白夢(mèng)雪 趙慧強(qiáng)

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院心血管中心，北京 100050)

冠狀動(dòng)脈造影一直被認(rèn)為是診斷冠心病和評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈狹窄的“金標(biāo)準(zhǔn)”。利用透視和血管造影圖像原理，通過(guò)使用對(duì)比劑的填充來(lái)實(shí)現(xiàn)血管成像，以此觀察管腔輪廓有無(wú)異常，從而間接反映管腔內(nèi)是否存在病變，但其無(wú)法顯示管腔內(nèi)病變及斑塊的形態(tài)、性質(zhì)和管壁結(jié)構(gòu)情況，因此冠狀動(dòng)脈造影成像具有明顯的局限性。隨著新的血管內(nèi)成像方式的出現(xiàn)，特別是血管內(nèi)超聲(intravascular ultrasound，IVUS)和血管內(nèi)光學(xué)相干斷層成像(optical coherence tomography，OCT)，冠狀動(dòng)脈評(píng)估得到了極大的改善。OCT繼IVUS后出現(xiàn)，其最大的優(yōu)勢(shì)在于具有極高分辨率及良好的組織相關(guān)性，在識(shí)別易損或高危斑塊、指導(dǎo)和優(yōu)化介入治療、評(píng)價(jià)支架后內(nèi)皮化等方面有著巨大的優(yōu)勢(shì)，在冠心病介入診療中得到越來(lái)越多的應(yīng)用。當(dāng)前OCT操作仍需注射對(duì)比劑成像，而過(guò)多的對(duì)比劑可影響腎功能、加重心臟負(fù)擔(dān)，甚至繼發(fā)對(duì)比劑腎病(contrast induced nephropathy，CIN)和心功能惡化等情況。非對(duì)比劑OCT可顯著減少介入診療中對(duì)比劑的使用量，其中低分子右旋糖酐(low molecular weight dextran，LMWD)因其價(jià)格低廉和毒性小等優(yōu)點(diǎn)引起研究者關(guān)注，LMWD有望替代對(duì)比劑沖洗血液來(lái)實(shí)現(xiàn)OCT成像，并可應(yīng)用于任何患者群體，包括合并CIN危險(xiǎn)因素和心功能不全等的冠心病患者。

1 OCT簡(jiǎn)介

1.1 OCT成像原理

與IVUS使用的超聲波不同，OCT使用的是波長(zhǎng)約1 300 nm的近紅外光。通過(guò)一個(gè)旋轉(zhuǎn)的玻璃光纖系統(tǒng)，相干紅外光(頻率相同、振動(dòng)方向相同和有恒定相位差的兩束光)可被定向投射并在生物組織內(nèi)反射，經(jīng)過(guò)在不同的橫斷面上連續(xù)地進(jìn)行縱向測(cè)量，接收、分析處理反射回的回波，從而生成具有高分辨率(10～20 μm)的二維橫截面組織顯微圖像[1-2]。成像過(guò)程中利用的具體基本原理如下。

(1)相干光的獲得。光源發(fā)出的1束光經(jīng)過(guò)光學(xué)干涉儀，被分解為2束，在空間經(jīng)歷不同路徑后被反射回來(lái)，進(jìn)而發(fā)生相遇、干涉。光學(xué)干涉儀由光纖分路器和耦合器等光纖器件組成，光波經(jīng)過(guò)分路器分為兩束，一束經(jīng)過(guò)干涉儀參考臂的參考鏡反射，另一束經(jīng)過(guò)干涉儀樣本臂(組織臂)的反光鏡反射，兩束反射光經(jīng)過(guò)耦合器合成發(fā)生干涉現(xiàn)象。

(2)光的干涉定義為兩束相干光在空間相遇后疊加，在相遇區(qū)域中，若兩束光的光程差為波長(zhǎng)的整數(shù)倍則產(chǎn)生明條紋，若光程差是半波長(zhǎng)的奇數(shù)倍則出現(xiàn)暗條紋，最終產(chǎn)生穩(wěn)定的相干條紋，光波的強(qiáng)度代表深度。

1.2 應(yīng)用于冠狀動(dòng)脈中的OCT成像系統(tǒng)

1990年前后，OCT由日本Naohiro T和美國(guó)Fujimoto JG兩位研究人員獨(dú)立開(kāi)發(fā)；1991年首次應(yīng)用于冠狀動(dòng)脈的體外觀察；21世紀(jì)后開(kāi)始用于冠狀動(dòng)脈診療。首個(gè)用于冠狀動(dòng)脈診療的第一代OCT系統(tǒng)(ImageWire和M2/3 OCT系統(tǒng))，由OCT成像導(dǎo)絲和閉塞球囊組成；成像過(guò)程需將閉塞球囊在病變近端擴(kuò)張以阻斷血流，然后用沖洗介質(zhì)沖洗血液，程序復(fù)雜且閉塞球囊很難通過(guò)嚴(yán)重狹窄病變；同時(shí)，第一代OCT系統(tǒng)基于時(shí)域OCT成像方法，依賴于移動(dòng)參考鏡掃描不同深度的位置，限制了圖像的獲取速度。新一代OCT系統(tǒng)(蜻蜓成像導(dǎo)管和C7-XR OCT系統(tǒng))采用了頻域OCT成像方法，基于一個(gè)固定的參考鏡和一個(gè)掃描范圍為1 250～1 370 nm的可調(diào)節(jié)激光光源的引入，圖像采集速度和拉回速度更快；同時(shí)，可通過(guò)自動(dòng)或手動(dòng)注射器經(jīng)引導(dǎo)導(dǎo)管注射沖洗介質(zhì)，從動(dòng)脈中清除血液，無(wú)需球囊阻塞[1-3]。

2 OCT在冠心病診療中的應(yīng)用

OCT具有高的分辨率及良好的組織相關(guān)性，其已被定性和定量地證實(shí)，也被直接與高頻IVUS比較[4]。在這些研究[5-9]中，OCT被證明可識(shí)別多種不同的結(jié)構(gòu)特征，如脂質(zhì)聚集、薄纖維帽和斑塊易損特征的裂隙以及不同類型的斑塊性質(zhì)(富含脂質(zhì)斑塊、纖維斑塊、鈣化斑塊和血栓)，并優(yōu)于IVUS。近年來(lái)，冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)OCT在判斷斑塊破裂、纖維帽侵蝕、支架貼附、剝離和內(nèi)膜增生程度等方面具有重要價(jià)值，已成為識(shí)別不穩(wěn)定斑塊、指導(dǎo)和優(yōu)化經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)和評(píng)估PCI治療效果的理想手段[10-15]。

3 OCT的局限性

3.1 技術(shù)本身局限性

血管內(nèi)OCT所用的近紅外光在投射及反射過(guò)程中受到血液影響，血液對(duì)光能有較強(qiáng)散射或吸收作用，引起大量的光信號(hào)衰減[16]。紅細(xì)胞與血漿折射率的不匹配是血液中光散射的主要來(lái)源。另外，血液的散射特性也取決于紅細(xì)胞聚集體的體積、形狀，成熟紅細(xì)胞成雙凹圓盤(pán)狀，擴(kuò)散面較大時(shí)引起的后向散射信號(hào)增加，透射光強(qiáng)度減弱，而紅細(xì)胞聚集時(shí)則相反[17]。因此，OCT檢查冠狀動(dòng)脈時(shí)需首先將紅細(xì)胞從管腔中移除以獲得清晰圖像[18]。

3.2 沖洗物質(zhì)對(duì)比劑的副作用

在最初的研究中，生理鹽水被用作沖洗介質(zhì)，隨后的研究表明，與晶體液相比對(duì)比劑可改善血液排斥并延長(zhǎng)成像時(shí)間(約10 s)[19-20]。因此，對(duì)比劑成為臨床OCT成像中使用的標(biāo)準(zhǔn)成像介質(zhì)。但研究發(fā)現(xiàn)對(duì)比劑增加急性腎損傷和CIN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[21]，副作用主要與對(duì)比劑劑量有關(guān)。在進(jìn)行多支血管或介入治療前后OCT檢查時(shí)需較大量的對(duì)比劑，通常為30～100 mL。過(guò)多的對(duì)比劑可能會(huì)增加心臟負(fù)荷，也可能會(huì)導(dǎo)致腎功能惡化，甚至導(dǎo)致CIN，尤其是對(duì)一些高危患者人群[22-23]，例如高齡老人(>75歲)，合并糖尿病、腎功能不全或心力衰竭等的冠心病患者。

4 LMWD使用的OCT檢查

4.1 LMWD的研究背景

葡聚糖-40，又稱右旋糖酐40、LMWD，是在0.9%氯化鈉注射液中制備的低分子量葡聚糖的無(wú)菌、非熱原性制劑。葡聚糖是一種高度分支多糖分子，可分為α-葡聚糖和β-葡聚糖，α-葡聚糖中研究及使用較多的為右旋糖酐即通常所說(shuō)的葡聚糖，在臨床應(yīng)用中常被用作膠體劑，作為血容量擴(kuò)充藥[24]。在右旋糖酐40即LMWD溶液中，大多數(shù)分子足夠小，可被腎臟過(guò)濾或運(yùn)輸?shù)介g質(zhì)空間，而且有較短的有效半衰期[25]。同時(shí)右旋糖酐還具有抗血小板和紅細(xì)胞聚集作用，增加纖維蛋白溶解，降低血友病凝血因子[26]。但右旋糖酐給藥的潛在副作用包括過(guò)敏性反應(yīng)、凝血功能障礙(劑量依賴效應(yīng))、腎功能不全(尤其是基線腎功能下降的患者)和容量超載，但很少發(fā)生于低劑量右旋糖酐，比如LMWD，右旋糖酐的最大推薦劑量為1.5 g/(kg·d)[27-28]。后來(lái)研究發(fā)現(xiàn)右旋糖酐也可用于OCT技術(shù)領(lǐng)域，有研究系統(tǒng)地研究了生物相容劑右旋糖酐對(duì)血液光衰減、折射率和聚集特性的影響，結(jié)果表明右旋糖酐通過(guò)提高血漿折射率實(shí)現(xiàn)紅細(xì)胞和血漿折射率匹配，引起光的散射減少；另外右旋糖酐可誘導(dǎo)紅細(xì)胞聚集分解而引起紅細(xì)胞的大小和構(gòu)象發(fā)生變化，紅細(xì)胞聚集時(shí)能增加透射光強(qiáng)度，可能與聚集引起擴(kuò)散面減少而導(dǎo)致的后向散射信號(hào)減少有關(guān)，由此發(fā)現(xiàn)右旋糖酐的應(yīng)用可有效地減少光在血液中的散射[17]。也就是說(shuō)，右旋糖酐的光學(xué)清除有助于改善血液OCT[29]，而且少量的LMWD用于OCT無(wú)有害的血流動(dòng)力學(xué)、腎毒性作用，并且對(duì)冠心病中的抗栓及抗血小板是有益的，但這仍需臨床研究結(jié)果來(lái)證明。

4.2 LMWD-OCT在冠心病中的應(yīng)用

近年來(lái)，優(yōu)化成像介質(zhì)以便提高圖像質(zhì)量的同時(shí)最小化不良影響引起了人們的極大興趣，由此沖洗物質(zhì)LMWD得到了更多的關(guān)注。有學(xué)者嘗試采用LMWD替代對(duì)比劑作為沖洗介質(zhì)進(jìn)行OCT檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二者在成像質(zhì)量方面無(wú)顯著差異。Li等[30]研究選擇了可提升成像效果且毒性相對(duì)較低的三種溶液(LMWD、甘露醇和碘己醇)，分別在體外循環(huán)系統(tǒng)模型(模擬復(fù)雜的、動(dòng)態(tài)的人體內(nèi)冠狀動(dòng)脈)和活體兔子體內(nèi)行冠狀動(dòng)脈OCT檢查，前者發(fā)現(xiàn)高濃度的LMWD在高速?zèng)_洗時(shí)能提供類似于低速碘己醇的沖洗效果，后者表明碘己醇、LMWD和甘露醇的OCT圖像質(zhì)量(即圖像清晰節(jié)段率)分別為99%、97.5%和50%。該研究提示LMWD在血管內(nèi)OCT成像中表現(xiàn)良好，可替代對(duì)比劑完成血液清除，在不損傷圖像質(zhì)量的前提下減少對(duì)比劑的用量。Vijayvergiya等[31]在5例行PCI的患者中，連續(xù)給予碘己醇350 mg I/mL和LMWD以獲得OCT血管內(nèi)成像，結(jié)果顯示圖像質(zhì)量在正常冠狀動(dòng)脈段、鈣化斑塊形態(tài)、富脂斑塊、纖維斑塊、血栓、血栓通過(guò)支架支柱突出、支架后支柱附著、側(cè)支顯示和斑塊突出方面均具有可比性，5例患者均未發(fā)生與冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射LMWD相關(guān)的并發(fā)癥。

LMWD-OCT在臨床實(shí)踐中，不僅在圖像質(zhì)量方面與對(duì)比劑相似，在血管腔的測(cè)量上也與對(duì)比劑具有較好的一致性，且對(duì)腎功能未造成影響。在一項(xiàng)研究[32]中，共有23例患者被納入研究，對(duì)其分別使用對(duì)比劑和LMWD進(jìn)行OCT成像，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組間圖像質(zhì)量無(wú)明顯差異(97.9% vs 96.5%，P=0.9)。此外，簡(jiǎn)單線性回歸分析及Bland-Altman分析顯示，兩種沖洗溶液在最小管腔面積、平均管腔面積和平均支架面積方面均具有良好的相關(guān)性和一致性[最小管腔面積：(6.23±2.26)mm2vs (6.23±2.25)mm2，r=0.999，P=1.00，一致性界限為(-0.21，0.22)；平均管腔面積：(6.81±2.55)mm2vs (6.75±2.48)mm2，r=0.996，P=0.93，一致性界限為(-0.37，0.50)；平均支架面積：(7.01±2.58) mm2vs (6.93±2.50)mm2，r=0.996，P=0.91，一致性界限為(-0.37，0.54)]。估算腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、血清肌酐(serum creatinine，Cr)在OCT操作前后無(wú)顯著變化，患者未出現(xiàn)腎功能惡化[Cr：(73.37±21.22)μmol/L vs (72.49±21.22)μmol/L，P=0.90；eGFR：(69.9±17.9)mL/(min·1.73 m2)vs (69.9±16.7)mL/(min·1.73 m2)，P=0.90]。Frick等[33]在26例患者的51條血管中也發(fā)現(xiàn)了類似結(jié)果，所有患者住院期間均未出現(xiàn)與LMWD、造影劑或OCT成像相關(guān)的并發(fā)癥。

4.3 LMWD-OCT與生理鹽水OCT在外周血管疾病中的比較

基于LMWD-OCT在冠狀動(dòng)脈中的成功應(yīng)用，有學(xué)者在外周動(dòng)脈中進(jìn)行了相似研究，同時(shí)將LMWD與生理鹽水進(jìn)行了成像效果比較。Kendrick等[34]的一項(xiàng)單中心前瞻性研究，納入23例經(jīng)下肢血管造影診斷為動(dòng)脈粥樣硬化性股淺動(dòng)脈狹窄的患者，隨后對(duì)其進(jìn)行OCT檢查，按預(yù)先確定的隨機(jī)順序手工順行注射四種沖洗介質(zhì)各20 mL(肝素鹽水、碘對(duì)比劑、右旋糖酐40和二氧化碳)。采用單向方差分析對(duì)每個(gè)沖洗介質(zhì)的平均清晰圖像段進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)右旋糖酐40獲得的圖像質(zhì)量最高(87.2%±12.0%，95%CI0.81～0.94)，其次為肝素化生理鹽水(74.3%±24.8%，95%CI0.66～0.93)、對(duì)比劑(70.1%±30.5%，95%CI0.52～0.88)和二氧化碳(10.0%±10.4%，95%CI0.01～0.26)，結(jié)果具有顯著差異(P<0.001)?；颊呤中g(shù)前后均未出現(xiàn)不良事件，如動(dòng)脈粥樣硬化栓塞后遺癥、血管血栓形成、出血、血腫或血流動(dòng)力學(xué)改變；平均基線肌酐值較術(shù)后無(wú)顯著變化 [(91.05±21.22)μmol/L vs (89.28±21.22)μmol/L]，患者腎功能未受到影響；1例患者在術(shù)后24 h內(nèi)出現(xiàn)腹股溝穿刺處出血，但無(wú)需手術(shù)干預(yù)，經(jīng)治療后于第2天出院。

4.4 LMWD-OCT在合并晚期腎臟疾病的冠心病中的應(yīng)用

因規(guī)避對(duì)比劑對(duì)腎功能的潛在危險(xiǎn)，OCT的使用在合并晚期慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的冠心病患者中尤為謹(jǐn)慎，而且多數(shù)情況下患者會(huì)拒絕接受PCI，盡管這些患者有必要進(jìn)行冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)?；贗VUS引導(dǎo)的無(wú)造影劑PCI的成功應(yīng)用及OCT的特點(diǎn)，OCT引導(dǎo)下的零對(duì)比劑PCI也為這些患者帶來(lái)了另一種手術(shù)方案可供選擇。在多項(xiàng)病例報(bào)告[35-36]中，研究者對(duì)合并晚期CKD的冠狀動(dòng)脈疾病患者成功地進(jìn)行了以LMWD為基礎(chǔ)、OCT指導(dǎo)的零對(duì)比劑PCI，患者在住院期間無(wú)不良心血管事件的發(fā)生，但仍需大量的研究來(lái)評(píng)估這種方法的安全性和有效性。Kurogi等[37]進(jìn)行了一項(xiàng)單中心的回顧性觀察研究，研究納入了31例合并晚期CKD[eGFR<45 mL/(min·1.73 m2)]的勞力性心絞痛和不穩(wěn)定型心絞痛患者，對(duì)其進(jìn)行對(duì)比劑劑量最低化PCI，其中8例行OCT引導(dǎo)的PCI，23例行IVUS引導(dǎo)下PCI，在PCI術(shù)前及PCI術(shù)后48 h內(nèi)評(píng)估患者Cr和eGFR值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者手術(shù)前后Cr及eGFR水平均無(wú)顯著變化，且均未出現(xiàn)CIN事件。PCI所用對(duì)比劑用量極低，OCT組和IVUS組中位數(shù)(四分位間距)分別為17.5(6.5～25.5) mL和14.0(10.0～20.1) mL，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.44)。對(duì)于晚期CKD患者，在需進(jìn)行OCT指導(dǎo)PCI治療時(shí)，用LMWD代替對(duì)比劑成為一種選擇，減少對(duì)比劑使用以預(yù)防CIN的發(fā)生，為患者腎功能提供一份保障。

最近一項(xiàng)研究[38]首次發(fā)現(xiàn)LMWD行OCT可能不會(huì)防止腎功能不全患者腎功能惡化，研究回顧性分析474例腎功能不全患者[eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)]，其中LMWD聯(lián)合對(duì)比劑組(LMWD組)110例和單純對(duì)比劑組(對(duì)照組)364例。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，在5 d、1個(gè)月以及1年隨訪期間，LMWD組患者出現(xiàn)腎功能惡化的頻率較高(22.7% vs 6.0%，P<0.001)，傾向評(píng)分匹配后顯示，LMWD組1年隨訪期間患者腎功能有顯著的進(jìn)展趨勢(shì)，初次表明腎功能不全患者在行LMWD-OCT后可能腎功能惡化程度更大，惡化率更高，但需進(jìn)一步的大型前瞻性研究驗(yàn)證。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，當(dāng)前OCT操作最大的缺點(diǎn)在于非離子型或等滲對(duì)比劑的應(yīng)用，價(jià)格昂貴且可能會(huì)導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)、CIN和心功能惡化等并發(fā)癥，限制了OCT在冠狀動(dòng)脈疾病中的臨床應(yīng)用。LMWD價(jià)格低廉、毒性小，可代替對(duì)比劑作為沖洗介質(zhì)，現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)提示LMWD-OCT在冠心病血管內(nèi)成像中具有良好的安全性及有效性，但相關(guān)研究有限、樣本量小，且未觀察該項(xiàng)操作在主要不良心血管事件及腎功能變化方面的長(zhǎng)期影響。另外，LMWD-OCT在應(yīng)用于具有CIN高危因素的患者群體中時(shí)，究竟能否避免患者腎功能惡化，仍存在爭(zhēng)議。因此，對(duì)于LMWD代替對(duì)比劑實(shí)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈OCT成像的可行性，仍有待于大量前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證，研究結(jié)果將為合并腎功能不全的冠心病患者提供血管內(nèi)成像的新選擇。