楊岸霖

（天津港口醫(yī)院心內科，天津 300456）

不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina，UA）是介于穩(wěn)定型心絞痛（stable angina，SA）與急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）之間的臨床狀態(tài)，多由動脈粥樣硬化斑塊破裂或糜爛等原因所致，常伴有不同程度的血管痙攣、血栓形成及遠端血管栓塞等特征，屬于急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的常見類型[1]。胸痛、出汗、惡心、嘔吐、心悸、呼吸困難等均是不穩(wěn)定型心絞痛的常見癥狀，其持續(xù)時間可達數十分鐘之久，對患者生命健康構成了較大威脅?，F階段，臨床多以緩解缺血、穩(wěn)定斑塊作為不穩(wěn)定型心絞痛患者的治療目標，在此，本文對不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)病機制及藥物研究進展作一綜述，為該病治療提供相應的理論依據。

1 發(fā)病機制

1.1 斑塊破裂 斑塊破裂是導致不穩(wěn)定型心絞痛的主要原因，但其斑塊破裂時通常并無明顯的觸發(fā)因素，多由斑塊病變活動性增加及斑塊疲勞等原因引起[2]。病變活動性增加主要表現為巨噬泡沫細胞存在，而斑塊疲勞則是在反復的正常負荷后，無明顯觸發(fā)因子下發(fā)生的突然破裂。相關研究顯示[3]，早期中度狹窄的斑塊較晚期嚴重狹窄斑塊更易破裂。此外，依據Ambrose 標準可將斑塊病變分為Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型，其中偏心Ⅱ型斑塊是由新月形的脂質堆積而成，含有較高的膽甾烯酯，其破裂風險相對較高。其余富含細胞外基質與平滑肌細胞的斑塊在腐蝕、糜爛后，也同樣可導致不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)生。此外，斑塊中纖維帽厚度、膠原含量及脂核大小等均是影響斑塊不穩(wěn)定的主要因素。纖維帽內的巨噬細胞可利用吞噬作用減少胞外基質，同時分泌蛋白酶，導致纖維帽被削弱，增加斑塊的破裂風險。與此同時，心率、血壓、心肌收縮力、冠狀動脈流量及張力的增加可導致斑塊負荷的增大，促使脆弱斑塊破裂。

1.2 血栓形成 血栓形成可引起血管狹窄或閉塞，進而導致不穩(wěn)定性心絞痛的發(fā)生。當斑塊破裂時，血液流變學性能及動脈病變組織特征的改變，可影響血栓的沉積程度與時間。通常情況下，血小板沉積量與血流切變力呈正比，當斑塊暴露于高切變力的血流部位時，其血栓形成風險將大大增加，且高含量膽甾烯酯潰瘍面的致血栓作用最為顯著[4]。當不穩(wěn)定型心絞痛患者存在活動性血栓形成時，多表現為血清纖維蛋白相關性抗原、D-二聚體及纖維蛋白肽濃度的升高，而穩(wěn)定型心絞痛患者則無以上改變，可見冠狀動脈內血栓形成多伴有纖維蛋白溶解活性降低有關的高凝狀態(tài)，隨著該狀態(tài)的逐漸加重，可導致冠狀動脈完全閉塞，進而引起心肌梗死，甚至猝死的發(fā)生[5]。

1.3 冠狀動脈收縮 冠狀動脈收縮是對深層動脈損傷或病灶斑塊破裂的一種反應，斑塊破裂與血栓形成之處多存在不同程度的血管收縮因子，包括血小板依賴性與血栓依賴性兩類，前者多由5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）與血栓素A2 介導，后者則主要為血管平滑肌細胞對以上物質的直接反應[6]。在不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)病過程中，其病變血管對收縮因子的反應性逐漸增強，且多局限于動脈粥樣硬化病變部位，可引起不同程度的血管收縮或痙攣狀態(tài)，導致血管腔直徑的進一步狹窄，造成血流阻力增加，加重病情。同時，不穩(wěn)定型心絞痛患者多伴有血管內皮功能障礙，可促進內皮素-1、內皮收縮因子（Endothelium-derivedcontractingfactor，EDCF）等生理性血管收縮物質的釋放，同時抑制內皮舒張因子（Endothelium-derivedrelaxingfactor，EDRF）、前列環(huán)素等血管舒張物質的釋放，致使血管收縮，引起缺血發(fā)作[7]。此外，心肌需氧量增加以及氧供量的減少均是導致心絞痛的常見促發(fā)因素，而冠狀動脈收縮則是引起這一現象的重要原因。

1.4 血小板聚集 正常情況下，血小板可產生血栓素A2 等促血小板聚集及血管收縮物質，而內皮則可釋放前列環(huán)素等血管舒張物質，當血小板聚集時可導致血栓素A2 及5-HT 的大量積聚，導致冠狀動脈收縮，引起心肌缺血加重，進而造成不穩(wěn)定型心絞痛[8]。血小板聚集的發(fā)生多與缺血性疾病或心肌梗死患者血管內斑塊破裂有關，同時，高膽固醇血癥、交感神經性血管張力增高、兒茶酚胺濃度升高、白細胞激活以及纖溶能力減退等也是導致血小板聚集的常見因素[9，10]。

2 藥物治療

2.1 抗血小板藥物 抗血小板藥物可通過阻礙血栓素A2 的合成，抑制血小板粘附、聚集及釋放作用，以此防止微血栓的形成，降低粥樣硬化與心肌梗死的發(fā)生風險。近年來，阿司匹林一直是不穩(wěn)定心絞痛的首選抗血小板治療藥物，該藥物可與環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）中的相關羥基結合生成不可逆乙?；?，造成COX 失活，以此阻斷血栓烷A2（TXA2）的轉化過程，抑制PLT 聚集，達到抗栓目的[11，12]。此外，阿司匹林還具有良好的鎮(zhèn)痛、消炎作用，對不穩(wěn)定心絞痛患者的癥狀改善具有積極作用。針對無法應用阿司匹林藥物的患者，可選擇噻氯匹定或氯吡格雷進行替代，但需密切關注其血常規(guī)檢測，當患者血小板或白血球減少時，需立即停藥。對于難治性不穩(wěn)定型心絞痛患者，則可應用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑（GPI）進行治療，包括替羅非班與依替巴肽等[13，14]，此類藥物可作用于血小板聚集的最后共同通路，其半衰期短，抗血小板作用強，可用于危重癥冠心病及心絞痛疾病的治療中，但需嚴格評估其出血風險[15]。

2.2 抗凝血酶藥物 抗凝血酶藥物可通過降低凝血酶活性發(fā)揮抗凝作用，現以低分子肝素最為常用，該藥物可增強抗凝血酶3 與凝血酶的親和力，加速凝血酶的失活，在保證抗血栓作用的同時，大大降低了出血風險，且半衰期長、生物利用度高，已廣泛應用于不穩(wěn)定心絞痛等疾病的治療中[16]。此外，尿激酶及纖溶酶原激活劑等藥物可直接激活纖溶酶原，促進纖維蛋白溶解達到溶血栓目的，多配合介入療法用于緊急情況的治療[17]。

2.3 硝酸脂類藥物 硝酸脂類藥物可擴張冠狀動脈及外周靜脈，減少回心血流量，降低心肌氧耗量，以此改善體內血流動力學水平，同時還可改變心機血液的分布，增加缺血區(qū)域的血液供應，對冠狀動脈粥樣硬化引起的心絞痛癥狀具有積極的治療效果[18，19]。目前，硝酸甘油、戊四硝酯、硝酸異山梨醇酯以及5-單硝酸異山梨酯均是心絞痛常用治療藥，其藥理作用相似，但在顯效快慢及維持時間上存在一定差異，現以硝酸甘油最為常用[20]。同時，在硝酸脂類藥物的使用中，需注意間歇性給藥，避免耐藥性的出現。

2.4 β 受體阻滯劑 β 受體阻滯劑可減慢心率、延緩心臟轉導、增加冠脈供血，同時還具有一定的負性變力作用，可減少心肌做功，進而降低其耗氧量，糾正缺血性心肌氧供需量的失衡狀態(tài)，進而緩解疼痛[21]。美托洛爾、艾司洛爾、阿替洛爾以及阿羅洛爾均是當前常用的β 受體阻滯劑，不僅可有效降低心絞痛的閾值，且對其復發(fā)及死亡風險也具有一定的預防作用[22]。

2.5 鈣拮抗劑 鈣拮抗劑可阻斷血管平滑肌與心肌細胞中的鈣離子通道，阻止鈣離子流入細胞內，以此抑制血管平滑肌與心肌的收縮，解除冠狀動脈痙攣，緩解心絞痛癥狀[23]。硝苯地平、氨氯地平等均是治療心絞痛的常用鈣拮抗劑，對冠脈痙攣所致的變異型心絞痛具有顯著療效；而非二氫吡啶類的地爾硫卓、維拉帕米等藥物還可抑制心臟的起搏傳導系統，通過擴張血管、減慢心率、負性肌力等作用，調節(jié)心肌需血與供血平衡，達到治療目的，適用于合并哮喘的心絞痛患者[24，25]。此外，針對心律偏快的心絞痛患者，需注意避免硝苯地平的使用，防止心率的進一步增快。

2.6 中醫(yī)藥 中醫(yī)認為不穩(wěn)定型心絞痛屬“胸痹”“真心痛”范疇，其病位在心，病機則與心氣不足、運血無力、氣運不暢等引起的心脈痹阻有關，可涉及肺、肝、脾、腎等器官，屬虛實夾雜之癥[26，27]。對此，臨床當以通脈止痛、活血祛瘀、益氣行血之方施治。據汪艷麗等[28]研究指出，冠心爽合劑可調節(jié)脂質代謝、降低血清炎性因子、抑制斑塊的炎癥反應、減緩動脈硬化進程，對冠狀動脈粥樣硬化具有積極的改善作用。分析認為，冠心爽合劑是由三七、何首烏、瓜蔞、薤白等中藥制成，具有滋腎活血、痛陽化濁之效，可用于冠狀動脈粥樣硬化引起的心絞痛治療中?？螺x[29]對穩(wěn)心顆粒治療不穩(wěn)定型心絞痛的臨床作用進行了分析，其結果顯示，穩(wěn)心顆粒聯合常規(guī)西藥可有效控制患者的心絞痛癥狀，改善其心肌缺血狀況，同時糾正體內血液高凝狀態(tài)，抑制血栓形成。穩(wěn)心顆粒是由多種中藥材制成的藥劑，其中黨參可有效改善機體內冠狀動脈的血流速度，促進心肌收縮能力的提升；而黃精則具有降脂的功效，且可有效增加冠脈血流量；三七通常具有活血化瘀之效，可增加其血流速度，促進心肌功能的恢復；而琥珀、甘松存在理氣活血、定悸安神的作用，諸藥齊用可共奏補益心氣、祛瘀通絡之效，對其血液循環(huán)及心肌功能的改善具有重要的臨床作用[30]。姜延娟等[31]對益氣通脈湯治療冠心病不穩(wěn)定性心絞痛患者的作用療效進行了研究，結果顯示，益氣通脈湯可有效緩解冠心病不穩(wěn)定性心絞痛患者的臨床癥狀，有利于患者心功能及血管內皮功能的改善。益氣通脈湯是中醫(yī)常見的活血通絡方劑，其組方中的人參具有固脈復脫、大補元氣的作用，與炙黃芪、黨參等藥材配伍使用可有效改善機體內冠狀動脈的血流速度，促進心肌收縮力的提升；紅花、當歸以及川芎則具有活血、通絡、化瘀的功效，可有效降低血液的濃稠度，從而增加其血流速度，促進心肌功能的恢復；再利用甘草進行一定的調和，諸藥齊用可共奏補益心氣、祛瘀通絡之效，對其血壓循環(huán)及心肌功能的改善具有顯著的應用效果[32]。此外，隨著中藥的現代化發(fā)展與管理，中藥注射劑在不穩(wěn)定心絞痛等疾病的治療中也具有重要作用。鄭立文等[33]的研究評價了苦碟子注射液用于冠心病心絞痛患者的臨床療效及對血液流變學的影響，結果顯示，在常規(guī)治療基礎上加用苦碟子有助于改善心絞痛癥狀，且在降低全血高切、低切黏度、血漿黏度及纖維蛋白水平等血液流變學指標方面優(yōu)于常規(guī)治療；陳燕萍[34]的研究報道顯示，舒血寧注射液治療不穩(wěn)定型心絞痛可有效改善其心絞痛狀況，對其長期療效的改善也具有積極意義。

3 總結

隨著研究的不斷深入，不穩(wěn)定型心絞痛疾病的發(fā)病機制已逐漸明確，其中斑塊破裂、血栓形成、冠狀動脈收縮以及血小板聚集等均是導致該病形成的重要病因，現已受到臨床的廣泛關注。基于此，針對以上因素開展相應的治療方案可促進其病情的轉歸。目前，關于不穩(wěn)定型心絞痛的西藥治療方案已相對成熟，包括抗血小板藥物、抗凝血酶藥物、硝酸脂類藥物、β 受體阻滯劑以及鈣拮抗劑等，其藥理作用明確，臨床可結合實際情況進行選擇與聯用。此外，考慮到西藥的不良反應與拮抗禁忌，中醫(yī)藥也逐漸應用于該病的臨床治療中，為其治療方案提供了新的選擇，但中藥大多作用機制復雜，且用量不統一。對此，臨床可加強不穩(wěn)定型心絞痛的中西醫(yī)結合治療機制，通過微觀量化與宏觀辨證的結合，探索更為安全有效的治療道路。