楊素清，邢國慶，安月鵬

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院皮膚科，哈爾濱 150040； 2.黑龍江中醫(yī)藥大學研究生院，哈爾濱 150040)

銀屑病皮損以丘疹、紅斑、鱗屑為主，可累及全身各處。在全世界范圍內，大約有1.25億銀屑病患者[1]。一項關于銀屑病流行病學的回顧分析提示，美國銀屑病最高發(fā)時期的患病率約為5.10%；而歐洲各國的銀屑病患病率差異較大，如英國為0.73%，意大利為2.90%；亞洲各國的銀屑病患病率為0.12%～1.49%；而非洲地區(qū)的銀屑病患病率相對較低，如坦桑尼亞為0.09%，突尼斯為0.57%[2]。不同地域銀屑病發(fā)病率的差異明顯，但銀屑病的發(fā)病仍具有普遍性，其損容性外觀易使患者逐漸變得抑郁、焦慮甚至有自殺傾向。抑郁癥是一種以情緒低落、焦慮、快感缺失和認知障礙為主要表現(xiàn)的精神障礙類疾病，全球抑郁癥患者高達3.5億[3]，約占全世界殘疾類疾病的10%。臨床銀屑病或抑郁癥單獨發(fā)病的治療難度已經(jīng)較高，若兩者相互作用發(fā)生共病，患者的生活質量將嚴重降低，治療難度增加，且共病發(fā)病風險值往往高于單一疾病，給個人和社會帶來極大負擔?，F(xiàn)對銀屑病與抑郁癥的相關性研究予以綜述，以拓寬銀屑病的治療思路，減輕患者的病痛。

1 銀屑病與抑郁癥發(fā)病的相關因素

1.1心理因素 銀屑病患者長期受困于外觀皮損帶來的心理創(chuàng)傷，易產(chǎn)生自卑心理，導致出現(xiàn)社交回避、悲觀厭世等表現(xiàn)。銀屑病反復發(fā)作及難愈性使患者生活幸福感明顯降低，患者的情緒波動和羞恥感倍增，對工作和社會產(chǎn)生強烈的排斥感，上述孤立癥狀易誘發(fā)抑郁癥。銀屑病的臨床表現(xiàn)以體表皮膚損傷為主，還包括疼痛、灼熱、瘙癢等，這些感覺癥狀是引起焦慮、煩躁不安等負性情緒的重要因素。精神過度緊張或心理負擔較重可能引起自主神經(jīng)功能紊亂[4]，導致汗腺分泌失常、微血管舒縮功能異常、皮膚及毛發(fā)營養(yǎng)功能受損，間接加重惡化皮膚疾病。此外，銀屑病患者對疾病的錯誤認知、護理不當、飲食不調等均可導致自身免疫系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)的紊亂，間接影響患者的心理活動，逆向刺激銀屑病的發(fā)展，最終導致銀屑病與抑郁癥之間形成惡性循環(huán)。

1.2生活質量因素 銀屑病的嚴重程度一般通過受累皮膚或關節(jié)的損害程度進行評估，卻忽視了生活質量和心理障礙的影響。生活質量因素不斷影響疾病的發(fā)展變化，臨床中常以生活質量指數(shù)作為測量皮膚病學狀況對生活質量影響的問卷。銀屑病患者的疾病嚴重程度指數(shù)評分越高，病情越嚴重，患者生活質量越低。此外，不同種族銀屑病患者的生活質量指數(shù)存在差異性[5]，銀屑病對美國非白種人患者的心理影響最大，患者生活質量較差；且銀屑病對印度和馬來西亞患者的心理影響也較大，其原因可能與特定群體表達情感的方式及對外貌的重視程度有關。許多慢性皮膚病對患者生活質量的長期影響也會改變患者的生活決定。研究顯示，慢性皮膚病對患者生活決定改變的主要影響包括職業(yè)和工作、裝扮衣著、人際關系、教育、社交、生育等的抉擇[6]。抑郁癥的發(fā)生不僅受社會地位、經(jīng)濟基礎及教育程度的影響，還與生活質量呈正相關[7]。社會歧視和公眾排斥加重了銀屑病患者自身的侮辱感和敏感性，對自我形象不自信，長期的自我否定導致心理承受能力較差，出現(xiàn)較嚴重的焦慮、抑郁等，進而引起機體神經(jīng)內分泌功能失衡，導致患者長期處于應激狀態(tài)，從而誘發(fā)或加重銀屑病。

1.3生理因素 銀屑病和抑郁癥的發(fā)生多與其他疾病密切相關，而其他疾病通常會加重銀屑病和抑郁癥的病情，上述負相關性提示銀屑病和抑郁癥與其他疾病之間可能存在相同的生理改變。免疫炎癥失調常誘發(fā)自身免疫性疾病、炎癥性關節(jié)炎、心血管疾病和代謝綜合征等炎癥性疾病[8]以及抑郁癥等精神類疾病。皮膚作為身體最大的器官，具有豐富的感覺神經(jīng)。當機體受到外環(huán)境刺激時，釋放的炎癥因子與皮膚自主神經(jīng)產(chǎn)生的神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質相互作用，形成局部應激反應系統(tǒng)誘發(fā)皮膚病。精神和心理因素均會影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能失常，而自主神經(jīng)功能紊亂易誘發(fā)抑郁癥。銀屑病與抑郁癥的發(fā)生不僅與神經(jīng)免疫系統(tǒng)相關，還與遺傳因素、維生素D及褪黑素水平存在生理關聯(lián)。此外，兩種疾病之間相互影響易發(fā)生共病。

2 銀屑病與抑郁癥發(fā)病機制的相關性

2.1免疫炎癥失調 銀屑病是一種由先天因素、免疫及感染等病因誘發(fā)的皮膚疾病，主要由輔助性T細胞(helper T cell，Th細胞)1、Th17細胞過度激活所介導的異常免疫應答所致?；罨腡細胞可遷移至表皮及真皮淺層，產(chǎn)生γ干擾素等細胞因子刺激角質形成細胞，釋放白細胞介素(interleukin，IL)-17、IL-22、IL-2和CXC趨化因子配體1等，誘導免疫細胞的浸潤[9]，導致角質形成細胞增殖、分化異常。

炎癥作為聯(lián)系銀屑病和抑郁癥之間復雜關系的重要因素已經(jīng)被越來越多的研究者重視。Lukmanji等[10]研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者上調的炎癥介質，如IL-17/IL-17A和腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor-α，TNF-α)在重度抑郁癥中也可能升高。抑郁癥是一種心理-內分泌-神經(jīng)-免疫疾病，外環(huán)境刺激并激活機體免疫系統(tǒng)誘導產(chǎn)生IL[11]，使促炎細胞因子增加，通過細胞信號轉導等途徑減弱腦神經(jīng)的營養(yǎng)作用、中樞神經(jīng)膠質細胞損傷、下丘腦-垂體-腎上腺軸功能亢進及減少中樞單胺類神經(jīng)遞質分泌。有報道認為，炎癥標志物進入大腦后，影響多巴胺、血清素、谷氨酸等神經(jīng)遞質代謝和神經(jīng)內分泌功能紊亂，出現(xiàn)惡心、食欲不振、睡眠障礙、疲勞和快感缺乏等[12]。上述炎癥反應引起的抑郁癥狀過程與已知的抑郁癥神經(jīng)病理學機制幾乎一致，而免疫功能障礙和機體處于促炎狀態(tài)被認為與抑郁癥的病因和發(fā)病機制相關[13]，T細胞群的功能失調可能是抑郁癥中其他免疫改變的重要前體。Grosse等[14]通過檢測重度抑郁癥患者單核細胞、淋巴細胞和Th細胞以及血清IL水平等發(fā)現(xiàn)，同一患者機體內免疫抑制(如自然殺傷細胞缺陷、Th細胞成熟受損)與免疫激活同時存在，且28歲及以上患者中炎癥單核細胞基因表達上調，28歲以下患者的炎癥基因表達下調。Smith等[15]發(fā)現(xiàn)，在未合并任何炎癥性疾病情況下，抑郁癥患者體內TNF-α、IL-6、IL-8、IL-17和C反應蛋白升高，其中部分炎癥因子與銀屑病的炎癥因子相符，表明高水平炎癥因子通過刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸也可能誘發(fā)抑郁癥[16]。IL-1、IL-6、γ干擾素和TNF-α、促腎上腺皮質激素和皮質醇水平升高，導致激素受體的表達和活性降低，從而下調下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)的負反饋回路，增加了皮質醇釋放，可能導致與情緒相關的腦區(qū)炎癥反應。

近年來，腸道菌群引發(fā)疾病的研究逐漸受到重視，關于銀屑病和抑郁癥的炎癥和免疫機制，可從腸-腦-皮膚軸方面闡明下丘腦-垂體-腎上腺軸與腸道菌群失調的關系。郭小軒等[17]提出，大腦通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫神經(jīng)間接調控腸道菌群數(shù)量，改變腸道微生態(tài)環(huán)境。反之，腸道菌群通過改變腸黏膜屏障的通透性，激活免疫細胞釋放炎癥因子，進而作用于迷走神經(jīng)系統(tǒng)，影響中樞神經(jīng)功能，可能引發(fā)抑郁癥。Th17細胞在銀屑病發(fā)展中起主要作用，Wang等[18]認為，Th17細胞參與了炎性腸病的生理病理過程。由此可見，腸道菌群失調引起的炎癥反應是銀屑病與抑郁癥相關性的理論依據(jù)。

2.2遺傳證據(jù) 銀屑病和抑郁癥之間均存在遺傳關系。關于銀屑病和抑郁癥家系染色體的研究顯示，第8、22、21、15、X和Y號染色體[19]受累最多。銀屑病是一種多基因疾病，個體遺傳易感基因可能通過免疫、感染、情緒等因素誘發(fā)。有學者研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病易感基因1上的人類白細胞抗原Ⅰ類等位基因人類白細胞抗原-C*06:02是銀屑病的主要危險基因，其可能通過皮膚特異性細胞群自身抗原的呈遞而誘發(fā)銀屑病[20]。焦慮、抑郁、精神緊張等負面情緒會引起體內氣機紊亂或內分泌失調，進而導致銀屑病的發(fā)病、復發(fā)或加重。張強[21]提出，負性情緒與REL基因多態(tài)位點rs702873和TNF-α誘導蛋白3相互作用蛋白1基因多態(tài)位點rs17728338交互作用會增加核因子κB的表達。核因子κB作為銀屑病發(fā)生的重要信號通路，在誘導細胞促炎細胞因子和抗炎細胞因子表達、聚集以及激活和調節(jié)炎癥反應等過程中發(fā)揮重要作用。銀屑病的相關基因突變會促進促炎細胞因子釋放，引起患者下丘腦-垂體-腎上腺軸過度活躍，進而抑制負反饋導致的血清素神經(jīng)遞質水平降低，誘發(fā)抑郁癥。另有研究發(fā)現(xiàn)，與一級親屬無重度抑郁癥患者人群相比，重度抑郁癥患者一級親屬的重度抑郁癥患病風險增加3倍[22]，提示銀屑病與抑郁癥具有相關性。此外，抑郁癥還受遺傳因素和環(huán)境因素的共同影響，環(huán)境可以直接影響基因信息的解釋，某些基因會被環(huán)境因素激活，該過程稱為基因-環(huán)境相互作用，由表觀遺傳[23]機制決定。表觀遺傳修飾能夠塑造和存儲細胞對其環(huán)境的分子反應，這為基因-環(huán)境相互作用提供了潛在機制，通過這些途徑和機制，環(huán)境因素也可能在神經(jīng)生物學的修飾中發(fā)揮作用。

2.3褪黑素 褪黑素是一種由松果體分泌的內源性神經(jīng)激素，存在于多種細胞、組織和器官內，如淋巴細胞、骨髓、胸腺、胃腸道等，其分泌水平在凌晨3點左右達到最高。褪黑素的主要功能是調節(jié)睡眠周期及調節(jié)免疫系統(tǒng)[24]，改善慢性炎癥反應，當褪黑素進入神經(jīng)細胞和神經(jīng)膠質細胞中還可以發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗憂郁等作用。Sundberg等[25]研究發(fā)現(xiàn)，血管內皮生長因子、轉化生長因子-β1、淋巴細胞標志物CD-5、IL-10受體等炎癥標志物的表達水平與褪黑素水平呈正相關。褪黑素具有高脂溶性，通過抑制基質金屬蛋白酶9和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2，影響沉默信息調節(jié)因子1和核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3炎癥小體等途徑，維持血腦屏障的通透性[26]，完整的血腦屏障結構性是神經(jīng)元功能和中樞神經(jīng)系統(tǒng)免于損傷的重要保障。褪黑素水平降低可能加重銀屑病的皮損癥狀，延緩切口愈合。目前，窄譜中波紫外線光療法被認為是治療銀屑病的有效方法，通過光照促使褪黑素水平恢復正常，抑制角質形成細胞產(chǎn)生，改變受體表達增加免疫調節(jié)，并導致淋巴細胞凋亡，進而減輕銀屑病的皮損癥狀?？梢?，褪黑素可能在免疫和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展過程中起重要調控作用，未來仍需要更深入研究。

2.4維生素D 維生素D是一種先天免疫調節(jié)因子，通過與不同免疫細胞的表面受體相互作用，調節(jié)外周與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫反應。維生素D3缺乏可能會影響抑郁癥和銀屑病的發(fā)病，維生素D可以調節(jié)效應T細胞分化，減少Th1細胞分泌細胞因子，降低Th1細胞的作用，并刺激增加Th2細胞的功能，以阻止角質形成細胞增殖和促進角質形成細胞分化，而維生素D缺失可能加重皮膚的炎癥反應和免疫失衡，低水平的維生素D會降低T細胞和B細胞對Th1、Th17細胞的抑制作用，并活化B細胞增加免疫球蛋白的產(chǎn)生，促使IL-17、IL-22、TNF-α、γ干擾素等促炎細胞因子增多，而IL-10和轉化生長因子-β等抗炎細胞因子減少致使角質形成細胞過度增殖，進而破壞屏障功能，增加銀屑病的患病風險。Pietrzak等[27]認為，銀屑病患者血清維生素D3水平與抑郁嚴重程度呈負相關，維生素D參與了5-羥色胺的合成和釋放，5-羥色胺水平的降低是引起感情淡漠、情緒不穩(wěn)定、快感消失的主要原因之一，而這些負情緒表現(xiàn)又是誘發(fā)或加重抑郁癥的因素。目前，對抑郁癥相關神經(jīng)生物學領域研究最多的是腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，其在神經(jīng)元中合成并廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過參與神經(jīng)可塑性以及應激性神經(jīng)損傷的修復[28]，防止5-羥色胺神經(jīng)元退化。而維生素D既可以提高腦組織中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達水平，又能抑制海馬神經(jīng)元凋亡，被視為有效干預抑郁癥的候選靶點。中樞神經(jīng)系統(tǒng)包含的維生素D受體還存在于參與記憶和情緒控制的海馬[29]結構中。低水平維生素D可抑制色氨酸羥化酶基因的轉錄，導致膽堿能、多巴胺及去甲腎上腺等神經(jīng)遞質減少，進而影響血清5-羥色胺水平降低誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病[30]。上述可見，銀屑病與抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展變化均有免疫調節(jié)參與，而維生素D在免疫調節(jié)過程中起重要作用，提示維生素D可能是研究銀屑病和抑郁癥共病治療的潛在方向。

3 銀屑病及抑郁癥的治療

目前，關于銀屑病與抑郁癥的發(fā)病機制和病理生理學研究尚不明確，且尚無更安全有效的銀屑病治療方法。首先，銀屑病的治療常以局部用藥為主，如糖皮質激素、鈣磷酸酶抑制劑、維生素D3類似物等；系統(tǒng)用藥以免疫抑制劑、免疫調節(jié)劑、維A酸類為主；此外，光療及生物制劑被廣泛應用，以達到控制病情、緩解癥狀的目的。但是上述治療方案的長期治療效果及安全性較局限，可能對臟器產(chǎn)生不良影響或造成嚴重的經(jīng)濟負擔。其次，抑郁癥的發(fā)生多與腎上腺軸變化、單胺類神經(jīng)遞質、炎癥、表觀遺傳等有關。西藥治療主要以選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑為主，還包括特異性5-羥色胺能抗抑郁劑、單胺氧化酶抑制劑及三環(huán)類抗抑郁藥等，但可能產(chǎn)生相關不良反應，如性功能障礙、體重增加、惡心和頭痛等。

另有研究證明，依那西普、阿達木單抗和英夫利昔單抗等生物制劑用于抑郁癥治療有效[31]。但其具體作用機制目前尚不清楚，且有效的治療仍無法緩解患者的心理困擾。認知行為療法作為常規(guī)皮膚疾病治療的輔助療法，通過改變思維和行為消除不良情緒，達到短程心理治療的目的，并廣泛應用于各類疾病的治療中。研究表明，認知行為療法可能改善銀屑病的嚴重程度[32]以及患者的焦慮、壓力、抑郁等心理變量和生活質量，減輕銀屑病所導致的恥辱感和應激反應。

4 小 結

銀屑病與抑郁癥逐漸成為醫(yī)學研究的熱點，隨著對共病機制的深入研究，兩種疾病的多種內在聯(lián)系被發(fā)現(xiàn)，但其機制尚不明確，預防和早期干預成為現(xiàn)階段共病治療的關鍵目標。鑒于銀屑病和抑郁癥的相互影響，治療前評估銀屑病患者的精神因素對其治療有一定的參考價值。通過針對性的心理支持、生活方式指導緩解患者的焦慮、抑郁等負性情緒，可能改善患者的整體生活質量，有助于提高銀屑病的治療效果及患者預后。認知行為療法雖然安全、有效、可行，但在發(fā)展和應用上存在脫落率高、依從性差等缺點，且研究結論缺少大樣本數(shù)據(jù)的支持。未來仍需進一步開展關于銀屑病與抑郁癥的發(fā)病機制、影響因素及認知行為療法實用性的研究，以提高臨床治療效果。