李偉,肖再興,張一川,柴爾青

(1.甘肅中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，蘭州 730000； 2.甘肅省人民醫(yī)院腦血管病中心，蘭州 730000；3.甘肅省腦血管病重點實驗室，蘭州 730000)

近年來隨著城市發(fā)展規(guī)模日益擴大，可吸入細顆粒物(PM2.5)成為人們廣泛關注的環(huán)境污染指標之一。PM2.5是大氣中動力學直徑≤2.5 μm的顆粒物，其具有粒徑小、易附帶有毒有害物質(zhì)、在大氣停留時間長、輸送距離遠的特征，對人體的健康和空氣質(zhì)量有顯著影響。它的生成來源主要有自然源、人為源、大氣化學反應等，其中人為源占主要部分。有研究證實，PM2.5可增加肺部疾病(過敏性氣道炎癥、哮喘和慢性阻塞性肺疾病)、心肌梗死、充血性心力衰竭、糖尿病、癌癥等的發(fā)病率和病死率[1-5]，世界衛(wèi)生組織調(diào)查發(fā)現(xiàn)，全球每年約80萬人死于PM2.5引起的疾病，約占與室外空氣污染有關死亡人數(shù)的40%[1]。但關于PM2.5與缺血性腦卒中關系的研究較少。缺血性腦卒中是指由于各種病因?qū)е嘛B內(nèi)動脈血管狹窄、閉塞而引起的腦組織及神經(jīng)缺血壞死，占腦卒中的75%～90%[3]，是美國最主要的致殘原因[6]，也是我國成人致死、致殘的首位原因。《中國腦卒中防治報告2019》顯示，隨著人口老齡化加劇，腦卒中發(fā)病率逐年增加[7]，且病因復雜多樣。長期暴露于PM2.5超標環(huán)境人群的缺血性腦卒中發(fā)病率明顯增高。2013年全球疾病負擔研究數(shù)據(jù)顯示，約29.2%的腦卒中歸因于PM2.5，PM2.5已成為全球腦卒中特別是低收入和中等收入人群潛在的、重要的可變危險因素[8]?，F(xiàn)就PM2.5與缺血性腦卒中發(fā)病關系的研究進展進行綜述。

1 PM2.5與缺血性腦卒中的相關性

PM2.5粒徑小，吸附力強，化學成分復雜，可直接被人體吸入。PM2.5通過呼吸道進入肺中，可經(jīng)肺氣血屏障進入末梢循環(huán)和大腦；且PM2.5神經(jīng)毒性研究顯示，嗅神經(jīng)的轉運途徑也是PM2.5進入神經(jīng)系統(tǒng)損傷大腦的主要途徑[9]。現(xiàn)階段關于PM2.5與缺血性腦卒中發(fā)病關系的研究主要為宏觀的相關性研究，而對于其致病分子機制的研究甚少。Wang等[10]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，PM2.5和PM10水平升高與腦卒中病死率的上升直接相關。Shin等[11]通過系統(tǒng)評價與薈萃分析發(fā)現(xiàn)，短期和長期暴露于PM2.5與腦卒中發(fā)病率存在劑量效應關系。Scheers等[12]通過對15項相關研究進行分析，發(fā)現(xiàn)PM2.5每升高5 mg/m3，腦卒中發(fā)生的風險比顯著增加。Zhang等[13]研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5水平的升高與缺血性和出血性腦卒中病死率的升高有關，而PM10水平的升高僅與缺血性腦卒中病死率升高有關。Rhinehart等[14]通過心房顫動患者的大型隊列研究確定PM2.5與缺血性腦卒中風險的相關性，結果表明，PM2.5空氣污染與心血管疾病發(fā)生和預后相關。Yang等[15]通過對中國臺灣地區(qū)PM2.5與缺血性腦卒中關系的薈萃分析進一步證明，PM2.5應被視為缺血性腦卒中的額外危險因素，短期、中期和長期暴露于PM2.5環(huán)境會增加缺血性腦卒中的發(fā)生風險。PM2.5與缺血性腦卒中之間大量相關性研究已證實兩者的因果關系，但PM2.5導致或加重缺血性腦卒中發(fā)生、發(fā)展的病理機制尚無大量文獻研究。

2 PM2.5與缺血性腦卒中發(fā)生發(fā)展及機制

PM2.5與缺血性腦卒中具有顯著的相關性，但其導致缺血性腦卒中的發(fā)病機制尚未明確。目前研究表明，PM2.5可以通過呼吸系統(tǒng)直接或間接進入血液，作用于心腦血管的靶點，促進炎癥、內(nèi)皮功能障礙、心律失常、高血壓、血栓的激活和血管收縮[16]。已有動物研究表明，長期暴露于PM2.5可能通過CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細胞下調(diào)、脂質(zhì)沉積和全身炎癥加速ApoE-/-小鼠動脈粥樣硬化的發(fā)展[17]。人類試驗研究也表明，長期暴露于PM2.5可能與頸部動脈血管內(nèi)膜-中層厚度增加有關，而PM2.5暴露的大幅減少會降低頸部動脈血管內(nèi)膜-中層厚度增加的程度[18]。PM2.5致病機制是一種鏈式連鎖反應，全身血管炎癥是PM2.5致病機制的始點，也是最關鍵的步驟。

2.1納米顆粒的移位 PM2.5是一種復雜的混合物，其中的極細顆粒可通過肺泡-毛細血管屏障直接進入血液循環(huán)，在血液循環(huán)中發(fā)生移位，雖然到目前為止關于極細顆?？稍谌梭w中移位的報道較少，但大量動物實驗研究已證明極細顆粒能夠移位[19-20]，且顆粒的移位與其大小相關，較小的極細顆粒的移位和累積更明顯[21]。Oberd?rster等[22]報道了肝臟中粒子的移位和累積，這些粒子移位直接影響循環(huán)中的血細胞,它們聚集在血管的炎癥部位,通過對內(nèi)皮細胞的促炎激活[23],在心腦血管疾病的發(fā)病機制中起直接作用，即暴露于燃燒衍生的極細顆粒和制造的極細顆粒可能會促進動脈粥樣硬化并引發(fā)急性心腦血管事件[21]。但由于吸入暴露后極細顆粒的尺寸小、沉積量低，以及對極其靈敏和特異的檢測方法的要求，評估極細顆粒的移位困難[24]。極細顆粒移位的研究為PM2.5致病提供了理論依據(jù)，極細顆粒進入血液直接作用于腦血管內(nèi)膜靶點，誘發(fā)一系列炎癥級聯(lián)反應，損傷血管內(nèi)皮，進一步證實了PM2.5與缺血腦卒中之間的相關性。

2.2PM2.5誘導全身氧化應激及炎癥反應 PM2.5誘導全身氧化應激是PM2.5所致心腦血管疾病、肺部疾病的基礎，可吸入細顆粒物中的部分成分(過渡金屬、超細顆粒表面和有機化合物)參與誘導氧化應激，其中PM10引起的氧化應激已被證實激活了肺靶細胞中許多氧化還原反應的信號通路，這些通路參與在炎癥和病理改變相關的反應中起作用的基因表達，包括促分裂原活化的蛋白激酶、核因子κB、激活蛋白-1和組蛋白乙?；?，以及在引發(fā)和延長炎癥與導致遺傳毒性效應中發(fā)揮作用[25]。炎癥基因在氧化應激機制驅(qū)動下被激活，產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)，腫瘤壞死因子-α、白細胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6、IL-17和IL-10參與缺血性腦卒中炎癥反應，從而改變一氧化氮在血管系統(tǒng)內(nèi)的生物利用度和(或)通過增加血管收縮因子的表達，導致急性或慢性動脈收縮和急性血壓反應，增加腦卒中的發(fā)生風險[26]。

PM2.5經(jīng)呼吸道進入肺部后，刺激肺部炎癥細胞(巨噬細胞、中性粒細胞、淋巴細胞)分泌和釋放炎癥介質(zhì)進入血液，引起全身慢性炎癥反應。也有研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5可激活核因子κB信號通路，誘導IL-6、IL-8、IL-1β和腫瘤壞死因子-α等炎癥介質(zhì)的高表達，導致肺泡上皮細胞的炎癥反應，引起廣泛性肺部炎癥病變[27-28]。肺部的炎癥反應使炎癥介質(zhì)的分泌和釋放增加，然而這些炎癥介質(zhì)又成為核因子κB通路激活需要外界刺激的轉導信號，進入細胞后，進一步激活核因子κB誘導激酶和激活通路中需要的其他激酶，然后激活核因子κB信號通路，誘導炎癥的級聯(lián)反應[29]，導致血管內(nèi)皮細胞或各個靶器官的損害。

2.3PM2.5促進腦動脈粥樣硬化斑塊的形成與破裂 PM2.5被肺部巨噬細胞、肺泡細胞攝取后，誘導全身氧化應激和促進炎癥反應，釋放大量炎癥介質(zhì)，如IL-1、IL-6、IL-8和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子。而炎癥反應在動脈粥樣硬化發(fā)展的所有階段均起核心作用[30]，已知這些炎癥介質(zhì)可激活血管內(nèi)皮細胞黏附分子、細胞間黏附分子-1、選擇素，這些均是單核細胞遷移到內(nèi)皮下層以吞噬脂質(zhì)從而促進動脈粥樣硬化的關鍵步驟。暴露在顆粒物和空氣污染中會導致血液中活性氧過度產(chǎn)生[31]，其低密度脂蛋白可通過活性氧氧化后產(chǎn)生氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)，ox-LDL與其相應的受體凝集素樣ox-LDL受體-1結合，進一步刺激單核細胞遷移到內(nèi)皮下間隙，這些單核細胞來源的巨噬細胞吞噬ox-LDL，形成泡沫細胞，并形成脂肪條紋，這是早期動脈粥樣硬化病變的標志[30]。而且巨噬細胞也可以通過其清道夫受體(如CD36)吞噬修飾的低密度脂蛋白，從而轉化為泡沫細胞，促進動脈粥樣硬化的進展[32]。

動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定和破裂與大多數(shù)急性缺血性腦卒中有關[33]?；顒有圆环€(wěn)定的動脈粥樣硬化斑塊的特征為脂質(zhì)堆積增加，泡沫細胞形成，平滑肌從內(nèi)皮下層遷移，纖維帽變薄[34]。有研究發(fā)現(xiàn)，暴露于可吸收顆粒污染物中增加了斑塊脂質(zhì)、斑塊細胞密度、泡沫細胞的形成和平滑肌細胞向斑塊的遷移，從而促進平滑肌細胞從收縮表型狀態(tài)向活躍的合成狀態(tài)演變[35]。合成的平滑肌細胞產(chǎn)生炎癥介質(zhì)并釋放基質(zhì)金屬蛋白酶，這些基質(zhì)金屬蛋白酶可以消化細胞外基質(zhì)的成分，如膠原和蛋白多糖，從而削弱斑塊的完整性或穩(wěn)定性，增加血栓脫落引起栓塞型缺血性腦卒中的風險[36]。

2.4PM2.5引起自主神經(jīng)功能障礙 PM2.5可引起自主神經(jīng)功能障礙，其可能途徑包括：①血液的PM2.5通過納米吸收途徑可直接影響副交感自主神經(jīng)系統(tǒng)，而不受交感神經(jīng)的控制和炎癥的影響，而是依賴于PM2.5的劑量[37]；②PM2.5通過呼吸道進入肺臟后，促進肺臟產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)，并釋放到血液循環(huán)中間接影響自主神經(jīng)系統(tǒng)[38]。兩種途徑最終導致交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)對機體調(diào)控的失衡，擾亂心血管的穩(wěn)態(tài)。心率變異性指示自主神經(jīng)系統(tǒng)的生理反應，交感和副交感神經(jīng)活動的組合，是心血管預后較差的標志，也是自主神經(jīng)功能障礙的表現(xiàn)。實驗和流行病學研究已經(jīng)描述PM2.5對心律失常和心率調(diào)節(jié)功能障礙的有害影響，增加心房顫動的發(fā)生率，而心房顫動為心源性缺血性腦卒中的主要病因。有研究發(fā)現(xiàn)，居住在空氣污染最嚴重城市的缺血性腦卒中患者中心源性腦卒中發(fā)病率最高[39]，因此PM2.5可能與心源性腦卒中亞型有關。PM2.5通過引起自主神經(jīng)功能紊亂導致心律失常、心率變異性降低等相關因素增加了缺血性腦卒中的發(fā)病率和病死率。

2.5PM2.5改變凝血和纖溶系統(tǒng) PM2.5介導的肺部炎癥可以導致血管內(nèi)凝血和纖維蛋白溶解系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的變化，有研究顯示，C反應蛋白在顆粒物空氣污染時會增加[40],而炎癥與動脈粥樣硬化型血栓形成之間有顯著聯(lián)系。可吸入顆?？赏ㄟ^增加血漿黏度、升高血漿纖維蛋白原和Ⅶ因子水平來誘導血栓前狀態(tài)[40-42]。對于PM2.5介導的血液高凝和纖維蛋白溶解障礙有以下幾種機制：①PM2.5誘導組織因子(tissue factor，TF)過表達，TF的表達可以在多種細胞中被誘導[43]，包括血管內(nèi)皮細胞、上皮細胞和巨噬細胞。TF是一種細胞表面糖蛋白，是激活因子Ⅶ(factor Ⅶa，F(xiàn)Ⅶa)的受體和輔因子。TF/FⅦa復合物的形成啟動了外源性凝血途徑,促進血液高凝，目前被認為是體內(nèi)凝血酶生成的關鍵途徑，在組織損傷和炎癥中被激活。②PM2.5也會誘導巨噬細胞的合成和釋放IL-8，IL-8是一種兼具促炎和促凝作用的多功能細胞因子[44]。它對白細胞具有趨化性，并被認為是凝血和細胞因子級聯(lián)反應的重要參與者[45]。凝血酶是單核細胞系產(chǎn)生IL-8的誘導劑，IL-8可導致單核細胞促凝血活性隨時間和劑量的增加而增加。③PM2.5介導的炎癥反應改變了組織型纖溶酶原激活劑和纖溶酶原激活物抑制物1之間的平衡狀態(tài)，導致纖維蛋白溶解失衡[46]。纖維蛋白溶解途徑的抑制也會導致血栓前狀態(tài)，有效的血栓溶解需要纖溶酶原激活成纖溶酶。這主要是通過組織型纖溶酶原激活劑的作用實現(xiàn)。而纖溶酶原激活物抑制物1對組織型纖溶酶原激活劑活性有調(diào)節(jié)作用。凝血和纖溶穩(wěn)態(tài)的改變，大大增加血栓形成的風險，促進缺血性腦卒中的發(fā)生和發(fā)展。

2.6表觀遺傳學機制 表觀遺傳學包括DNA甲基化、組蛋白脫乙酰酶、組蛋白甲基化和微RNA，在缺血性腦卒中的病理發(fā)展過程中起重要作用，主要調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞的再生，促進腦缺血后的腦組織修復和功能恢復[47]。Wang等[48]對年輕人和健康成年人的研究發(fā)現(xiàn)，短期暴露于PM2.5與炎癥蛋白水平升高和相應炎癥相關基因CpG位點甲基化減少有關，表觀遺傳學可能介導PM2.5對炎癥生物標志物的影響，證實PM2.5在炎癥途徑的改變中起重要作用。而DNA低甲基化與動脈中的脂質(zhì)沉積有關，是動脈粥樣硬化發(fā)生的預測因子[49]。此外，在年輕人中，DNA低甲基化與亞臨床動脈粥樣硬化的易感性有關；DNA低甲基化增加了缺血性心臟病和腦卒中的發(fā)病率,總病死率也更高[50]。表觀遺傳學機制研究是在分子結構基礎上對缺血性腦卒中進一步的研究，是PM2.5致病機制新的研究熱點和方向。

3 小 結

PM2.5與缺血性腦卒中之間有相關性，是一種新的可改變的神經(jīng)血管危險因素，其通過誘導氧化應激、全身炎癥反應、顱內(nèi)動脈粥樣硬化性斑塊的形成與破裂、自主神經(jīng)功能的紊亂、血管內(nèi)凝血與纖維蛋白溶解系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的改變、極細顆粒的移位、表觀遺傳學機制等直接或間接影響缺血性腦卒中的發(fā)生和發(fā)展。但是，關于PM2.5與缺血性腦卒中的具體發(fā)病機制仍需進一步研究，尤其對缺血性腦卒中的表觀遺傳學致病機制的研究將提高對大腦可塑性基本機制的理解，可為了解大腦固有的再生能力提供重要見解，更為缺血性腦卒中的預防和治療提供新思路。