盧雪明,劉福龍,李德寶,房娟娟,劉軍田,謝紀(jì)珍

(山東省食品藥品審評(píng)查驗(yàn)中心，山東 濟(jì)南 250014)

藥品應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)和經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局核準(zhǔn)的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局核準(zhǔn)的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)[1]。藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)關(guān)系到藥監(jiān)部門監(jiān)督檢驗(yàn)的依據(jù)和持有人/登記企業(yè)(以下統(tǒng)稱申請(qǐng)人)的利益，是一項(xiàng)涉及科學(xué)性和規(guī)范性等的重要文件，其變更的相關(guān)要求受到醫(yī)藥行業(yè)的廣泛關(guān)注。在新版《藥品注冊(cè)管理辦法》(以下簡(jiǎn)稱新《辦法》)出臺(tái)以前，藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)變更的審評(píng)審批，一直是國(guó)家級(jí)藥品監(jiān)督管理部門的職責(zé)范圍。涉及注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)變更的申請(qǐng)，申請(qǐng)人直接向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心申報(bào)即可，但是新《辦法》和《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》(以下簡(jiǎn)稱《變更指導(dǎo)原則》)[2]出臺(tái)以后，注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的變更被分為中等變更和重大變更，其中的中等變更備案屬于省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門的職責(zé)范圍。政策過(guò)渡過(guò)程中，總會(huì)出現(xiàn)一些新的問(wèn)題，本文根據(jù)筆者多年的研發(fā)和審評(píng)經(jīng)驗(yàn)，對(duì)藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)變更的相關(guān)要求進(jìn)行初步探討，供業(yè)界參考。

1 注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)及其變更的簡(jiǎn)介

根據(jù)新《辦法》，若國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)藥品上市，就應(yīng)向申請(qǐng)人發(fā)放藥品注冊(cè)證書(shū)。經(jīng)核準(zhǔn)的藥品生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽會(huì)作為藥品注冊(cè)證書(shū)的附件一并發(fā)給申請(qǐng)人，必要時(shí)還應(yīng)當(dāng)附藥品上市后研究要求。化學(xué)原料藥審評(píng)審批通過(guò)后，會(huì)同時(shí)發(fā)給化學(xué)原料藥批準(zhǔn)通知書(shū)及核準(zhǔn)后的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和標(biāo)簽。本文所討論的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)就是指國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)放給申請(qǐng)人的化學(xué)制劑或原料藥批準(zhǔn)證明性文件中的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一般有性狀、鑒別、檢查和含量測(cè)定等質(zhì)控項(xiàng)目。對(duì)于制劑標(biāo)準(zhǔn)，可能會(huì)有含量均勻度、有關(guān)物質(zhì)、溶出度等檢查項(xiàng)目；對(duì)于原料藥標(biāo)準(zhǔn)，可能會(huì)有干燥失重、有關(guān)物質(zhì)、重金屬和殘留溶劑等檢查項(xiàng)目。質(zhì)控項(xiàng)目中還涉及溶液配制、檢測(cè)方法、質(zhì)控限度等具體內(nèi)容。無(wú)論是質(zhì)控項(xiàng)目還是具體檢測(cè)方法的變更，都屬于注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的變更。

2 注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)變更的基本要求

2.1 原則 變更藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)不應(yīng)引起藥品質(zhì)量控制水平的降低。此處的質(zhì)量控制水平是多個(gè)方面綜合控制的結(jié)果，申請(qǐng)人可以放寬質(zhì)控限度范圍或刪除質(zhì)控項(xiàng)目等，但其工藝控制、過(guò)程控制、中間體控制、其他質(zhì)控項(xiàng)目等的綜合控制能力應(yīng)不低于變更前的質(zhì)量控制水平。

2.2 關(guān)注對(duì)藥品有效期的影響 申請(qǐng)人在變更藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)，還應(yīng)考慮該變更是否會(huì)影響藥品的有效期，若對(duì)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了提高(如，收緊限度、增加檢驗(yàn)項(xiàng)目、優(yōu)化檢測(cè)方法等)，需考察在原定的有效期內(nèi)，藥品是否符合修訂后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求[2]?！蹲兏笇?dǎo)原則》第十部分(變更有效期和貯藏條件)介紹了變更有效期的相關(guān)要求。對(duì)于變更標(biāo)準(zhǔn)引起的變更有效期，還請(qǐng)申請(qǐng)人注意以下問(wèn)題：①穩(wěn)定性研究用樣品應(yīng)具有代表性。對(duì)于已上市藥品的變更，一般應(yīng)采用商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模樣品，如采用中試規(guī)模樣品，應(yīng)提供充分的依據(jù)。②考察條件應(yīng)符合《中國(guó)藥典》和相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。若貯藏條件為“30 ℃下保存”或“常溫保存(10～30 ℃)”等含具體溫度上限的表述，應(yīng)提供(30±2)℃條件下的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。③考察項(xiàng)目應(yīng)全面?？疾祉?xiàng)目包括《中國(guó)藥典》規(guī)定的原料藥物及制劑穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目參考表所列內(nèi)容[3]及其他可能隨著時(shí)間推移而變化的質(zhì)控項(xiàng)目(如，微生物限度等)。尤其注意，應(yīng)當(dāng)采用擬變更后的檢驗(yàn)項(xiàng)目或方法進(jìn)行考察。

2.3 關(guān)注被《中國(guó)藥典》收載品種的標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行情況 對(duì)于隨《中國(guó)藥典》版本的更新而引起的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)變更，申請(qǐng)人可參照相關(guān)公告要求執(zhí)行?，F(xiàn)行有效的公告為國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于實(shí)施《中國(guó)藥典》2020年版有關(guān)事宜的公告(2020年第80號(hào))[4]。按照該公告，有些變更需要報(bào)省局備案，比如，部分質(zhì)控項(xiàng)目執(zhí)行原注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，部分質(zhì)控項(xiàng)目執(zhí)行新版《中國(guó)藥典》，各項(xiàng)檢測(cè)項(xiàng)均應(yīng)遵循從嚴(yán)執(zhí)行的原則。有些變更不需要報(bào)省局備案[5]，比如，對(duì)于僅涉及藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽中[執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)]項(xiàng)內(nèi)容的，按《藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》(局令第24號(hào))[6]等要求自行修訂藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽中[執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)]項(xiàng)內(nèi)容，修訂日期以企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量管理記錄載明的日期為準(zhǔn)，無(wú)需向省藥監(jiān)局備案(供業(yè)界參考)。

3 注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)變更事項(xiàng)

3.1 檢驗(yàn)項(xiàng)目的變更

3.1.1 新增檢驗(yàn)項(xiàng)目 該變更可以理解為處方工藝等不變更、無(wú)其他風(fēng)險(xiǎn)的前提下，為了更有效地控制產(chǎn)品質(zhì)量或者滿足新版藥典的要求，而主動(dòng)新增檢驗(yàn)項(xiàng)目，《變更指導(dǎo)原則》將該變更歸屬為中等變更。比如，《中國(guó)藥典》2020年版(四部)顆粒劑(通則 0104)[3]要求部分混懸顆粒應(yīng)進(jìn)行溶出度檢查，因此，申請(qǐng)人需要增加溶出度檢查項(xiàng)。但是，若因處方工藝等變更、安全性風(fēng)險(xiǎn)、質(zhì)量可控性風(fēng)險(xiǎn)，被動(dòng)增加的檢驗(yàn)項(xiàng)目，應(yīng)歸屬為重大變更。比如，在“纈沙坦事件”后，部分申請(qǐng)人需要將亞硝胺類雜質(zhì)納入沙坦類藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。亞硝胺類雜質(zhì)屬于致癌物質(zhì)，有安全性風(fēng)險(xiǎn)，其質(zhì)控限度較為嚴(yán)格，常規(guī)檢測(cè)方法可能無(wú)法有效檢測(cè)，因此需要增加新的檢驗(yàn)項(xiàng)目，較多學(xué)者作了此方面的研究(如，張巖琛等[7]采用LC-MS/MS法對(duì)厄貝沙坦中的亞硝胺類雜質(zhì)進(jìn)行控制)。另外，若注冊(cè)證書(shū)中列明藥品上市后研究要求(如，完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等)，則說(shuō)明相關(guān)產(chǎn)品的質(zhì)量控制等方面尚存在不足。為滿足藥品上市后研究要求而增加檢驗(yàn)項(xiàng)目，不應(yīng)歸屬為中等變更，原則上應(yīng)向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)。

3.1.2 刪除檢驗(yàn)項(xiàng)目 有些檢驗(yàn)項(xiàng)目所控制的雜質(zhì)，在藥品上市后的多批產(chǎn)品中均未檢出，且從工藝角度分析，相應(yīng)雜質(zhì)存在于產(chǎn)品中的概率極小。這種情況下，申請(qǐng)人就有可能申請(qǐng)刪除該檢驗(yàn)項(xiàng)目。有時(shí)候，試劑問(wèn)題(如，不易購(gòu)買或毒性較大等)也是導(dǎo)致申請(qǐng)人申請(qǐng)刪除檢驗(yàn)項(xiàng)目主要原因。申請(qǐng)刪除檢驗(yàn)項(xiàng)目的原因可能有很多，但應(yīng)該慎重申請(qǐng)，以免降低產(chǎn)品的質(zhì)控水平。該項(xiàng)申請(qǐng)可能風(fēng)險(xiǎn)較大，因此應(yīng)作為重大變更向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)。

3.2 質(zhì)控限度的變更

3.2.1 在原標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定范圍內(nèi)收緊限度 對(duì)于中等變更中涉及的質(zhì)控限度收緊，可以理解為處方工藝等不變更、無(wú)其他風(fēng)險(xiǎn)的前提下，根據(jù)多批產(chǎn)品的研究數(shù)據(jù)，主動(dòng)收緊限度。比如，對(duì)于新藥來(lái)說(shuō)，臨床研究階段的樣品批次量較少，代表性不足，質(zhì)控限度制定時(shí)可能偏寬松。藥品上市后，隨著生產(chǎn)批次量的增加和生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)的積累等，產(chǎn)品質(zhì)量會(huì)趨于穩(wěn)定，申請(qǐng)人可能會(huì)主動(dòng)收緊限度。中等變更比較簡(jiǎn)單，但質(zhì)控限度的調(diào)整可能涉及對(duì)照品溶液濃度等的變更，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況提供相關(guān)研究驗(yàn)證資料。

對(duì)于重大變更中涉及的質(zhì)控限度收緊，可以理解為處方工藝等變更或有安全性、質(zhì)量可控性風(fēng)險(xiǎn)，被動(dòng)收緊限度。若有安全性風(fēng)險(xiǎn)，還應(yīng)該在源頭上(如，變更工藝等)解決該問(wèn)題，而不是僅僅收緊限度要求。若處方工藝有變更，還要考慮是否涉及雜質(zhì)譜的變化。質(zhì)控限度收緊的原因比較復(fù)雜，其需要提供的研究驗(yàn)證資料也就有相應(yīng)的調(diào)整。

3.2.2 在原標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定范圍內(nèi)放寬限度 這種變更出現(xiàn)的概率較小，也較難提供充分的理由。若對(duì)化合物安全性的認(rèn)識(shí)加深[8]，可以作為申請(qǐng)依據(jù)之一。另外，若國(guó)內(nèi)外權(quán)威機(jī)構(gòu)將某雜質(zhì)的質(zhì)控限度進(jìn)行放寬，也可以作為依據(jù)之一，如三乙胺(以前的質(zhì)控限度是0.032%，現(xiàn)在放寬至0.5%[9])。

3.3 文字描述的變更 對(duì)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)文字描述的變更不應(yīng)涉及檢驗(yàn)方法、限度等的變更，其變更目的應(yīng)使標(biāo)準(zhǔn)更加規(guī)范和具體，減少歧義的產(chǎn)生。比如，變更前為“按下表進(jìn)行梯度洗脫。精密量取供試品溶液、對(duì)照品溶液各20 μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖”，變更后為“按下表進(jìn)行梯度洗脫。精密量取對(duì)照品溶液20 μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，各成分峰間的分離度應(yīng)符合要求。精密量取供試品溶液、對(duì)照品溶液各20 μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖”。又如，變更前為“供試品溶液如出現(xiàn)雜質(zhì)峰，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，雜質(zhì)1不得過(guò)0.3%”，變更后為“供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，按外標(biāo)法以對(duì)照品溶液中的某活性成分峰面積計(jì)算，雜質(zhì)1不得過(guò)某活性成分標(biāo)示量的0.3%”。

3.4 檢驗(yàn)方法的變更 申請(qǐng)人對(duì)檢驗(yàn)方法變更的需求比較大，可能的變更原因有：原方法的檢測(cè)能力不足(如，控制的雜質(zhì)種類較少、檢測(cè)靈敏度偏低等)、原方法使用了較毒的試劑、原方法使用了較多動(dòng)物、原方法使用的色譜柱或試劑無(wú)法在市場(chǎng)上獲得等。該項(xiàng)變更對(duì)于質(zhì)控水平的影響較大，一般按照重大變更管理。

4 研究驗(yàn)證工作

根據(jù)變更內(nèi)容不同，申請(qǐng)人需要提供的研究驗(yàn)證資料也有所區(qū)別。一般而言，需要提供的資料有變更的原因、具體變更情況、分析方法的建立過(guò)程(如，參考文獻(xiàn)、與國(guó)內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比、方法改進(jìn)的關(guān)鍵試驗(yàn)等)、分析方法的驗(yàn)證資料、多批樣品的檢測(cè)數(shù)據(jù)以及是否影響藥品有效期等。比如，前文所述的增加溶出度檢查項(xiàng)的案例，審評(píng)會(huì)關(guān)注其檢測(cè)方法的來(lái)源、建立過(guò)程，是否提供了與國(guó)內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)比材料、方法驗(yàn)證材料，是否在穩(wěn)定性研究中增加了對(duì)溶出度等的考察等。此外，審評(píng)部門會(huì)根據(jù)審評(píng)需要發(fā)起注冊(cè)檢驗(yàn)。下面簡(jiǎn)述幾種常用技術(shù)要求，供業(yè)界參考。

4.1 研究用樣品 既然是藥品上市后變更，那么申請(qǐng)人大概率生產(chǎn)過(guò)多批次產(chǎn)品。變更指導(dǎo)原則中，有提供一定批次樣品(建議含近效期樣品)批分析結(jié)果匯總的要求。建議提供不少于3批商業(yè)化規(guī)模樣品的研究資料，若無(wú)近效期樣品，則應(yīng)基于對(duì)產(chǎn)品的認(rèn)知進(jìn)行評(píng)估，綜合判斷提供樣品的批次數(shù)。

4.2 雜質(zhì)譜研究 在藥品上市申請(qǐng)過(guò)程中，規(guī)范而全面的雜質(zhì)譜研究是必須的。在藥品上市后變更中，也應(yīng)該酌情提供相關(guān)研究資料。建議在申報(bào)資料中，首先結(jié)合制劑所用原料藥的雜質(zhì)概況、制劑處方工藝、降解途徑研究結(jié)果和國(guó)內(nèi)外最新版藥典及其他文獻(xiàn)等對(duì)申報(bào)品種的工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)等進(jìn)行全面的分析、研究和控制。其次提供對(duì)照品的來(lái)源、結(jié)構(gòu)確證和標(biāo)定賦值等證明性文件。

4.3 計(jì)算方法的選擇 計(jì)算方法對(duì)色譜法等檢查項(xiàng)的測(cè)得值有較大影響。雜質(zhì)含量的計(jì)算方法有內(nèi)標(biāo)法、外標(biāo)法(雜質(zhì)外標(biāo)法、加校正因子的主成分外標(biāo)法)、加校正因子的主成分自身對(duì)照法、不加校正因子的主成分自身對(duì)照法和面積歸一化法等。申請(qǐng)人應(yīng)基于科學(xué)和研究對(duì)比結(jié)果選用最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)挠?jì)算方法，若無(wú)法充分證明所選計(jì)算方法的嚴(yán)謹(jǐn)性，建議選擇相對(duì)更嚴(yán)格的方法進(jìn)行計(jì)算。

4.4 變更前后方法的比較 建議提供擬變更的檢查方法及其篩選、優(yōu)化過(guò)程，并對(duì)原方法和多國(guó)藥典收載的方法列表進(jìn)行詳細(xì)比較。說(shuō)明方法來(lái)源及建立過(guò)程，對(duì)變更后的方法進(jìn)行驗(yàn)證，通過(guò)數(shù)據(jù)說(shuō)明變更后的方法適應(yīng)于本品的檢測(cè)，并優(yōu)于原檢測(cè)方法。同時(shí)，以變更前后的分析方法分別對(duì)相同三批樣品進(jìn)行檢測(cè)，比較檢測(cè)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，并進(jìn)行相應(yīng)分析討論。標(biāo)準(zhǔn)限度變更需提供充分依據(jù)，分析方法變更前后標(biāo)準(zhǔn)限度不具可比性時(shí)，即使限度數(shù)值不變，也需要提供限度確定的依據(jù)，包括文獻(xiàn)依據(jù)和試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以及近效期產(chǎn)品的檢測(cè)結(jié)果[10]。若雜質(zhì)含量的計(jì)算方法不同，應(yīng)對(duì)其質(zhì)控限度的可比性進(jìn)行分析說(shuō)明。若自測(cè)校正因子與藥典等權(quán)威資料收載信息不一致，應(yīng)查找原因，從嚴(yán)控制。

5 討論

《變更指導(dǎo)原則》明確說(shuō)明，申請(qǐng)人在進(jìn)行變更研究時(shí)，應(yīng)結(jié)合品種特點(diǎn)和變更情況開(kāi)展研究，不能僅局限于指導(dǎo)原則列舉的內(nèi)容。同時(shí)，指導(dǎo)原則不能涵蓋已上市化學(xué)藥品的所有變更情形。實(shí)際生產(chǎn)中變更情形多種多樣，有些變更無(wú)法按照指導(dǎo)原則進(jìn)行分類，遇到這種情況，可以根據(jù)要求向省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門提出溝通交流，由省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門對(duì)相關(guān)變更事項(xiàng)進(jìn)行研判，評(píng)估確定變更類別。

世界上唯一不變的就是變化，現(xiàn)代科技日新月異，各行各業(yè)都在迅速變革中快速發(fā)展，如何科學(xué)、規(guī)范、高效地完成藥品的上市后變更，是申請(qǐng)人和藥監(jiān)部門面臨的共同挑戰(zhàn)。新《辦法》將藥品上市后變更分為審批類、備案類和報(bào)告類三種，其中化學(xué)藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的變更只有中等變更(備案管理)和重大變更(審批管理)。國(guó)家藥監(jiān)局根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)下放了注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)部分變更的管理權(quán)限，提高了申請(qǐng)人變更的主動(dòng)性和規(guī)范性。申請(qǐng)人應(yīng)發(fā)揮主體責(zé)任，真正從科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)角度評(píng)估變更的必要性，切實(shí)保證藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。