李紫旋 王雨杰 郭金成

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院心內(nèi)科，北京 101149)

斑塊破裂或斑塊侵蝕繼發(fā)完全或不完全性閉塞性血栓形成是急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)發(fā)生的最主要機(jī)制[1]。然而，并不是所有的斑塊破裂或侵蝕都會(huì)引起臨床事件，這取決于血栓形成和抗栓因素之間的平衡，如血栓形成為主，容易發(fā)生ACS，否則覆蓋在斑塊表面的血栓逐漸機(jī)化，結(jié)合細(xì)胞外基質(zhì)的浸潤(rùn)，導(dǎo)致斑塊愈合和生長(zhǎng)，是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展的主要模式[2-4]。近來(lái)，愈合斑塊(healed plaque，HP)代表了穩(wěn)定性冠心病與ACS之間的聯(lián)系，其在動(dòng)脈粥樣硬化自然病史中發(fā)揮關(guān)鍵作用的觀點(diǎn)得到了廣泛關(guān)注[1，5]。光學(xué)相干斷層成像(optical coherence tomography，OCT)能顯示組織層面的斑塊微觀結(jié)構(gòu)，也是目前唯一能在體檢測(cè)HP分層表型的影像學(xué)工具?，F(xiàn)對(duì)HP的OCT相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

1 HP的組織病理學(xué)

斑塊愈合是指斑塊破裂或侵蝕后非阻塞性血栓形成的修復(fù)過(guò)程[1]，表現(xiàn)為血栓機(jī)化，平滑肌細(xì)胞增殖遷移、蛋白多糖和疏松的Ⅲ型膠原沉積，逐漸轉(zhuǎn)化為致密的Ⅰ型膠原，最后覆蓋一層新形成的內(nèi)皮細(xì)胞。HP的概念最早從1999年的心臟猝死患者病理尸檢研究中提出[6]，為具有一個(gè)或多個(gè)纖維組織層的粥樣硬化斑塊，偏光顯微鏡觀察經(jīng)天狼星紅染色顯示為不同膠原類型[7-8]。愈合的斑塊破裂為新形成的Ⅲ型膠原覆蓋在破裂的致密Ⅰ型膠原為主的原始纖維帽上，病變往往具有多層脂質(zhì)和壞死核心，而愈合的斑塊侵蝕往往無(wú)壞死核心，表現(xiàn)為伴有散在的平滑肌細(xì)胞和蛋白多糖的多層致密膠原[7，9]。斑塊愈合是斑塊生長(zhǎng)的一種方式[10]，在動(dòng)脈粥樣硬化演變的自然進(jìn)程中舉足輕重。

2 OCT對(duì)HP的評(píng)估

HP在OCT下表現(xiàn)為與底層分界清晰，靠近管腔表面的不同光密度層的非勻質(zhì)信號(hào)，故也稱作分層斑塊[11]。由于Ⅰ型膠原的光密度大于Ⅲ型膠原，在愈合晚期單個(gè)組織層之間可呈現(xiàn)明顯的高背散射信號(hào)帶[9]。OCT評(píng)估的這類呈分層表型的HP與病理組織學(xué)結(jié)果具有高度一致性(敏感性81%，特異性98%)[11]，其在體檢測(cè)的可靠性已得到充分證實(shí)[1]。但由于OCT的穿透力有限(2～3 mm)，當(dāng)斑塊負(fù)荷較大時(shí)，對(duì)斑塊負(fù)荷體積的測(cè)定和血管外膜的識(shí)別仍有不足。

Dai等[12]利用OCT對(duì)325例急性心肌梗死患者的三支冠狀動(dòng)脈分別進(jìn)行回撤成像并確定HP的分布，提示其具有在前降支和回旋支近段聚集的特點(diǎn)。也有研究發(fā)現(xiàn)分叉病變(多邊形匯合區(qū)、嵴部)是非罪犯病變的HP好發(fā)部位[13]，這可能與血管分叉部位低剪切力導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，是易損斑塊形成的常見部位有關(guān)[14]。

3 HP的臨床特點(diǎn)

由于患者臨床類型、樣本量和被評(píng)估的血管床等差異，目前報(bào)道的HP發(fā)生率有所不同。一項(xiàng)納入13項(xiàng)OCT研究的薈萃分析[15]顯示，穩(wěn)定型心絞痛(stable angina pectoris，SAP)患者(46%)的發(fā)生率高于ACS患者(37%)，從斑塊水平上罪犯病變的HP發(fā)生率(48%)高于非罪犯病變(24%)。此外，還有研究[2]發(fā)現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的ACS(≥3次心肌梗死或≥4次至少包含一次心肌梗死的ACS)和SAP(≥3年)相比，薄纖維帽粥樣硬化斑塊(thin-cap fibroatheroma，TCFA)檢出率明顯升高(40.0% vs 8.1%，P=0.006)，HP檢出率顯著降低(3.3% vs 29.7%，P=0.01)。

Fracassi等[16]研究發(fā)現(xiàn)罪犯病變HP的 ACS患者高脂血癥、糖尿病和心肌梗死病史的發(fā)生率及高敏C反應(yīng)蛋白水平均較高。最新研究[17]發(fā)現(xiàn)血漿三甲胺氮氧化物水平在ST段抬高型心肌梗死伴有HP的患者中明顯高于無(wú)HP者(3.9 μmol/L vs 1.8 μmol/L，P<0.001)，預(yù)測(cè)HP存在的臨界值為2.9 μmol/L。而吸煙可能與HP的不穩(wěn)定密切相關(guān)[15]，此外，種族是可能的影響因素之一，據(jù)報(bào)道南亞人(印度)的HP發(fā)病率高于東亞和白種人(52.0% vs 30.0% vs 34.0%，P= 0.003)[18]。

4 HP與斑塊易損性

HP是先前斑塊不穩(wěn)定的標(biāo)志，OCT研究發(fā)現(xiàn)HP中脂質(zhì)斑塊、TCFA和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)等易損性特征比非HP更常見[16]。此外，罪犯和非罪犯病變的HP均伴有明顯的易損性特征[19]，分層表型的發(fā)生率和最大分層面積從非罪犯病變的TCFA到非罪犯病變的斑塊破裂再到罪犯病變的斑塊破裂逐漸增加[12]。

巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)反映了斑塊炎癥反應(yīng)程度，HP中的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)提示斑塊的穩(wěn)定性降低[19]，同時(shí)該類人群血液中的高敏C反應(yīng)蛋白也明顯升高[16]。隨訪6個(gè)月巨噬細(xì)胞指數(shù)增加的患者，其分層斑塊的比例也顯著增加[20]，這表明持續(xù)的血管炎癥與新的斑塊分層形成有關(guān)。此外，在非罪犯病變的HP也伴有易損性特征如更大的脂質(zhì)負(fù)荷、TCFA及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)等[19]，提示泛血管炎癥狀態(tài)及斑塊的穩(wěn)定性更差。SAP患者也伴有更多的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和TCFA[21]，提示HP后并存的不穩(wěn)定因素，斑塊易損性、局部炎癥或更大的斑塊負(fù)荷加上系統(tǒng)性炎癥，可能超出斑塊愈合的保護(hù)機(jī)制，容易誘發(fā)阻塞性血栓[16]。故炎癥狀態(tài)導(dǎo)致SAP患者仍面臨ACS或進(jìn)展為慢性閉塞性病變的可能。

既往研究報(bào)道微通道往往在斑塊負(fù)荷較大的晚期動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中較為常見，OCT研究發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)微孔道的病變HP發(fā)生率高于無(wú)微孔道的病變[16，22-23]，微通道即新生血管是血栓機(jī)化過(guò)程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，可能通過(guò)為組織成分提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)促進(jìn)愈合過(guò)程[1]，具體機(jī)制還有待確定。

5 HP與病變進(jìn)展

SAP是罪犯和非罪犯病變的HP的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[24]，故有研究者提出HP可能是臨床長(zhǎng)期穩(wěn)定性的標(biāo)志。然而，HP的形成可能延緩急性血管事件的發(fā)生，但并非真正意義的保護(hù)機(jī)制。Araki等[25]將6個(gè)月造影隨訪最小管腔直徑減少0.4 mm的病變定義為快速進(jìn)展，首次進(jìn)行連續(xù)OCT隨訪觀察發(fā)現(xiàn)在快速進(jìn)展的病變中HP的發(fā)生率明顯升高，其中61%的斑塊形成了新的分層組織。此外，OCT定量分析HP的厚度、弧度及體積與最小管腔直徑的變化程度呈顯著正相關(guān)[13]。OCT還揭示具有分層表型的斑塊區(qū)域狹窄程度更嚴(yán)重(79.2%±9.5% vs 74.3%±14.3%，P=0.001)[16]，冠狀動(dòng)脈造影也表現(xiàn)為更復(fù)雜的、多支受累的特點(diǎn)[3，24，26]。一項(xiàng)聯(lián)合OCT和血管內(nèi)超聲的研究[3]表明，HP往往具有更大的斑塊負(fù)荷，并且更容易觀察到負(fù)性重塑。多因素回歸分析示血管造影的狹窄程度是HP的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[24]，這與既往尸檢病理報(bào)道中缺血性心臟病的男性患者在直徑狹窄率>50%的斑塊中73%呈分層模式具有一致性[6]。同時(shí)，非罪犯病變的HP也提示了廣泛的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展[12，24]。與非HP相比，罪犯及非罪犯病變的HP最小管腔面積更小，但病變長(zhǎng)度和面積狹窄程度的差異僅表現(xiàn)在罪犯病變的亞組比較中[15]。

6 HP的干預(yù)

6.1 抗栓治療

對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化旋切術(shù)的病理樣本進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)OCT定義的HP中壁內(nèi)血栓成分顯著增高[27]。心臟猝死患者尸檢研究發(fā)現(xiàn)在冠狀動(dòng)脈高度狹窄的病變中可觀察到處于不同愈合階段的血栓[6]，且在斑塊侵蝕部位較破裂部位中更為常見(88% vs 54%，P<0.001)[28]。結(jié)合既往報(bào)道的亞臨床血栓和急性缺血事件發(fā)生之間的滯后關(guān)系[29]，HP的分層外觀可能因血栓致病機(jī)制和形成時(shí)間而有所不同。

反復(fù)的血栓事件是HP形成的基礎(chǔ)，局部及全身性血栓形成與內(nèi)源性抗栓系統(tǒng)的平衡導(dǎo)致的斑塊進(jìn)展為抗栓方案帶來(lái)了新的啟示[1]。有研究[12]報(bào)道罪犯病變的HP組患者未服用抗血小板藥且發(fā)生梗死前心絞痛的比例更高。EROSION研究[30]證實(shí)斑塊侵蝕的ACS患者接受保守的抗血小板治療策略具有安全性和有效性，不僅血栓體積減小，OCT的隨訪研究[22]還發(fā)現(xiàn)55.5%(76/137)的患者于1個(gè)月后，69.2%(36/52)的患者于1年后出現(xiàn)HP，基線的血栓負(fù)荷和狹窄指數(shù)是HP形成的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。此外，富含血小板的白血栓是斑塊侵蝕的主要血栓類型，在急性期聯(lián)合使用替羅非班可減少殘余血栓，并且1年后病變處新形成的分層及面積狹窄程度均低于未使用替羅非班組[23]。因此對(duì)斑塊侵蝕的患者行多次血栓抽吸或強(qiáng)化抗栓可能有助于延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。

6.2 降脂治療

已有大量研究證實(shí)降脂藥物對(duì)穩(wěn)定斑塊的價(jià)值，OCT研究[31]表明啟動(dòng)他汀類藥物治療后的冠狀動(dòng)脈斑塊纖維帽厚度增加，脂質(zhì)含量減少，巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)減少。Nakajima等[20]對(duì)84例患者服用他汀類藥物前后6個(gè)月的非罪犯病變脂質(zhì)斑塊纖維帽面積進(jìn)行三維測(cè)量，發(fā)現(xiàn)OCT檢測(cè)的HP對(duì)他汀類藥物具有良好的血管反應(yīng)性，且在隨訪時(shí)新形成的HP比例僅在巨噬細(xì)胞指數(shù)升高的斑塊中顯著增多，強(qiáng)調(diào)了同時(shí)強(qiáng)化抗炎的重要性。

6.3 介入治療

與相同斑塊負(fù)荷的均質(zhì)斑塊相比，HP中不同程度成熟階段的膠原組織還可改變斑塊的力學(xué)特性，導(dǎo)致支架植入后的反應(yīng)存在差異。據(jù)報(bào)道ACS患者罪犯病變的HP在植入支架后支架膨脹率和支架偏心指數(shù)均低于非HP[32]。還有研究者提出愈合的罪犯病變?cè)诮?jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后組織脫垂發(fā)生率更高[21]，存在潛在的支架失敗風(fēng)險(xiǎn)，罪犯病變處的HP是支架術(shù)后兩年再次血運(yùn)重建的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[32-33]。

7 HP的預(yù)后意義

OCT識(shí)別的HP與患者的臨床預(yù)后密切相關(guān)，Wang等[3]報(bào)道SAP及ACS患者中有和無(wú)HP組的1年主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)風(fēng)險(xiǎn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而2年隨訪研究結(jié)果顯示HP組的患者血運(yùn)重建率更高[33]。在再入院率方面，F(xiàn)racassi等[16]研究ACS患者中HP組比非HP組顯著增高(33% vs 17%，P=0.013)。與之相反的是，Vergallo等[2]隨訪36個(gè)月的結(jié)果顯示HP與患者更好的臨床預(yù)后相關(guān)。對(duì)非罪犯病變的HP中位隨訪2.2年研究表明，MACE風(fēng)險(xiǎn)較非HP顯著增加(HR=3.72，P=0.01)[34]，因此HP可能延緩急性事件的發(fā)生但同時(shí)會(huì)進(jìn)一步增加慢性冠狀動(dòng)脈綜合征風(fēng)險(xiǎn)[1]，而無(wú)HP的患者則更易于出現(xiàn)ACS復(fù)發(fā)[2]?，F(xiàn)有的研究證據(jù)表明，通過(guò)OCT識(shí)別的易損斑塊在預(yù)測(cè) MACE風(fēng)險(xiǎn)上仍存在陰性預(yù)測(cè)值高/陽(yáng)性預(yù)測(cè)值較低的挑戰(zhàn)。HP具有潛在的臨床事件預(yù)測(cè)價(jià)值，尤其在指導(dǎo)非罪犯病變的介入策略方面，尚需足夠的臨床證據(jù)。

8 小結(jié)與展望

既往病理學(xué)中發(fā)現(xiàn)HP在動(dòng)脈粥樣硬化演變的自然進(jìn)展中的作用，近年再次成為研究熱點(diǎn)，得益于OCT能在體水平精確識(shí)別HP。HP存在于ACS和SAP患者中，以SAP多見，在罪犯病變和非罪犯病變中，罪犯病變明顯升高，同時(shí)伴有明顯的斑塊易損特征(TCFA和巨噬細(xì)胞、微通道常見)。冠狀動(dòng)脈狹窄程度是HP的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，同時(shí)伴有HP的罪犯病變支架術(shù)后再次冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。強(qiáng)化降脂和抗栓治療能促進(jìn)斑塊愈合。期待未來(lái)冠狀動(dòng)脈多模態(tài)影像融合技術(shù)獲取HP的解剖學(xué)、功能學(xué)和生物力學(xué)等信息，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步完善和優(yōu)化個(gè)體化的HP識(shí)別及治療策略，從而減少M(fèi)ACE的發(fā)生，改善患者的預(yù)后。