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        人乳頭瘤病毒E6/E7mRNA 在宮頸病變中的研究進(jìn)展△

        2022-11-27 21:10:59見永康吳澤俊何娟莊雅麗
        癌癥進(jìn)展 2022年1期
        關(guān)鍵詞:檢測(cè)

        見永康,吳澤俊,何娟,莊雅麗

        安徽醫(yī)科大學(xué)附屬婦幼保健院婦產(chǎn)科,合肥 230000

        宮頸癌是一種婦科常見的惡性腫瘤,近年來(lái),宮頸癌在中國(guó)女性中發(fā)病率顯著升高,引起了人們對(duì)宮頸癌早期篩查的重視。研究表明,高危型人乳頭瘤病毒(high risk-human papilloma virus,HR-HPV)持續(xù)感染是導(dǎo)致宮頸癌的最主要因素[1],在感染過程中,E6/E7 mRNA在宿主細(xì)胞中的表達(dá)發(fā)揮了重要作用。目前已發(fā)現(xiàn)的HPV有150多種,其中有40多種可導(dǎo)致宮頸病變。隨著宮頸癌篩查技術(shù)的不斷提高,大多數(shù)癌前病變能被及時(shí)發(fā)現(xiàn)并給予相應(yīng)的治療措施,在早期即可阻斷其發(fā)生惡性進(jìn)展的可能。因此,學(xué)習(xí)并繼續(xù)推動(dòng)宮頸癌篩查技術(shù)的發(fā)展有著重要意義。

        1 宮頸癌主要早期篩查方法

        宮頸癌病因明確,對(duì)已有性生活的女性來(lái)說,定期進(jìn)行宮頸癌篩查具有較高的價(jià)值。

        1.1 巴氏涂片法

        巴氏涂片法最早應(yīng)用于診斷宮頸癌前病變和宮頸癌,自問世以來(lái),許多潛在病變得以被發(fā)現(xiàn),極大地降低了宮頸癌的發(fā)病率和病死率[2]。然而,巴氏涂片法存在著較多缺陷,如刮板取材不全、涂片不均勻、細(xì)胞堆疊等因素使結(jié)果存在誤差,最終導(dǎo)致其假陰性率高,存在著較高的漏診率[3]。

        1.2 薄層液基細(xì)胞學(xué)檢查(thin-prep cytology test,TCT)

        近年來(lái),巴氏涂片法逐漸被TCT所取代。TCT使標(biāo)本采集流程更完善,減少了干擾因素,診斷宮頸病變更加準(zhǔn)確,其制片滿意率和陽(yáng)性檢出率均明顯優(yōu)于巴氏涂片法[4]。但是,在宮頸病變?cè)缙冢惓5膶m頸鱗狀上皮細(xì)胞尚未表現(xiàn)出明顯的形態(tài)學(xué)變化,可能出現(xiàn)假陰性,這使此項(xiàng)技術(shù)存在著一定的誤診率或漏診率。

        1.3 HPV檢測(cè)法

        1.3.1 第二代雜交捕獲法(hybrid captureⅡ,HC2)DNA 檢測(cè) HC2是現(xiàn)今應(yīng)用最廣泛的一種方法,它以核酸雜交技術(shù)為基礎(chǔ),與傳統(tǒng)的HPV檢查相比具有更高的敏感性。對(duì)高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病 變(high grade squamous intraepithelial lesion,HSIL)的靈敏度(90%)與特異度(88%)均較高[5]。該方法可檢測(cè)出13種HR-HPV,但不能區(qū)分具體的基因型,僅能對(duì)HPV的陽(yáng)性和陰性進(jìn)行判定,因此適用于大量人群的篩查[6]。

        1.3.2 Cervista HPV檢測(cè) Cervista HPV檢測(cè)分為Cervista HR-HPV檢測(cè)和Cervista HPV 16/18型檢測(cè),Cervista HR-HPV檢測(cè)可以檢出14種HRHPV,對(duì)HSIL的靈敏度較高[7]。Cervista HPV 16/18型檢測(cè)只能區(qū)分HPV 16/18亞型,在高危人群的篩查中有較高價(jià)值,可作為一種隨訪手段,在年齡大于30歲的女性患者中,對(duì)細(xì)胞學(xué)檢查正常但HR-HPV檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性的患者進(jìn)行分流[8]。

        1.3.3 Cobas4800系統(tǒng)法 該法以聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction,PCR)技術(shù)為基礎(chǔ),可檢測(cè)出12種HR-HPV和HPV 16/18亞型,可進(jìn)行具體分型,對(duì)于HSIL的特異度和靈敏度均很高[9]。

        1.3.4 Aptima HPV檢測(cè)法 Aptima HPV檢測(cè)法是一種mRNA檢測(cè)技術(shù),能檢測(cè)出14種不同的HR-HPV,但不能夠具體分型。與HPV DNA檢測(cè)技術(shù)相比,Aptima HPV檢測(cè)法在保證靈敏度的基礎(chǔ)上,具備更高的特異度[10-11]。與TCT相比,16/18/45分型檢測(cè)對(duì)≥HSIL的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)能力更佳[12]。

        目前,HR-HPV DNA+TCT在中國(guó)廣泛應(yīng)用于宮頸癌篩查,此項(xiàng)技術(shù)對(duì)宮頸早期病變的靈敏度較高,但特異度較低。

        2 HPV 的生物學(xué)特性

        HPV是一種由蛋白質(zhì)外殼所包裹的雙鏈環(huán)形DNA病毒。多數(shù)HPV感染機(jī)體后能被免疫系統(tǒng)清除,但也有少數(shù)HPV感染會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)槌掷m(xù)性。根據(jù)其對(duì)人體危害性分為高危型和低危型。其中,低危型HPV感染可無(wú)癥狀或引起尋常疣、尖銳濕疣等疾病,極少引起宮頸病變;而HR-HPV的持續(xù)感染則與宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變的發(fā)生高度相關(guān),若未及時(shí)發(fā)現(xiàn)病變并給予治療措施,甚至有進(jìn)展為宮頸癌的可能[13]。

        HPV的致癌特性來(lái)源于致癌蛋白E6和E7。這兩種病毒致癌蛋白的持續(xù)表達(dá)是宮頸上皮細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化的必要條件[14],它們促進(jìn)細(xì)胞分化并誘發(fā)腫瘤[15]。因此,要預(yù)測(cè)宮頸早期病變的后續(xù)進(jìn)展或監(jiān)測(cè)宮頸癌根治術(shù)后的復(fù)發(fā),可監(jiān)測(cè)宮頸脫落細(xì)胞中E6/E7蛋白的表達(dá)水平。

        3 HPVE6/E7mRNA致病機(jī)制

        幾乎所有的宮頸癌或癌前病變患者都可檢測(cè)出HPV感染。HPV E6/E7蛋白可影響正常細(xì)胞基因的表達(dá)。當(dāng)E6/E7 mRNA所編碼的蛋白質(zhì)在細(xì)胞中持續(xù)存在時(shí),可造成正常細(xì)胞的病理改變,引發(fā)不典型增生,導(dǎo)致不良預(yù)后。

        E6蛋白是一種由160個(gè)氨基酸所組成的小分子蛋白質(zhì),主要通過泛素通路下調(diào)抑癌基因p53的表達(dá)。當(dāng)機(jī)體存在持續(xù)性HR-HPV感染時(shí),E6蛋白過表達(dá),與細(xì)胞內(nèi)的E6相關(guān)蛋白(E6-associated protein,E6AP)結(jié)合形成復(fù)合物,隨之與p53基因結(jié)合并快速將其泛素化,使其過度降解。而p53基因在細(xì)胞凋亡與細(xì)胞老化的過程中發(fā)揮了重要作用,它的缺失使細(xì)胞在DNA受損后不能終止細(xì)胞周期,細(xì)胞基因組突變累積,最終導(dǎo)致惡性進(jìn)展[16-18]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),僅HR-HPV E6蛋白能夠降解p53基因,低危型HPV E6蛋白對(duì)其親和力較低[19]。

        E7是一種酸性磷蛋白,能作用于細(xì)胞pRb蛋白而使細(xì)胞周期失控。轉(zhuǎn)錄因子E2F可調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和DNA合成,在正常機(jī)體中,若DNA發(fā)生損傷,pRb基因即與E2F因子結(jié)合,使細(xì)胞周期停滯。當(dāng)E7蛋白過表達(dá)時(shí),可通過抑制pRb與E2F轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合,降低pRb活性,使細(xì)胞不受控制地進(jìn)入細(xì)胞周期,最終發(fā)生癌變[20]。

        4 HPVE6/E7mRNA 在宮頸病變中的預(yù)測(cè)作用

        HPV感染宮頸細(xì)胞后,會(huì)分化為游離型和整合型。一般來(lái)說,低危型HPV感染機(jī)體后,所導(dǎo)致的良性病變組織中以游離型HPV居多;而在HSIL患者的病變組織中則可見大量整合型HPV。在患者的HPV DNA檢測(cè)陽(yáng)性的情況下,若僅發(fā)現(xiàn)宮頸上皮細(xì)胞內(nèi)存在游離型HPV并不能說明宮頸存在病變,但E6/E7 mRNA檢測(cè)陽(yáng)性表明HPV已將自身基因整合至宿主細(xì)胞中,開始了轉(zhuǎn)錄和翻譯,是宮頸發(fā)生早期病變的特異性標(biāo)志物[21-22]。

        當(dāng)宮頸組織細(xì)胞開始發(fā)生不典型增生時(shí),通過篩查即可發(fā)現(xiàn)早期的病變。單獨(dú)應(yīng)用TCT檢測(cè)宮頸病變的靈敏度較低[23],而HPV-DNA檢測(cè)的特異度較低,單獨(dú)診斷的準(zhǔn)確度都不高[24]。而編碼HPV E6/E7蛋白的mRNA提供了病毒的遺傳信息,其檢測(cè)有助于評(píng)估宮頸早期病變的嚴(yán)重程度。近年來(lái),宮頸癌篩查的重點(diǎn)已由確定是否存在HRHPV感染轉(zhuǎn)變?yōu)榇_定宮頸上皮細(xì)胞是否存在HPV E6/E7 mRNA的轉(zhuǎn)錄或E6/E7蛋白的表達(dá)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),在低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變(low grade squamous intraepithelial lesion,LSIL)階段即有 HPV E6/E7 mRNA表達(dá),但其表達(dá)水平低于HSIL和宮頸癌[25]。

        目前許多研究指出,HPV E6/E7 mRNA檢測(cè)可以綜合評(píng)估宮頸病變和浸潤(rùn)性宮頸癌發(fā)生進(jìn)展的危險(xiǎn)性,可以達(dá)到早期預(yù)防宮頸癌的目的。Coquillard等[26]研究發(fā)現(xiàn),檢測(cè)宮頸鱗狀上皮細(xì)胞內(nèi)是否存在HPV感染時(shí),E6/E7 mRNA定量檢測(cè)的靈敏度與HPV-DNA檢測(cè)相近,但特異度更高。張莉[27]研究了148例疑似宮頸病變患者,發(fā)現(xiàn)HPV E6/E7 mRNA檢測(cè)單獨(dú)應(yīng)用時(shí)的靈敏度(83.78%)、特異度(82.43%)、準(zhǔn)確度(83.11%)、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(82.67%)與陰性預(yù)測(cè)值(83.56%)均較高。劉佳佳等[28]研究了74例宮頸病變患者,發(fā)現(xiàn)HPV E6/E7 mRNA檢測(cè)和HPV DNA檢測(cè)對(duì)HSIL的靈敏度相當(dāng),但前者的特異度更高。此外,HPV E6/E7 mRNA檢測(cè)對(duì)TCT結(jié)果為意義未明的不典型鱗狀細(xì)胞(atypicai squamous cell of unknown significance,ASC-US)患者具有較高的特異度(91.7%),可作為ASC-US患者分流管理的有效措施。朱遠(yuǎn)航等[29]研究了112例ASC-US患者,同時(shí)行HPV DNA和HPV E6/E7 mRNA檢測(cè),發(fā)現(xiàn)HPV E6/E7 mRNA檢測(cè)在受檢患者中對(duì)發(fā)展為HSIL的靈敏度(94.44%)與HPV DNA檢測(cè)相比無(wú)明顯差異,而特異度(45.74%)明顯高于HPV DNA檢測(cè)(18.89%)。Johansson等[30]隨訪了211例年齡大于35歲的ASC-US患者,發(fā)現(xiàn)HPV E6/E7 mRNA檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性的患者,未來(lái)4~5年內(nèi)宮頸病變進(jìn)展為HSIL的風(fēng)險(xiǎn)高于陰性患者。

        HPV E6/E7 mRNA檢測(cè)與其他方法聯(lián)合應(yīng)用時(shí),可有效預(yù)測(cè)癌前病變的轉(zhuǎn)歸。楊艷[31]發(fā)現(xiàn)HPV E6/E7 mRNA檢測(cè)結(jié)合TCT可以綜合評(píng)估HSIL和浸潤(rùn)性宮頸癌發(fā)生進(jìn)展的危險(xiǎn)性。王俊飛等[32]研究了538例可疑宮頸病變的患者,同時(shí)行TCT和HPV E6/E7 mRNA檢測(cè),發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)合應(yīng)用靈敏度和特異度分別為99.68%和39.29%,大幅度提高了靈敏度,有效降低了漏診率。此外,HPV E6/E7 mRNA檢測(cè)在與HC2-HPV DNA聯(lián)合應(yīng)用時(shí),診斷宮頸病變的靈敏度為99.3%,特異度為56.7%,且對(duì)HSIL的診斷價(jià)值高于LSIL[33]。

        5 HPVE6/E7mRNA在HSIL和宮頸癌患者術(shù)后隨訪中的應(yīng)用

        潛在的宮頸病變不斷發(fā)展將大大提高宮頸癌的發(fā)病率。過去預(yù)防宮頸癌發(fā)生的有效方法是防止宮頸進(jìn)一步病變,對(duì)于LSIL可采用藥物保守治療并定期隨訪;LSIL保守治療無(wú)效、HSIL及宮頸癌患者以手術(shù)切除病變組織作為主要治療手段。然而,手術(shù)后患者仍有病變組織殘留或再次復(fù)發(fā)的可能,因此對(duì)術(shù)后患者進(jìn)行隨訪非常重要。目前以TCT、HPV DNA、HPV E6/E7 mRNA等為主要檢測(cè)方法。HPV E6/E7 mRNA檢測(cè)正越來(lái)越廣泛地被應(yīng)用于HSIL患者術(shù)后的隨訪。

        桂定清等[34]發(fā)現(xiàn)在檢測(cè)宮頸錐切患者殘留病變或診斷其是否存在術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí),HPV E6/E7 mRNA檢測(cè)與HPV DNA檢測(cè)的靈敏度相當(dāng),但前者具有更高的特異度,可作為HSIL患者宮頸錐切術(shù)后評(píng)估其預(yù)后的有效方法。方戀等[35]研究了120例宮頸癌術(shù)后患者,發(fā)現(xiàn)在有病變組織殘留或術(shù)后復(fù)發(fā)的21例患者中,20例患者的HPV E6/E7 mRNA為陽(yáng)性,其靈敏度為95.23%,特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值均為100%。Persson等[36]研究了133例宮頸癌根治術(shù)后患者得出結(jié)論,HPV E6/E7 mRNA檢測(cè)對(duì)于預(yù)測(cè)宮頸癌根治術(shù)后殘留病灶/復(fù)發(fā)的特異度高(93.4%)而靈敏度低(57.1%)。Zappacosta等[37]指出,在錐切術(shù)后患者的隨訪中,HPV E6/E7 mRNA定量檢測(cè)較TCT與HPV DNA聯(lián)合檢查的特異度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值高。

        6 小結(jié)與展望

        HPV E6/E7基因作為與宮頸癌相關(guān)的重要因素,已成為醫(yī)務(wù)人員研究的熱點(diǎn)方向。作為宮頸癌早期篩查的可靠手段,其診斷的準(zhǔn)確度高,對(duì)于無(wú)HPV感染和宮頸病變的患者,避免了不必要的陰道鏡檢查,簡(jiǎn)化了診療流程,減輕了患者的負(fù)擔(dān),具有巨大的發(fā)展空間。盡管HPV E6/E7 mRNA檢測(cè)技術(shù)相較于其他檢測(cè)方法有著巨大的優(yōu)勢(shì),但也不能否認(rèn)其他檢測(cè)方法在診斷宮頸癌早期病變與發(fā)展中發(fā)揮的作用。無(wú)論是哪一種檢測(cè)方法,單獨(dú)檢測(cè)都無(wú)法達(dá)到最佳的篩查效果[38]。恰當(dāng)選取多種方法聯(lián)合應(yīng)用,可提升其特異度與靈敏度,對(duì)宮頸癌的臨床防治和降低宮頸癌病死率具有重要意義。

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