程冠良 霍勇

102206 北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院心血管內(nèi)科(程冠良)；100034 北京大學(xué)第一醫(yī)院心血管內(nèi)科(霍勇)

心血管結(jié)局研究(cardiovascular outcome trials，CVOT)是評(píng)價(jià)創(chuàng)新藥物和臨床干預(yù)方法的新的重要手段。CVOT以臨床結(jié)局為研究終點(diǎn)事件，不再僅以血壓、血脂或血糖等中間指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)。2007年的“文迪雅事件”，即降糖藥物馬來(lái)酸羅格列酮(文迪雅)雖然可以降糖，但可能增加心肌梗死與心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，美國(guó)食品藥品管理局因此要求所有新型降糖藥物必須進(jìn)行心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，不再僅評(píng)價(jià)降糖療效，以避免增加心血管事件及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，從此拉開(kāi)了CVOT的序幕。藥物監(jiān)管部門(mén)和評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)逐漸達(dá)成共識(shí)，對(duì)新型降糖、降壓、降脂等類創(chuàng)新藥物臨床評(píng)價(jià)時(shí)必須進(jìn)行CVOT。近十年來(lái)，CVOT在學(xué)術(shù)界被作為各種臨床干預(yù)評(píng)價(jià)的必要研究手段，受到大家的廣泛重視。

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular diseases，ASCVD)包括冠心病、腦血管病和周圍血管疾病等，致死性高，發(fā)病過(guò)程與血脂、血糖、血壓和炎癥等因素密切相關(guān)。本文將以CVOT的證據(jù)，從下述4個(gè)方面來(lái)介紹CVOT對(duì)ASCVD治療方案的更新。

1 強(qiáng)化降脂，從膽固醇理論到膽固醇原則

縱觀百余年來(lái)人們對(duì)膽固醇的認(rèn)識(shí)，從初始的膽固醇學(xué)說(shuō)，到諸多一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防的血脂相關(guān)研究證實(shí)，降低膽固醇水平可以顯著降低ASCVD事件風(fēng)險(xiǎn)，并且循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明膽固醇越低獲益越大，因此逐步完善形成了膽固醇理論。低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)每降低1 mmol/L，心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)降低21%～25%。從而促使臨床治療應(yīng)用更多的手段達(dá)到越來(lái)越低的膽固醇目標(biāo)值。

目前臨床中常用的降低膽固醇藥物主要有3類：他汀類、依折麥布和新上市的前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)抑制劑。作用機(jī)制方面，他汀類藥物通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制肝細(xì)胞羥甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA)活性，使肝細(xì)胞合成膽固醇減少。而依折麥布是作用于小腸細(xì)胞，抑制飲食和膽汁中膽固醇的吸收。PCSK9抑制劑則是通過(guò)與PCSK9特異性結(jié)合，發(fā)揮降膽固醇作用。

在降脂新藥研發(fā)中，F(xiàn)OURIER研究[1]納入年齡40～85歲，心肌梗死、腦梗死、有癥狀的周圍動(dòng)脈疾病，LDL-C>70 mg/dl，或non-HDL-C>100 mg/dl的患者，以首次發(fā)生心血管死亡、心肌梗死、因不穩(wěn)定性心絞痛住院、卒中或冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建為終點(diǎn)事件，觀察到依洛尤單抗治療組終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)下降15%。在ODYSSEY Outcomes研究[2]中，納入18 924例年齡≥40歲，隨機(jī)化前1～12個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈綜合征，并已接受2～16周最大耐受劑量他汀治療的患者，阿利西尤單抗治療組同樣使冠心病死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中或需要住院治療的不穩(wěn)定性心絞痛的復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)下降15%。此兩項(xiàng)研究在降脂領(lǐng)域具有里程碑式的指導(dǎo)意義。這就表明在原有效劑量他汀的基礎(chǔ)上，再次降低膽固醇仍能繼續(xù)獲益，且具有良好安全性。2019年，歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)(European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society，ESC/EAS)首次將PCSK9抑制劑納入指南Ⅰ類推薦[3]。因此，CVOT使得膽固醇理論逐步過(guò)渡、完善形成膽固醇原則，進(jìn)一步降低膽固醇，降低終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)，達(dá)到臨床獲益。

2 改善代謝，從血糖管理到降低心血管終點(diǎn)事件

既往降糖藥物研究中，重點(diǎn)為血糖管理，致使血糖降低，但卻未能帶來(lái)臨床終點(diǎn)事件獲益。因此，在評(píng)估降糖新藥物時(shí)需要改變?cè)u(píng)價(jià)方式。既要鞏固已有的血糖管理結(jié)論，更要以終點(diǎn)事件臨床獲益為靶目標(biāo)。

“文迪雅事件”以后，一共28項(xiàng)新型降糖藥物的CVOT陸續(xù)開(kāi)展。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-glucose cotransporter-2，SGLT2)抑制劑達(dá)格列凈和恩格列凈在EMPA-REG、DECLARE、DAPA、EMPEROR-Reduced、EMPEROR-Preserved、EMPULSE等研究[4-9]中被證實(shí)在心血管結(jié)局中具有保護(hù)作用。與傳統(tǒng)口服降糖藥相比，SGLT2抑制劑有明確的抗心力衰竭和ASCVD等心血管獲益。并且無(wú)論是2型糖尿病或非糖尿病人群，達(dá)格列凈均有心血管獲益。在伴多重心血管危險(xiǎn)因素的糖尿病一級(jí)預(yù)防人群中，SGLT2抑制劑可預(yù)防心力衰竭及腎臟疾病，但未觀察到主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event，MACE)風(fēng)險(xiǎn)降低。在合并心血管疾病的糖尿病二級(jí)預(yù)防人群中，SGLT2抑制劑可預(yù)防心力衰竭及腎臟疾病，并能減少M(fèi)ACE發(fā)生。胰升糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受體激動(dòng)劑相關(guān)CVOT，如LEADER研究[5]中納入9 340例2型糖尿病患者，利拉魯肽可使MACE降低13%，心血管死亡率下降22%，其心血管獲益同樣得到證實(shí)。但二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)抑制劑尚無(wú)CVOT取得陽(yáng)性結(jié)果。

經(jīng)過(guò)CVOT論證后，2021ESC急慢性心力衰竭診斷和治療指南[10]中將SGLT2抑制劑提到Ⅰ類推薦，與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)/血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)/β受體阻滯劑/醛固酮受體拮抗劑聯(lián)合治療可減少射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者的死亡及心力衰竭惡化風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于確診ASCVD和存在ASCVD高風(fēng)險(xiǎn)因素人群，2021美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)[11]中推薦使用SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑，而無(wú)須考慮其基線A1C、個(gè)體化A1C目標(biāo)或是否在服用二甲雙胍。因此，降血糖不僅僅再是管理血糖靶目標(biāo)，而是選擇針對(duì)改善臨床終點(diǎn)事件的藥物，達(dá)到血糖控制、減少終點(diǎn)事件雙獲益。

3 ARNI-從心力衰竭到降壓，心血管事件鏈全覆蓋

心力衰竭的治療策略幾經(jīng)迭代，新近的CVOT圍繞利鈉肽系統(tǒng)來(lái)實(shí)現(xiàn)降壓及靶器官保護(hù)雙重獲益。

最新的PARADIGM-HF研究[12]納入全球8 399例紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association，NYHA)心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)、左心室射血分?jǐn)?shù)≤40%(后期變更為≤35%)的慢性心力衰竭患者，結(jié)果顯示沙庫(kù)巴曲纈沙坦組較依那普利組降低主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)20%。PARAGON-HF研究[13]納入4 796例NYHA心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)、N末端B型利鈉肽升高、射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)患者，主要終點(diǎn)為總心力衰竭住院或心血管死亡復(fù)合終點(diǎn)，與對(duì)照組纈沙坦相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦降低主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)13%，但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(HR=0.87，95%CI：0.75～1.01，P=0.059)。在逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)方面，EVALUATE-HF和PROVE-HF研究[14-15]納入HFrEF患者，均提示可顯著逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)。在降壓方面，利鈉肽可以排鈉利尿，降低血容量，通過(guò)管球反饋抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(rennin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)；又可以促進(jìn)血管擴(kuò)張，抵抗血管收縮；還可抑制RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)活性。自2010年開(kāi)始，沙庫(kù)巴曲纈沙坦的13項(xiàng)高血壓相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果相繼推出，其高血壓治療有效性及安全性得到證實(shí)，從而形成了ARNI在心血管事件鏈獲益的全覆蓋。

因此，2021ESC急慢性心力衰竭診斷和治療指南[10]進(jìn)一步將ARNI推薦為HFrEF治療的一線藥物，并且新增對(duì)射血分?jǐn)?shù)中間范圍的心力衰竭(heart failure with midrange ejection fraction，HFmrEF)患者的治療推薦，以降低心力衰竭住院及死亡風(fēng)險(xiǎn)。2021年6月也由中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)降壓適應(yīng)證。回顧整個(gè)心血管事件鏈，從心肌梗死，到心室重構(gòu)、心力衰竭，最后到心血管死亡的終點(diǎn)事件，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在CVOT中均獲得了明確的保護(hù)性結(jié)論。雖然截至目前ARNI已在高血壓領(lǐng)域應(yīng)用，但對(duì)于有終點(diǎn)事件的高血壓人群尚缺乏CVOT臨床證據(jù)。

4 抑制炎癥，曙光初現(xiàn)

長(zhǎng)期以來(lái)，炎癥與ASCVD的關(guān)系非常明確，臨床中也已有多種炎癥因子可監(jiān)測(cè)，但在抑制炎癥干預(yù)相關(guān)的CVOT遲遲未能看到有效突破。

近期的卡那奴單抗、秋水仙堿的相關(guān)CVOT結(jié)果出爐，給心血管疾病的治療帶來(lái)了一縷曙光?？桥珕慰故且环N人源IgG1抗白細(xì)胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)抗體，是有效阻斷IL-1β炎癥途徑的選擇性和競(jìng)爭(zhēng)性IL-1β抑制劑。CANTOS研究[16]納入合并高敏C反應(yīng)蛋白升高(>2 mg/L)的心肌梗死患者，主要終點(diǎn)為非致死性心肌梗死、非致死性卒中或由心血管疾病引起的死亡。結(jié)果在卡那奴單抗150 mg組和300 mg組分別降低主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)15%和14%。納入4 745例30 d內(nèi)發(fā)生過(guò)心肌梗死患者的COLCOT研究[17]和納入6 528例穩(wěn)定性冠心病患者的LoDoCo2研究[18]同樣取得了統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，秋水仙堿治療組分別降低主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)23%和31%。

遺憾的是上述研究藥物均尚未能在指南中得到推薦，針對(duì)心血管疾病患者進(jìn)行靶向治療的新適應(yīng)證申請(qǐng)也未能通過(guò)，其長(zhǎng)期的安全性仍有待于全面系統(tǒng)考量。但這些藥物目前在心血管終點(diǎn)事件的研究中已取得一定的肯定性結(jié)論，為后續(xù)更多炎癥靶向藥物的開(kāi)發(fā)提供了依據(jù)，在抗炎治療的慢慢沉寂中打開(kāi)了一扇窗，透進(jìn)來(lái)一線曙光。

5 小結(jié)

綜上4個(gè)方面的論述，CVOT既為ASCVD提供可靠的治療方案，也對(duì)未來(lái)創(chuàng)新藥物的研發(fā)提供思路、指導(dǎo)評(píng)價(jià)，為患者的預(yù)后改善以及臨床決策創(chuàng)造更多機(jī)會(huì)，帶來(lái)臨床藥物方案的優(yōu)化更迭與患者的最終獲益。

利益沖突：無(wú)