劉鳳龍，劉達瑾

近年來，心血管疾病的發(fā)病機制及治療方案取得較大的研究進展，仍是全球死亡率最高的疾病，至2018年，我國心血管病患病總?cè)藬?shù)高達2.9億例，死亡率高于腫瘤及其他疾病[1]。心血管疾病公認的危險因素包括高血壓、高脂血癥、高血糖、吸煙、肥胖、年齡等，在積極控制這些高危因素的背景下，心血管疾病發(fā)病率及死亡率呈逐年升高趨勢，導(dǎo)致沉重的醫(yī)療和社會負擔(dān)。人體腸道是一個巨大的微生態(tài)系統(tǒng)，內(nèi)部數(shù)以億計的微生物群及其代謝產(chǎn)物均參與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展[2]。腸道屏障的主要功能是調(diào)節(jié)腸道內(nèi)水分、電解質(zhì)和營養(yǎng)物質(zhì)吸收進入循環(huán)系統(tǒng)[3]。腸道屏障生理狀態(tài)下是連續(xù)的，各種內(nèi)外因素受損時，腸道屏障通透性增高，使得腸道微生物群可突破屏障進入循環(huán)系統(tǒng)，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)增高及氧化應(yīng)激損害[4]。綜述腸道微生物群和腸道屏障功能在心血管疾病中的作用機制及可能的治療新靶點。

1 腸道微生物群與腸道屏障功能的相互作用

腸道菌群包括有益菌、條件致病菌、有害菌，這些菌群在食物消化及營養(yǎng)吸收方面發(fā)揮著積極作用，但其巨大的數(shù)量對機體存在潛在威脅。腸道上皮分布著致密的黏液層，形成腸道的天然屏障，防止腸道菌群通過腸道上皮到達其他組織，這是一層具有特異性聚糖組織的糖蛋白網(wǎng)絡(luò)[5]。長期以來，黏液層認為是機體免疫的被動防線，有研究表明，腸道菌群對黏液層的形成過程和生理功能均有直接影響；反之，黏液層在生理條件下選擇某些特定的菌群，這些菌群可結(jié)合、降解特定的黏蛋白聚糖作為自身營養(yǎng)源[6]。因此，生理狀態(tài)下，腸道微生物和腸道屏障保持相對的動態(tài)平衡，共同維護腸道及機體環(huán)境穩(wěn)態(tài)。

2 腸道微生物群、腸道屏障功能與心血管疾病

2.1 冠狀動脈性心臟病 腸道菌群對冠心病的影響主要表現(xiàn)在代謝產(chǎn)物方面。有研究顯示，三甲胺-N-氧化物(TMAO)為冠心病的獨立危險因素，TMAO來源于腸道中菌群對人體攝入的瘦肉、奶制品及海鮮的代謝，主要通過尿液排出[7]。TMAO可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，造成血管內(nèi)皮細胞損傷并誘導(dǎo)活性氧生成，抑制內(nèi)皮細胞生成一氧化氮(NO)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙[8]。Boini等[9]研究顯示，TMAO的形成及激活核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域樣受體家族含吡啉結(jié)構(gòu)域蛋白3(NLRP3)炎性小體是啟動內(nèi)皮損傷和內(nèi)皮功能障礙的重要機制，通過二磷酸腺苷(ADP)、凝血酶和膠原蛋白等途徑增加血小板內(nèi)Ca2+釋放，增加血小板反應(yīng)性，進而促進血栓形成，可能直接刺激心肌梗死發(fā)生[10]。

短鏈脂肪酸(SCFAs)是腸道菌群代謝膳食纖維的產(chǎn)物，包括乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽，其中丁酸鹽具有減重、調(diào)脂、改善胰島素敏感性及控制血糖等作用，與其作為脫乙酰基酶抑制劑和游離脂肪酸受體激動劑[11]有關(guān)，在控制心血管危險因素方面表現(xiàn)出積極作用。

膽汁酸(BAs)對冠心病無直接影響，但有菌群通過破壞機體正常膽汁酸代謝從而改變膽固醇水平的報道。Liu等[12]研究顯示，冠心病小鼠腸道中共生梭菌和艾氏菌定植可調(diào)節(jié)次級膽汁酸水平，造成石膽酸和相應(yīng)酮衍生物增加，抑制肝膽汁酸合成，導(dǎo)致血漿膽固醇升高。

腸道屏障功能對冠心病有影響。有研究顯示，人類動脈粥樣硬化斑塊中發(fā)現(xiàn)有來自腸道的金黃色葡萄球菌、韋永氏菌和鏈球菌，表明細菌移位在動脈粥樣硬化中發(fā)揮著作用[13]。Zhou等[14]研究顯示，急性心肌梗死小鼠血漿腸道細菌種群豐富度增加，使用抗生素抑制此類細菌后，小鼠全身炎癥反應(yīng)減輕，心肌受損面積減小，證明腸道通透性在改善急性心肌梗死預(yù)后中發(fā)揮著重要作用。

冠心病及動脈粥樣硬化病人常伴隨腸道屏障功能障礙、通透性增加，可能與冠心病病人血脂水平較高有關(guān)。高血脂水平可降低腸道堿性磷酸酶表達，堿性磷酸酶通過降低血清脂多糖(內(nèi)毒素)，保護腸道屏障，因此上皮細胞過多地暴露于脂多糖可降低腸道上皮細胞表達和生理功能。高血脂水平可增加巨噬細胞對脂多糖激活的核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)敏感性，從而增加動脈壁巨噬細胞浸潤[15]。Zhang等[16]一項大鼠實驗發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可改善腸道通透性，逆轉(zhuǎn)腸道病理和腸道屏障功能障礙，可能與阿托伐他汀改善機體脂質(zhì)水平有關(guān)。

2.2 心力衰竭 心力衰竭的循環(huán)障礙主要表現(xiàn)為動脈充盈不足及全身各器官淤血，在腸道表現(xiàn)為腸道淤血、屏障功能障礙、通透性增加及腸道微生物群失調(diào)[17]，直接結(jié)果是腸道菌群移位造成全身炎癥高反應(yīng)性，加重心力衰竭臨床癥狀并對預(yù)后造成不良影響。

腸道菌群代謝產(chǎn)物TMAO在心力衰竭發(fā)展過程中發(fā)揮著負面作用。TMAO增加與心室重構(gòu)和功能異常有關(guān)[18]，心肌細胞中，TMAO促進微管蛋白致密化和聚合，從而導(dǎo)致親聯(lián)蛋白-2(JPH2)重分布、心肌細胞t-小管網(wǎng)絡(luò)損傷和心肌細胞Ca2+處理功能障礙[19]，直接導(dǎo)致心肌收縮功能障礙。Chen等[20]研究顯示，接受高糖、高脂飲食的小鼠體內(nèi)TMAO升高，促炎細胞因子、腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-1β表達升高，抗炎細胞因子白細胞介素-10表達降低，同時伴隨小鼠心肌間質(zhì)纖維化增加。Tang等[21]對720例心力衰竭病人5年血漿TMAO濃度與全因死亡率的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，TMAO與腦鈉肽(BNP)存在相關(guān)性(r=0.23，P<0.001)，較高的TMAO水平可增加心力衰竭病人的死亡風(fēng)險。

有關(guān)腸道屏障與心力衰竭的研究由來已久，一方面，心力衰竭病人微循環(huán)障礙，如腸細胞淤血厭氧環(huán)境導(dǎo)致細胞內(nèi)pH值降低，鈉氫交換體3(NHE3)增加導(dǎo)致腸道鈉吸收增加、腸道刷狀緣pH值降低等，可能影響腸道微生物族群種類構(gòu)成，使合成TMAO的菌群增加，合成SCFAs的菌群減少[22]，從而導(dǎo)致腸道微循環(huán)及屏障功能受損；另一方面，腸道功能受損刺激炎性因子產(chǎn)生，從而進一步損傷心肌[23]。

2.3 高血壓 腸道菌群的代謝產(chǎn)物SCFAs對高血壓發(fā)病有一定的影響。Muralitharan等[24]研究顯示，通過敲除大鼠SCFAs受體基因，觀察SCFAs對大鼠血壓的影響；Gpr41被敲除時大鼠收縮壓明顯升高， Olf78基因被敲除時，血壓未升高，初步推測其是腎素依賴性。Gpr43/109a基因被敲除時，大鼠血壓未明顯升高，但表現(xiàn)為其他方面的心血管障礙。盡管已開展SCFAs對血壓影響的研究，但具體調(diào)節(jié)機制尚不明確，仍需深入研究。

有研究顯示，腸道菌群通過與腸道次級淋巴器官相互作用并改變T輔助細胞17/調(diào)節(jié)性T細胞極化抑制或促進高血壓發(fā)展，同時伴隨著T細胞在血管組織中浸潤，這些菌群通過與機體交感神經(jīng)系統(tǒng)交互作用對血壓造成影響[25]。

高血壓常伴隨腸道屏障功能障礙，Kim等[26]研究顯示，高血壓病人血漿腸脂肪酸結(jié)合蛋白(I-FABP)、脂多糖(內(nèi)毒素)和腸靶向促炎T輔助細胞17增加，顯示出腸道炎癥和通透性增加，腸上皮緊密連接蛋白調(diào)節(jié)劑升高，進一步支持高血壓時腸屏障功能障礙的觀點。高血壓引起下丘腦室旁核的腸-神經(jīng)元的活動增強，表現(xiàn)為腸道交感神經(jīng)作用力增加，使用血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)換酶抑制劑(卡托普利)降低血壓后，觀察到腸道病理逆轉(zhuǎn)[27]，進一步證實了上述結(jié)論。

3 腸道微生物群及腸道屏障功能在心血管疾病治療中的可能應(yīng)用

3.1 腸道微生物的調(diào)節(jié) 近年來，關(guān)于腸道微生物調(diào)節(jié)的研究較多，主要包括抗生素抑制或消滅有害菌、增加有益種群及代謝產(chǎn)物(益生元、益生菌、SCFAs等)、糞便移植等。其中益生菌由于可操作性及易接受性，成為眾多學(xué)者的研究對象。Robles-Vera等[28]對雙歧桿菌研究發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌從膳食纖維中合成的SCFAs可正反饋增加乙酸鹽細菌數(shù)量及腸道乙酸鹽含量，改善腸道屏障完整性，使血漿血清脂多糖(內(nèi)毒素)水平正?；?，降低血漿TMAO水平，并恢復(fù)腸系膜淋巴結(jié)和主動脈中T輔助細胞17和調(diào)節(jié)性T細胞含量。雙歧桿菌改善了由乙酰膽堿誘導(dǎo)的主動脈環(huán)對一氧化氮依賴性的血管舒張，并降低了還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶活性，避免了氧化應(yīng)激對心血管系統(tǒng)的損害。多項研究顯示，益生菌具有抗動脈粥樣硬化及降血壓等心血管保護作用[29-30]，但具體機制尚未明確。

姜黃素、白藜蘆醇、epigallocatechin-3-gallate等植物化學(xué)物質(zhì)通過調(diào)節(jié)腸道微生物群結(jié)構(gòu)組成和組蛋白乙酰化，發(fā)揮保護心血管的作用[31]，但這些藥物的給藥方式、生物利用度、不良反應(yīng)等尚未明確，有待進一步研究探討。

3.2 腸道屏障功能的改善 盡管腸道屏障功能與心血管疾病關(guān)系密切，目前對恢復(fù)屏障功能的治療較少。Arakawa等[32]研究發(fā)現(xiàn)，魯比前列酮通過恢復(fù)腸道屏障作用，改善因腸道通透性增高誘導(dǎo)的炎癥，從而減輕動脈粥樣硬化，口服魯比前列酮10周后，小鼠回腸上皮緊密連接蛋白Zo-1和閉合蛋白RNA表達升高，免疫球蛋白、促炎因子、趨化因子等炎性因子均呈下降趨勢，提示腸道屏障功能恢復(fù)。

4 小 結(jié)

心血管疾病高發(fā)病率、高死亡率提示需加強對發(fā)病機制及治療方案的選擇，腸道微生物群、代謝產(chǎn)物、腸道屏障功能與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，為心血管疾病的治療提供了新思路。目前對其研究處于基礎(chǔ)實驗階段，微生物群種類、作用機制及可能的治療靶點尚未明確，缺少大型臨床試驗，有待進一步研究。因此，腸道微生物群、代謝產(chǎn)物及腸道屏障功能可能成為心血管疾病治療的新靶點，以期給更多的心血管疾病病人帶來福音。