似診斷（possible diagnosis）三個級別[17]，詳見表3。

表2 日本2020版IgG4-SC臨床診斷觀察項目及所見

表3 日本2020版IgG4-SC臨床診斷標準分類與分級

7 鑒別診斷

IgG4-SC影像表現(xiàn)為肝外和/或肝內膽管的單發(fā)或多節(jié)段狹窄，如伴有較長節(jié)段的主胰管狹窄更支持診斷。不同分型IgG4-SC的鑒別診斷不盡相同。分述如下。

7.1 慢性胰腺炎

胰腺病變可為彌漫性或局灶性，當胰頭炎癥累及相鄰的膽總管時可致其狹窄。其中，符合AIP 診斷的慢性胰腺炎被認為是IgG4-SC 的OOI，余者需要與1 型IgG4-SC 鑒別，主要鑒別點如下。

7.1.1 臨床特點

多有間歇性上腹痛，胰腺內、外分泌功能不全（出現(xiàn)營養(yǎng)不良、消瘦、脂肪瀉、糖尿病等）。急性發(fā)作時見特征性血、尿淀粉酶及脂肪酶升高?？捎屑毙砸认傺撞∈贰?/p>

7.1.2 CT和MRI特征

胰腺實質異常表現(xiàn)為增大或萎縮伴多發(fā)性鈣化。胰管異常表現(xiàn)為主胰管不規(guī)則擴張（胰管粗細不均或節(jié)段性擴張與炎性狹窄交替，常伴結石或蛋白栓），同時見多個分支胰管不規(guī)則擴張[28-29]。膽總管狹窄表現(xiàn)為均勻光滑地逐漸變細，上游膽管輕度至中度擴張，見圖3。

7.1.3 胰腺外并發(fā)癥

包括胰腺假性囊腫、包裹性壞死、瘺管形成、門脈高壓、靜脈血栓等。急性發(fā)作時可出現(xiàn)胸、腹腔積液。

7.2 膽管癌和胰腺癌

膽管癌和胰腺癌需要與1 型、3 型及4 型IgG4-SC 鑒別，主要鑒別點如下。

7.2.1 臨床特點

膽管癌和胰腺癌也多見于老年人。約8%～14%膽管癌和7%胰腺癌患者血清IgG4升高，分別可達135 mg/dL和540 mg/dL以上[30]。CA19-9等腫瘤標志物升高對胰腺癌診斷具有較高特異性。

7.2.2 CT和MRI特征

膽管癌腫物呈局灶性占位性病變，包括肝外膽管癌、肝門部膽管癌及肝內膽管癌，前二者常見膽管壁不規(guī)則增厚，通常＞5 mm[31]，邊界模糊，管腔偏心性狹窄或截斷，見圖4。胰腺癌腫物多見于胰頭，增強掃描呈乏血性延遲強化，常伴有主胰管截斷及上游梗阻性擴張，腫物侵犯膽總管時形成“雙管征”或“四管征”，見圖5。

7.2.3 其他器官受侵

惡性腫瘤常侵犯鄰近器官或組織，晚期可發(fā)生遠處轉移。而IgG4-RD 累及的淚腺/涎腺、胰腺、腎臟、肺臟、腦膜等病變的臨床、實驗室及影像特征，與其有所不同。

7.3 PSC

PSC需要與2型IgG4-SC鑒別，主要鑒別點如下。

7.3.1 臨床特點

發(fā)病年齡呈雙峰性（15 歲、35 歲左右），男＞女，男女比例約2∶1[32]。約9%～22%患者血清IgG4 升高，文獻報道可達540 mg/dL 以 上[30]。ANCA 陽 性 有 助 于 鑒 別PSC 與IgG4-SC[33]。磁共振波譜成像發(fā)現(xiàn)，基于4 種血清代謝物（3-羥基丁酸、乳酸、谷氨酰胺和流動膽堿）的代謝組學模型對PSC 和IgG4-SC具有較好的鑒別診斷效能[34]。

7.3.2 CT和MRI特征

PSC可累及肝內和/或肝外膽管；病變管壁呈環(huán)形、對稱性增厚，通常＜2.5 mm[31]；肝內膽管可見多發(fā)性狹窄及擴張，MRCP顯示串珠征、虛線征、跳躍征等，晚期呈枯樹枝狀、剪枝狀改變；肝外膽管受累時出現(xiàn)管壁毛糙不整、管腔粗細不均或狹窄，見圖6，有時見憩室狀突起；晚期形成膽汁淤積性肝硬化。

圖6 原發(fā)性硬化性膽管炎磁共振胰膽管水成像（MRCP）表現(xiàn)。6A：男，41歲，肝內型原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC），MRCP顯示肝內膽管多發(fā)的灶性狹窄及擴張交替，肝外膽管形態(tài)正常（箭）。6B：女，33 歲，混合型PSC，MRCP 顯示肝內膽管多發(fā)的灶性狹窄，其上游膽管擴張或不擴張，肝外膽管僵硬、邊緣不平整（箭）。6C：女，52歲，混合型PSC，MRCP顯示肝內中央?yún)^(qū)膽管較長段狹窄或不連續(xù)（箭），其上游膽管不規(guī)則擴張，肝外膽管邊緣毛糙。6D：女，39歲，混合型PSC，MRCP顯示肝內較大膽管狹窄（箭）及擴張，外形僵硬，周圍區(qū)膽管稀少，似剪枝狀改變，肝外膽管中下段明顯狹窄（虛箭）。

7.3.3 典型組織學改變

膽管壁洋蔥皮樣纖維化及纖維閉塞性膽管炎。

7.3.4 伴隨疾病

多伴有炎性腸病，而1型AIP僅2%～6%伴隨炎性腸病。

7.3.5 治療

目前尚無療效滿意的藥物，而IgG4-SC 對糖皮質激素敏感。

8 治療及預后

糖皮質激素是目前公認的IgG4-RD 一線治療藥物，當激素單一療法不能控制病情或激素減量過程中病情反復時，可聯(lián)合應用傳統(tǒng)的免疫抑制劑和生物制劑[35]。此外，對嚴重梗阻性黃疸患者行緊急膽道引流，可有效緩解膽汁淤積，預防急性膽管炎。大多數(shù)IgG4-SC 患者在接受激素治療后預后良好，但文獻報道19%的IgG4-SC 出現(xiàn)復發(fā)性膽管狹窄，在確診后1年、3年和5年的累積復發(fā)率分別為1.6%、7.6%和16.5%[5]。為防止進展為繼發(fā)性膽汁性肝硬化，需要及時發(fā)現(xiàn)和治療復發(fā)性IgG4-SC。

IgG4-SC 復發(fā)可出現(xiàn)在原病變處或膽管其他部位[36]。復發(fā)的IgG4-SC 可能轉換分型，甚至不局限于前文提到的四種分型[19,37]。復發(fā)性IgG4-SC往往較初始病變更嚴重，表現(xiàn)為膽管壁更厚、狹窄程度更重、胰腺外膽管狹窄新出現(xiàn)或形成多節(jié)段狹窄[38]。同時，可見受累胰腺（如慢性胰腺炎、胰腺功能不全）及其他IgG4-RD（如頜下腺、肺部、腹膜后病變等）的進展[37]。

9 小結

IgG4-SC是一種慢性病，早期發(fā)現(xiàn)、及時治療很重要，后期嚴重的纖維化可導致膽管功能受損。目前對IgG4-SC 的發(fā)病機制、隨訪方案及預后評估尚有爭議，同時，日本2020 版IgG4-SC臨床診斷標準的適用性仍需多中心、大樣本的觀察及驗證。MRCP、MRI 及CT 檢查是IgG4-SC 診斷及隨訪的重要手段。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。