董震宇 商魯翔 湯寶鵬

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院起搏電生理科 新疆心電生理與心臟重塑重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，新疆 烏魯木齊 830054；2.山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院(山東省千佛山醫(yī)院)心內(nèi)科，山東 濟(jì)南 250014)

隨著抗心律失常藥、導(dǎo)管消融和心臟植入型器械的發(fā)展及應(yīng)用，心律失常患者的壽命、癥狀、預(yù)后及生活質(zhì)量得到不斷改善，但難治性心律失常的治療手段及效果仍然欠佳。近年來，結(jié)合放射腫瘤學(xué)和電生理學(xué)技術(shù)的立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)被逐步應(yīng)用于難治性心律失常的治療。2017年12月新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表文章報(bào)道了華盛頓大學(xué)的SBRT在5例難治性室性心動(dòng)過速(室速)患者中的應(yīng)用及其初步結(jié)果[1]，該研究開創(chuàng)了無創(chuàng)性心臟電解剖標(biāo)測(cè)指導(dǎo)下放射性消融的新時(shí)代，被《中華心律失常學(xué)雜志》推薦為年度“國(guó)際心律失常領(lǐng)域10大研究”[2]。目前國(guó)內(nèi)外應(yīng)用SBRT治療難治性心律失常的個(gè)案報(bào)道及小規(guī)模臨床研究的資料顯示SBRT可有效降低心律失常負(fù)荷且安全性較高，現(xiàn)對(duì)SBRT在難治性心律失常的應(yīng)用進(jìn)行總結(jié)，以期為臨床研究和應(yīng)用提供一定參考。

1 SBRT簡(jiǎn)介

SBRT是在三維成像定位病灶的引導(dǎo)下，向靶病灶區(qū)域精確進(jìn)行無創(chuàng)、高劑量輻射的放射治療，將高能射線聚焦到靶區(qū)，以非侵入性地消融靶病灶區(qū)組織，并盡量降低對(duì)鄰近正常組織的放射暴露。既往主要在顱腦腫瘤、肺癌和肝癌等腫瘤治療中使用，并陸續(xù)應(yīng)用于非腫瘤疾病，如三叉神經(jīng)痛、動(dòng)靜脈畸形和癲癇發(fā)作等。SBRT采用高劑量輻射，能對(duì)輻射區(qū)域的細(xì)胞產(chǎn)生直接殺傷作用，同時(shí)可導(dǎo)致慢性微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、氧化損傷、炎癥和纖維化[3]。

2 基礎(chǔ)研究進(jìn)展

在SBRT應(yīng)用于臨床心律失?；颊咧委熐?，已有基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究探討SBRT產(chǎn)生心臟損傷的劑量、反應(yīng)時(shí)間及其可行性，結(jié)果顯示在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中SBRT可造成電傳導(dǎo)阻滯及心臟組織纖維化，這為臨床應(yīng)用SBRT提供了理論依據(jù)，且心臟不同部位對(duì)輻射的敏感性存在差異，房室結(jié)達(dá)到完全阻滯所需的輻射劑量低于肺靜脈-左心房交界處。Sharma等[4]進(jìn)行的首次評(píng)估心臟SBRT可行性的大動(dòng)物研究顯示，采用25 Gy的輻射劑量可導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)豬左心室峽部、房室結(jié)產(chǎn)生電傳導(dǎo)阻滯，但僅能降低肺靜脈-左心房交界處及左心耳的電壓，未能產(chǎn)生完全電阻滯，且未發(fā)現(xiàn)周圍組織輻射損傷。后續(xù)其他研究同樣顯示低至25 Gy的單次劑量照射即可造成實(shí)驗(yàn)豬房室結(jié)電傳導(dǎo)阻滯，同時(shí)輻射劑量與消融區(qū)域病變組織體積呈正相關(guān)[5]。另一項(xiàng)SBRT消融房室結(jié)的研究顯示，采用35～40 Gy的輻射劑量可導(dǎo)致房室結(jié)傳導(dǎo)障礙，并逐漸發(fā)展至完全性房室傳導(dǎo)阻滯，且未造成心臟收縮功能下降，病理組織學(xué)檢測(cè)顯示房室結(jié)區(qū)域心肌纖維化，而在非輻射區(qū)域未檢測(cè)到纖維化[6]。使用輻射劑量為32.5 Gy的SBRT可導(dǎo)致右上肺靜脈的透壁瘢痕，但仍無法形成環(huán)形瘢痕并導(dǎo)致完整的肺靜脈-左心房電傳導(dǎo)阻滯[7]。Bode等[8]采用40 Gy的輻射劑量首次達(dá)到了肺靜脈-左心房交界處的完全電傳導(dǎo)阻滯，且觀察到肺靜脈肌肉組織的完整的環(huán)狀纖維化。

3 目前臨床應(yīng)用

3.1 SBRT應(yīng)用于室性心律失常

2012年斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊(duì)首次應(yīng)用SBRT治療1例71歲抗心律失常藥治療無效的持續(xù)性室速患者，該患者既往行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)并植入植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(implantable cardiac defibrillator，ICD)，使用Cyber Knife放射外科手術(shù)系統(tǒng)給予患者單次25 Gy劑量的放射治療，隨訪未顯示明確的急性或晚期放射消融并發(fā)癥，患者術(shù)后癥狀明顯緩解且室速發(fā)作次數(shù)明顯降低，但SBRT治療9個(gè)月后，患者因呼吸衰竭、充血性心力衰竭及室速復(fù)發(fā)死亡[9]。隨后來自捷克的醫(yī)生對(duì)1例因擴(kuò)張型心肌病植入心臟再同步化治療裝置及埋藏式心臟自動(dòng)除顫器的頻發(fā)室性期前收縮(室早)、室速患者行單次25 Gy劑量的放射治療，隨訪顯示SBRT治療后10 d，室早負(fù)荷由9%～10%下降至1%～3%，治療后120 d內(nèi)ICD未檢測(cè)到惡性心律失常發(fā)作，且無放射性肺炎、心包積液等并發(fā)癥發(fā)生[10]。瑞士報(bào)道的1例擴(kuò)張型心肌病植入ICD的患者，因?qū)Ч芟诩翱剐穆墒СＫ幹委煙o效的持續(xù)性室速、電風(fēng)暴行SBRT治療，隨訪4個(gè)月內(nèi)無持續(xù)性室速發(fā)作且未有并發(fā)癥發(fā)生[11]。近期德國(guó)也報(bào)道了1例合并擴(kuò)張型心肌病、ICD植入的藥物難治性室速患者，行單次劑量為25 Gy的SBRT，治療后室速發(fā)生和ICD放電顯著減少[12]。

華盛頓大學(xué)Cuculich教授團(tuán)隊(duì)近年來報(bào)道了多例SBRT治療難治性室速的病例。其2017年發(fā)表的研究納入了5例植入ICD的難治性室速患者，通過心臟CT、磁共振(MRI)三維解剖成像結(jié)合體表心電標(biāo)測(cè)定位室速發(fā)作的瘢痕區(qū)域，應(yīng)用25 Gy的靶放射量進(jìn)行平均14 min的SBRT，結(jié)果顯示5例患者治療前3個(gè)月內(nèi)6 577次室速事件經(jīng)過SBRT治療后減少為觀察6周內(nèi)的680次，隨訪46個(gè)患者月總計(jì)有4次室速事件發(fā)生，較基線下降了99.9%，且SBRT對(duì)左室射血分?jǐn)?shù)無影響[1]。2019年該團(tuán)隊(duì)發(fā)表了單中心、單臂ENCORE-VT試驗(yàn)(NCT02919618)的研究結(jié)果，該研究共納入19例患者，接受單次體外25 Gy放射性消融治療，中位SBRT時(shí)間為15.3 min，隨訪90 d內(nèi)室速發(fā)作中位數(shù)從119次降低至3次(P<0.001)，6和12個(gè)月的總生存率分別為89%和72%，且患者抗心律失常藥使用減少、生活質(zhì)量提高[13]。Cuculich教授于2020年美國(guó)心律學(xué)會(huì)(HRS)年會(huì)線上會(huì)議報(bào)告了ENCORE-VT研究的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，19例患者SBRT治療后2年總生存率為52%；隨訪中9例患者死亡，其中6例因心力衰竭和室速復(fù)發(fā)死亡，3例因非心源性因素死亡；共發(fā)生3例晚期嚴(yán)重不良事件(>6個(gè)月)，包括2例心包積液，1例胃腹膜瘺并行手術(shù)修復(fù)；治療2年后，78%的患者繼續(xù)達(dá)到了室速減少的有效性終點(diǎn)[14]。

國(guó)內(nèi)朝陽醫(yī)院劉興鵬教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道了1例心臟脂肪瘤繼發(fā)室速的患者，抗心律失常藥及導(dǎo)管消融無效，在給予24 Gy總劑量的針對(duì)脂肪瘤的SBRT治療后，室速發(fā)作的次數(shù)從SBRT前的189次/24 h減少到手術(shù)后的0次/24 h，且隨訪4個(gè)月內(nèi)未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的并發(fā)癥[15]。近期該團(tuán)隊(duì)報(bào)道了5例接受SBRT的難治性室速患者，通過三維電解剖標(biāo)測(cè)和/或心電圖確定靶區(qū)，給予18～25 Gy治療劑量的SBRT，結(jié)果顯示中位數(shù)隨訪3個(gè)月后室速負(fù)荷較術(shù)前減少93.1%、室早負(fù)荷減少77.8%、ICD放電或超速抑制的總次數(shù)由術(shù)前63次降低至術(shù)后2次，且患者服用抗心律失常藥減少，術(shù)后頭暈、乏力等輕度不良反應(yīng)常見，但未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)[16]。

3.2 SBRT應(yīng)用于心房顫動(dòng)

Monroy等[17]首次嘗試使用25 Gy輻射劑量對(duì)1例陣發(fā)性心房顫動(dòng)(房顫)患者的肺靜脈-左心房交界處行SBRT，結(jié)果顯示治療后第二天患者出現(xiàn)陣發(fā)性房顫，術(shù)后6個(gè)月進(jìn)展為永久性房顫，但患者隨訪期間無食管、呼吸道和心包并發(fā)癥發(fā)生。近期墨西哥Christus醫(yī)院報(bào)道的2例難治性陣發(fā)性房顫患者接受了SBRT治療，使用 25～35 Gy的輻射劑量線性消融、隔離肺靜脈及后壁，隨訪中1例患者術(shù)后6個(gè)月出現(xiàn)房顫復(fù)發(fā)，1例患者術(shù)后2年房顫無復(fù)發(fā)，除1例患者出現(xiàn)少量心包積液外，在48個(gè)月的隨訪中未出現(xiàn)明顯的嚴(yán)重不良反應(yīng)[18]。

整體而言，雖然上述病例報(bào)告、小規(guī)模臨床研究報(bào)道了SBRT治療難治性心律失常的可行性、有效性和安全性，但僅為初步研究結(jié)果，尚缺乏隨機(jī)對(duì)照研究及大樣本、真實(shí)世界和長(zhǎng)期隨訪的研究證據(jù)，仍需要進(jìn)一步的研究證實(shí)以上初步結(jié)果的可靠性，并分析優(yōu)化最佳SBRT方案。期待更多正在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)(NCT03601832、NCT03819504和NCT03867747)的結(jié)果公布，為SBRT在難治性心律失常的應(yīng)用提供更多證據(jù)。

4 SBRT的優(yōu)勢(shì)與不足

4.1 SBRT的優(yōu)勢(shì)

與傳統(tǒng)導(dǎo)管消融(射頻消融、冷凍消融和脈沖電場(chǎng)消融)相比，SBRT采用立體定向放射技術(shù)治療患者，治療所需時(shí)間短且無創(chuàng)，減少了侵入性治療損傷的同時(shí)降低了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，而且理論上SBRT可應(yīng)用于心臟各部位的放射消融治療，并可根據(jù)病灶情況調(diào)整放射劑量及靶區(qū)體積。同時(shí)SBRT可在門診進(jìn)行，減少了住院及行侵入性導(dǎo)管消融的相關(guān)耗材費(fèi)用。

4.2 SBRT的不足

與傳統(tǒng)導(dǎo)管消融相比，(1)SBRT治療病變所需時(shí)間較長(zhǎng)，很少有即刻治療心律失常的作用；(2)SBRT對(duì)醫(yī)療團(tuán)隊(duì)的要求較高，需要包括電生理醫(yī)師、放療醫(yī)師、放療物理師及技師的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的共同參與；(3)SBRT對(duì)輔助醫(yī)療器械的要求較高，常需要多項(xiàng)影像學(xué)檢查、電生理檢查，包括單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像、CT和增強(qiáng)MRI等，從而將影像學(xué)信息和電學(xué)信息相結(jié)合以精確勾畫靶區(qū)；(4)心臟放射治療靶點(diǎn)位置可隨呼吸運(yùn)動(dòng)及心臟搏動(dòng)而發(fā)生移動(dòng)，同時(shí)靶點(diǎn)位置靠近食管、氣管、冠狀動(dòng)脈和其他心臟亞結(jié)構(gòu)，治療技術(shù)難度較高。

5 尚待明確的臨床問題

5.1 SBRT在房顫中的應(yīng)用

臨床上應(yīng)用導(dǎo)管消融治療陣發(fā)性房顫的有效性及安全性較佳，且技術(shù)成熟，而持續(xù)性房顫及長(zhǎng)程持續(xù)性房顫是目前治療的難點(diǎn)。目前SBRT治療房顫的消融靶區(qū)定位于肺靜脈前庭及肺靜脈-左心房交界處，以減少、消除肺靜脈肌袖的異常電位激動(dòng)，更適合應(yīng)用于陣發(fā)性房顫患者。持續(xù)性房顫存在多發(fā)心房纖維化病灶，單次放射消融底物及肺靜脈-左心房交界處所需的輻射劑量是否相同，如何盡量減少輻射次數(shù)及輻射劑量以最大化對(duì)多發(fā)病灶進(jìn)行SBRT消融，上述問題尚需進(jìn)一步研究明確。

5.2 最優(yōu)的輻射劑量

目前已發(fā)表的研究基本采用單次25 Gy的輻射劑量治療室性心律失常，主要是基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果，但基礎(chǔ)研究已經(jīng)顯示心臟不同部位造成完全電傳導(dǎo)阻滯所需的輻射劑量存在差異，對(duì)于左心室、右心室的致心律失常底物SBRT的輻射劑量是否一致，位于不同起源部位如心尖部、基底部、前壁和側(cè)壁的最佳輻射劑量是否存在差異等仍需要進(jìn)一步研究。

5.3 可能存在的陰性研究結(jié)果

目前多數(shù)已發(fā)表的研究顯示SBRT在難治性心律失常中具有較好的有效性和安全性，僅近期一項(xiàng)來自德克薩斯州心律失常研究所的對(duì)5例難治性瘢痕相關(guān)性室速患者行SBRT的研究顯示，盡管術(shù)后前6個(gè)月患者室性心律失常負(fù)荷明顯降低，但中位12個(gè)月的隨訪中所有患者均出現(xiàn)中晚期室性心律失常復(fù)發(fā)[19]。目前尚不清楚陰性甚至負(fù)面的研究結(jié)果是否因發(fā)表偏倚而未公布，因此應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待目前公布的結(jié)果。

5.4 長(zhǎng)期安全性的驗(yàn)證

由于輻射的副作用通常會(huì)延遲出現(xiàn)，因此SBRT的長(zhǎng)期安全性仍需驗(yàn)證。據(jù)報(bào)道，SBRT對(duì)心臟的并發(fā)癥包括心包炎、心包積液和放射性肺炎[13]，但理論上輻射區(qū)域靠近食管、氣管、冠狀動(dòng)脈和其他心臟亞結(jié)構(gòu)，因此可能出現(xiàn)縱隔、食管和氣管損傷，可能出現(xiàn)非輻射部位心臟傳導(dǎo)異常、乳頭肌及瓣膜功能障礙、冠狀動(dòng)脈損傷，甚至心臟穿孔。此外輻射消融是否影響ICD、心臟再同步化治療及埋藏式心臟自動(dòng)除顫器等心臟植入器械的功能，也需進(jìn)一步觀察。

6 總結(jié)與展望

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和初步臨床資料表明，單次劑量為25 Gy的SBRT對(duì)難治性心律失常是一種安全有效的治療方法，但目前評(píng)估SBRT應(yīng)用有效性和安全性的臨床前和臨床研究樣本量小，隨訪時(shí)間短，在數(shù)量和質(zhì)量上僅能提供有限證據(jù)。作為非侵入性治療難治性心律失常的新技術(shù)，SBRT仍是導(dǎo)管消融治療失敗或無法接受心內(nèi)膜/心外膜消融術(shù)的心律失常患者的有希望的治療方式。期待后續(xù)隨機(jī)對(duì)照研究及真實(shí)世界研究提供SBRT有效性和安全性的更多證據(jù)。