周 杰 李 嬌 汝林城 金倩瑋 郭 蕓

昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院皮膚科，昆明，650101

羥氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)是一種4-氨基喹啉類抗瘧藥，于1955年始用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)的治療，目前已作為SLE的基礎用藥之一。羥氯喹對SLE患者具有較全面的療效,在抗炎的同時有助于防止糖皮質激素減量引起的病情反跳，并能降低糖皮質激素治療以及本疾病活動所致的高脂血癥、高血糖、動脈硬化和血栓形成的危險。羥氯喹還具有安全性高的優(yōu)勢，已被用來治療合并妊娠的SLE患者。查閱近幾年文獻發(fā)現(xiàn)，國內外許多學者在羥氯喹改善系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血糖、血脂代謝及作用機制方面有了新的研究和發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)總結如下。

1 羥氯喹對SLE患者血脂的影響

1.1 SLE患者血脂異常的臨床表現(xiàn)及機制 一項回顧性病例對照研究將104例埃及青少年分為3組，分別為活動性SLE組、非活動SLE組、健康組，對比3組的血脂水平，結果表明，與健康人相比，SLE患者的血脂水平顯著升高，且在活動性SLE中更為常見[1]，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中，血脂異常的發(fā)生率高達65.3%～84.6%[2]，通常表現(xiàn)為總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)水平升高以及高密度脂蛋白(HDL)水平的降低[3]。血脂異常作為心血管疾病的危險因素之一，可與SLE的慢性炎癥共同作用導致患者心血管疾病的發(fā)生[4]，并且還可能會加速SLE患者慢性腎病的發(fā)生和進展[5]。SLE引起血脂異常的機制尚未完全明確，涉及細胞因子，自身抗體，疾病活動，糖皮質激素的應用，飲食和身體活動水平以及其他多種因素。目前認為主要與炎癥反應及免疫紊亂有關。在免疫紊亂或炎癥作用時，抗脂蛋白酯酶(LPL)抗體[6]和炎癥因子[7]綜合影響導致血脂代謝異常，從而使 SLE 患者的TG升高、HDL減低[8]。

1.2 羥氯喹對SEL患者異常血脂的改善作用 已有諸多學者報道了羥氯喹對SLE患者的血脂異常有治療作用。一項包含84例樣本的前瞻性研究對比羥氯喹對SLE患者血脂的影響發(fā)現(xiàn)，羥氯喹可明顯改善血脂代謝異常[9]。兩組患者除羥氯喹外，糖皮質激素等其余治療均一致，分別在SLE患者接受羥氯喹治療前、治療12個月及治療24個月時，測定空腹總膽固醇，甘油三酯，HDL和LDL的血漿水平，發(fā)現(xiàn)在羥氯喹治療12個月及24個月后，膽固醇、甘油三酯、LDL水平顯著低于治療前，HDL水平明顯高于治療前。另外，劉宇倩等[10]發(fā)現(xiàn)相較使用甲氨蝶呤、糖皮質激素治療的SLE患者，聯(lián)合羥氯喹治療不僅可以降低甘油三酯、膽固醇、LDL水平，提高HDL水平，更減少了嘔吐、腹痛、頭暈等不良反應的發(fā)生率。

羥氯喹對妊娠期的SLE患者也同樣有效，且用藥安全。吳鋒清等[11]將82例妊娠SLE患者隨機分為僅用潑尼松治療組與潑尼松聯(lián)合羥氯喹治療組，兩組潑尼松使用劑量相同，分別對比兩組患者在妊娠初期、妊娠6個月及妊娠末期的TC、TG、LDL、HDL的水平。在聯(lián)合羥氯喹治療后，患者的TC、TG、LDL-C水平均明顯低于治療前，且低于僅口服潑尼松的患者；羥氯喹治療組HDL-C 水平明顯高于治療前，并高于僅服用潑尼松組。

1.3 羥氯喹改善SLE患者血脂異常的機制 羥氯喹作為一種抗風濕病藥物，應用于風濕免疫疾病主要與抑制免疫及抗炎作用有關，其具有干擾自身抗原的加工和遞呈，阻斷T細胞的激活；抑制腫瘤壞死因子(TNF)、白介素1(IL-1)和 白介素6(IL-6)等細胞因子的產(chǎn)生[12]等作用。

曾經(jīng)認為羥氯喹通過溶解漿膜受體蛋白、抑制內源性膽固醇水解、阻止細胞內蛋白質的加工與合成、干擾脂蛋白的分泌[11]來降低膽固醇。近年來，研究發(fā)現(xiàn)[13]羥氯喹還可通過增加血清中天然可溶性toll樣受體(sTLRs)來治療高膽固醇血癥。SLE是通過產(chǎn)生自身抗體引起多個器官系統(tǒng)的炎癥，炎癥信號通過toll樣受體(TLRs)激活各種促炎、細胞毒性和免疫調節(jié)分子產(chǎn)生即時反應。然而，TLR受體過度激活、內源性TLR信號抑制機制的失調，促炎分子的過度釋放均可能導致慢性炎癥。Houssen等[13]發(fā)現(xiàn)，血脂異常的SLE患者的血清sTLR2水平顯著下降，且這部分患者的sTLR2與LDL之間存在強烈的負相關性。接受羥氯喹治療的SLE患者血清的sTLR2水平增加、LDL水平降低。這可能是由于羥氯喹通過抑制TLR的激活而減少了炎癥反應，從而抑制脂代謝的異常。

總之，羥氯喹可能通過抑制細胞因子等機制降低SLE患者TC、TG、LDL，升高HDL水平。但羥氯喹對血脂代謝的作用機制尚未完全明確，仍缺乏大樣本的研究來證實羥氯喹對SLE患者血脂的影響。

2 羥氯喹對SLE患者血糖的影響

2.1 SLE患者血糖代謝異常的臨床表現(xiàn)及機制 SLE患者的代謝紊亂不僅表現(xiàn)為血脂異常，同樣，高血糖也是SLE患者常見的并發(fā)癥之一?，F(xiàn)有文獻表明SLE患者的血糖升高和胰島素抵抗、胰高血糖素升高、糖皮質激素的使用以及胰島β細胞功能降低有關[14，15]。 Miyake等[15]發(fā)現(xiàn)沒有使用糖皮質激素的SLE患者的胰島素抵抗情況仍顯著高于健康對照組。這表明在SLE中觀察到的胰島素抵抗(IR)增強可被認為與疾病有關。糖皮質激素作為SLE治療的主要手段，它的使用同樣也會引起血糖的升高，且會增加糖尿病患病風險。目前，糖皮質激素所致的糖尿病(SDM)的確切患病率仍不清楚，據(jù)報道[14]，糖皮質激素誘導的糖尿病的發(fā)生率約為8.8%～40%左右。通常，糖皮質激素的用量越大、療程越長，則發(fā)病幾率越高。研究發(fā)現(xiàn)，既往無糖尿病病史的患者，在應用糖皮質激素6周左右即可發(fā)病。

2.2 羥氯喹對SLE患者血糖的改善作用 許多研究表明羥氯喹可以降低風濕免疫性疾病以及糖尿病患者的血糖水平[16，17]。楊榮杰等[18]通過隨訪觀察服用羥氯喹和未服用羥氯喹的SLE患者的空腹血糖值，每間隔1～2個月測量一次，共測量4次，發(fā)現(xiàn)連續(xù)服用羥氯喹3個月及以上患者四次測量的平均值均比未服用羥氯喹的患者低，且所有服用羥氯喹的患者的空腹血糖平均值會隨時間有所下降。

不僅是針對空腹血糖，多篇文獻證實羥氯喹可以降低患者的糖化血紅蛋白及餐后血糖[17，19]。Baidya等[19]將難治性2型糖尿病患者(所有患者原降糖方案一致)隨機分為2組，一組在原降糖方案基礎上聯(lián)合羥氯喹200 mg/日，另一組在原降糖方案基礎上聯(lián)合羥氯喹400 mg/日。在連續(xù)觀察24周后，200 mg/d組的空腹血糖、糖化血紅蛋白和餐后血糖分別較基線水平下降了(22.5±35.3)mg/dL、0.8%和(34.6±23.3)mg/dL；400 mg/d組的空腹血糖、糖化血紅蛋白及餐后血糖分別較基線水平下降了(33.2±34.3)mg/dL、1.3%及(49.8±25.3)mg/dL?？梢钥闯?，在使用羥氯喹8周后，所有患者的空腹血糖、糖化血紅蛋白及餐后血糖分別較基線水平有所下降，并且400 mg/d組患者的糖化血紅蛋白的下降明顯優(yōu)于200 mg/d組，且差異有統(tǒng)計學意義。

在SLE患者中，羥氯喹以劑量依賴的方式降低患糖尿病的風險。糖皮質激素是治療SLE的基礎藥，但長期和大量應用會增加患糖尿病的風險。有報道稱糖皮質激素誘導糖尿病的發(fā)生率可高達40%左右[14]。Chen[20]通過對新確診的SLE患者隨訪觀察10年后發(fā)現(xiàn)，使用羥氯喹可降低SLE患者使用糖皮質激素導致的糖尿病風險。與未進行羥氯喹治療的患者相比，服用羥氯喹累積劑量≥129 g的患者的糖尿病風險比(HR)明顯降低。同樣， Salmasi等[21]通過持續(xù)跟蹤1498例SLE患者4.62年后也有類似發(fā)現(xiàn)，抗瘧藥的使用可以有效降低SLE患者患2型糖尿病的風險。

2.3 羥氯喹改善SLE患者血糖異常的機制 羥氯喹具體的降糖機制尚不明確，普遍認為羥氯喹可通過改善胰島素抵抗和β細胞功能、減少內部胰島素-胰島素受體復合物的溶酶體降解、增加脂聯(lián)素水平、增強胰島素結合力等降低血糖[22，23]。有報道[24]，在使用多種抗糖尿病藥物后血糖仍然控制不佳的2型糖尿病患者中，羥氯喹的附加治療可增強胰島素與受體的結合，延長胰島素-胰島素受體復合物的半衰期，達到良好的血糖控制效果。

在SLE患者的血糖控制中，Cíntia等[15]分別觀察健康人、未使用藥物治療的SLE患者、使用糖皮質激素治療的SLE患者、使用羥氯喹治療的SLE患者、同時使用糖皮質激素和羥氯喹治療的患者的胰島素抵抗情況，發(fā)現(xiàn)僅服用羥氯喹的SLE患者比僅服用糖皮質激素或同時使用糖皮質激素和羥氯喹的SLE的胰島素抵抗情況更弱，從而使得SLE患者血糖降低。

羥氯喹被報道[22]還可能通過增加脂聯(lián)素水平和調節(jié)脂肪組織炎癥來降低血糖。一項針對非糖尿病但有胰島素抵抗的成年人的羥氯喹與安慰劑治療13周的隨機臨床試驗表明，羥氯喹不僅可改善胰島素敏感性和β細胞功能，還顯著增加了脂聯(lián)素的水平。目前關于脂聯(lián)素對胰島素分泌的影響知之甚少，現(xiàn)認為其具有胰島素增敏作用[25]。有學者在β細胞中發(fā)現(xiàn)了脂聯(lián)素受體，并且在活化后增強了胰島素分泌[26]。而脂肪組織炎癥與胰島素抵抗和脂聯(lián)素生成降低有關。因此，羥氯喹影響胰島素敏感性的潛在機制可能是調節(jié)脂肪組織炎癥和脂聯(lián)素的產(chǎn)生。

總之，羥氯喹能較強地改善SLE患者的血糖代謝，我們仍需要進一步探索其降低血糖的具體機制。

3 總結

SLE患者在發(fā)病的時候容易發(fā)生血脂以及血糖代謝的異常，而作為主要治療藥物的糖皮質激素也可能加重血脂和血糖的代謝異常，它們往往會導致患者發(fā)生心腦血管系統(tǒng)的疾病風險增加，導致病情加重，甚至死亡。

SLE患者血脂、血糖代謝異常主要變現(xiàn)為TC、TG、LDL、血糖水平的升高，HDL水平的降低。在治療SLE的過程當中，人們還發(fā)現(xiàn)羥氯喹不僅可以對SLE有治療作用，還可以改善患者血脂和血糖的代謝異常。與未服用羥氯喹的SLE患者相比，聯(lián)合羥氯喹治療可以降低患者TC、TG 、LDL、血糖水平，升高HDL水平。不僅如此，羥氯喹可扭轉已經(jīng)發(fā)生的異常血脂代謝，血脂異常的SLE患者在服用羥氯喹12個月后，血脂異常情況明顯改善。并且羥氯喹對妊娠期的SLE患者也同樣有效，對胎兒較為安全，在2007年已被列為治療妊娠合并SLE疾病的基礎用藥之一。在羥氯喹如何保護SLE患者的血糖、血脂方面仍無明確定論，目前認為羥氯喹可能是通過抑制SLE病情活動度；抑制細胞因子的產(chǎn)生；提高胰島素的敏感度、抑制胰島素的降解以及增加血清天然可溶性toll樣受體、脂聯(lián)素水平等發(fā)揮作用。

現(xiàn)羥氯喹在控制SLE患者病情的同時還可以降脂的效果獲得了較為廣泛的肯定，但仍缺乏大樣本的隨機對照研究證實羥氯喹對SLE患者血脂的治療作用。目前羥氯喹在難治性2型糖尿病患者的治療中獲得了較好的效果，但在其對SLE患者血糖的影響研究甚少，且現(xiàn)有的研究也未控制糖皮質激素對SLE患者血糖的影響，其機制也未完全明確?？傊写M一步的研究以闡明羥氯喹改善SLE患者血糖、血脂異常代謝的機制和療效，為SLE患者的治療提供循證學和科學的依據(jù)。