王昕怡 李 明

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院皮膚科，上海，200092

長島型掌跖角化病(Nagashima-type palmoplantar keratosis，NPPK)是東亞地區(qū)最常見的掌跖角化病(palmoplantar keratosis，PPK)，是一種常染色體隱性遺傳非表皮松解性掌跖角化病。Nagashima等[1]在 1977 年首次描述了這種疾病，將其歸納為掌跖角化病的一種亞型。NPPK顯示出與梅勒達病(Mal de Meleda，MDM)相似的發(fā)病部位，但其疾病表型要輕得多。 2008年， Kabashima等[2]向國際社會介紹了NPPK ，詳細描述了疾病表型，他們提出 NPPK 是一個獨特的臨床疾病，因為在NPPK患者中未發(fā)現(xiàn)MDM致病基因 SLURP1 的存在突變。2013年，Kubo等[3]學(xué)者通過全外顯子組測序，最終在13例無相關(guān)性的日本NPPK患者中確定了存在于絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族Serpins成員絲氨酸蛋白酶抑制劑 B7 (SERPINB7)中的致病基因突變，并進一步將NPPK確定為一種新的疾病。

1 流行病學(xué)

目前絕大多數(shù)的NPPK病例都由日本及中國醫(yī)生報道，其余如韓國[4]等也有部分病例報道。據(jù)估計，NPPK的患病率在日本人群中約為1.2/10,000，在中國人群中約為3.1/10,000，在非亞洲人群中約為0.5/100,000,000[3]。臨床觀察顯示男性和女性之間發(fā)病沒有差異，疾病嚴重程度沒有季節(jié)性變化[1]。NPPK是東亞人群最常見PPK類型，非亞洲人群中仍以其他類型PPK為主。然而值得關(guān)注的是 2020 年，芬蘭的Katariina等[5]報道了3例NPPK非亞洲患者，為非亞洲人群的NPPK診斷提供了新的思路。

2 遺傳背景

2013年，日本學(xué)者Kubo等研究發(fā)現(xiàn)了在NPPK患者中SERPINB7基因的最后一個外顯子存在c.796C>T無義突變，并且指出c.796C>T和c.218_219 del2ins12是日本人群中NPPK的主要突變種類[3]。這一結(jié)論之后被中國和日本等地報告的基因診斷病例所證實，即無義突變c.796C>T是NPPK致病基因亞洲人群的始祖突變。值得注意的是，2020年，芬蘭學(xué)者的Katariina等[5]報道了3例非亞洲NPPK患者，全外顯子組測序顯示在外顯子8上的純合突變 c.1136G>A編碼了SERPINB7的倒數(shù)第二個氨基酸，而這在亞洲患者中并未被發(fā)現(xiàn)，提示該突變?yōu)榉莵喼奕巳褐械囊粋€始祖突變。

迄今為止，已經(jīng)有100余例通過基因診斷的NPPK病例被報道，這些病例與15種不同的致病性SERPINB7純合或復(fù)合雜合突變相關(guān)[1]，其中包括最流行的始祖突變(c.796C>T)和其他可能熱點突變，包括c.122_127delTGGTCC、c.218_219delAGinsTAAACTTTACCT (c.218_219del2ins12)、c.271delC、c.336+2T>G、c.382C>T、c.455-1G>A、c.455G> T、c.522-523insT、c.522dupT、c.635delG、c.650_653delCTGT、c.830C>T、c.1136G>A和c.5252T[1,3-15]，以及數(shù)據(jù)庫中歐裔美國人和非芬蘭歐洲人可能的致病突變c.309delT[1,16]。

3 發(fā)病機制

SERPINB7位于染色體18q21.3上，由八個外顯子組成，有三個不同的轉(zhuǎn)錄本。起始密碼子位于2號外顯子，終止密碼子位于8號外顯子，其轉(zhuǎn)錄物編碼380個氨基酸的蛋白質(zhì)。SERPINB7是絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族Serpins的一員，Serpins為絲氨酸蛋白酶抑制劑，通過與目標蛋白酶形成共價復(fù)合物從而不可逆地抑制蛋白酶活性，其蛋白酶抑制活性取決于與目標蛋白酶形成共價鍵的反應(yīng)位點環(huán)[17]。SERPINB7形成一個分支-B serpin基因簇，該基因簇被認為可能與保護細胞免受外源性和內(nèi)源性蛋白酶介導(dǎo)的損傷相關(guān)[18]，其反應(yīng)位點環(huán)的中心(P1-P1’)位于SERPINB7的347-348號氨基酸。研究者預(yù)測在突變蛋白中，整個反應(yīng)位點環(huán)都不存在(P17-P5′，對應(yīng)于SERPINB7的氨基酸區(qū)域331-352)[3]。因此，所有SERPINB7突變都有可能導(dǎo)致SERPINB7蛋白酶抑制活性的完全喪失。各種蛋白酶存在于顆粒層和角質(zhì)層中[22-24]，此外，表皮受到來自細菌、真菌、病毒、花粉和屋塵螨的各種外源蛋白酶和來自浸潤細胞的內(nèi)源蛋白酶的攻擊[23]，而功能性 SERPINB7 的喪失可能會導(dǎo)致顆粒層和角質(zhì)層中目標蛋白酶的過度激活，從而致病。

4 臨床表現(xiàn)

NPPK的典型特征是超出掌跖皮膚掌緣的角化過度[3,7]，表現(xiàn)為界限清楚的掌跖部位彌漫性角化過度伴發(fā)紅，擴展到手掌和足背部以及跟腱區(qū)域。肘部和膝蓋常受累，手掌和跖部多汗癥的頻率很高，從而引起足癬以及不良氣味的高發(fā)生率[2,25]。此外，也有報道過涉及四肢和腰部廣泛的紅斑角化[19]，可能是NPPK的非典型表現(xiàn)。各有一例疑似NPPK或者MDM的病例被報道存在耳朵[20]的角化過度和甲營養(yǎng)不良[21]。

NPPK患者患病部位在接觸水后10 min內(nèi)，受影響區(qū)域會出現(xiàn)白色海綿狀變化?；颊叩膿p傷皮膚的平均經(jīng)皮水流失(TEWL)值高于NPPK個體的非損傷皮膚或正常健康對照的相應(yīng)皮膚區(qū)域，表明NPPK損傷皮膚特別促進了水滲透到角質(zhì)層中[3]。

NPPK 中的角化過度是輕度和非進行性的，從而從臨床上和更為嚴重的MDM相鑒別。盡管已經(jīng)報道了受影響皮膚區(qū)域的輕度T細胞浸潤[26]，但皮膚發(fā)紅和角化過度的病理生理學(xué)仍然是非特異性的。與梅勒達病、肢端角化癥等相區(qū)別的是，其他彌漫性PPK顯示出比NPPK更嚴重的特征，如屈曲攣縮及自發(fā)性截肢等[27]，NPPK則僅表現(xiàn)為輕度非進行性的角化過度，未見屈曲攣縮或收縮帶等表現(xiàn)。

5 治療

盡管NPPK相較于其他類型掌跖角化病來說其臨床表型更溫和，并且表現(xiàn)出非進行性的疾病進展，長期預(yù)后良好[11]，但由于亞洲人群中始祖突變(c. 796C>T)等位基因基因頻率高，仍需要有效的治療[1]。同時，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院的一項問卷調(diào)查結(jié)果顯示，346例掌跖角化病患者中，84.68%的患者表現(xiàn)出不同程度的心理負擔(dān)[15]。而對于NPPK患者由于多汗、異味容易帶來不適和社交心理負擔(dān)，特別是兒童及青少年患者，標準化治療的提出也是亟需的。遺憾的是，目前尚無NPPK的標準治療選擇。目前主要通過使用局部維生素D3和/或局部角膜溶解劑(包括5%、10%水楊酸、10%尿素和阿達帕林等)減少角化過度癥狀[2]。多汗癥和異味帶來的困擾可以通過局部外用10%硫酸鋁鉀洗劑和2.5%過氧化苯甲酰凝膠來緩解[12]。當(dāng)NPPK合并真菌感染時則需要應(yīng)用抗真菌藥物治療。因為NPPK患者受影響區(qū)域有T細胞浸潤，有研究證明免疫抑制療法(如0.1%他克莫司軟膏)相較于糖皮質(zhì)激素對于治療NPPK患者的紅斑角化具備更大潛力[26]。

慶大霉素，特別是慶大霉素B1，誘導(dǎo)無義突變的通讀[28]。NPPK患者病變部位的細胞可以通過繞過終止密碼子，插入隨機氨基酸，并干擾mRNA的校對能力來表達全長蛋白質(zhì)[29]。結(jié)合前述SERPINB7在顆粒層的角質(zhì)形成細胞中高度表達的發(fā)現(xiàn)，局部應(yīng)用通讀促進化合物可以誘導(dǎo)NPPK患者全長蛋白質(zhì)合成。基于上述發(fā)現(xiàn)，Ohguchi等[28]于2018年研究了慶大霉素在NPPK治療中的作用，發(fā)現(xiàn)慶大霉素可以促進SERPINB7 cDNA中c.796C>T的通讀。0.1%濃度的慶大霉素軟膏連續(xù)4周應(yīng)用于手掌局部病損處，每天使用2次，每次使用0.5 g，可以有效降低NPPK患者皮損角化過度的程度，但不能有效改善紅斑。推測原因是完全治愈疾病需要更多的SERPINB7合成，或者慶大霉素誘導(dǎo)的SERPINB7沒有完全發(fā)揮作用。介于氨基糖苷類抗生素存在潛在耳毒性和腎毒性，局部小劑量應(yīng)用慶大霉素是顯著而相對安全的。本課題組[30]于2018年納入了20例基因診斷為NPPK的患者，并進行了為期30天的雙盲隨機對照研究，發(fā)現(xiàn)和安慰劑相比，慶大霉素軟膏對于角化過度癥狀和異味有明顯改善，且0.1%和0.3%兩種濃度無統(tǒng)計學(xué)差異；但對紅斑癥狀的改善不明顯。這提示慶大霉素軟膏對于治療NPPK具有潛力并有待進一步探索。

6 總結(jié)

長島型掌跖角化癥是亞洲最常見的掌跖角化癥類型，其整體表現(xiàn)出相對輕的臨床表型和較好的預(yù)后，可以通過臨床癥狀、病理及基因檢查來進行診斷，暫時缺乏標準化治療。研究發(fā)現(xiàn)不同濃度的慶大霉素軟膏在治療該病中具有良好的效果，未來需要更多樣本的對照研究來評估慶大霉素等治療NPPK的安全性，并對診療進行進一步完善。