李慧，李聞涓，侯志偉，任晉生，羅興洪

江蘇先聲藥業(yè)有限公司，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與創(chuàng)新藥物國家重點實驗室，南京 210042

創(chuàng)新藥的開發(fā)大體需要經(jīng)過藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床試驗研究（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期）、藥品注冊申報、審評審批等多個環(huán)節(jié)。其中，藥物發(fā)現(xiàn)階段耗時最長，大約需要2~10 年。這個階段主要開展基礎(chǔ)研究，但目前我國科技成果轉(zhuǎn)化率僅在10%左右、產(chǎn)業(yè)化水平不到5%［1］，這意味著有大部分基礎(chǔ)研究未能進入到應(yīng)用研究階段。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的5大任務(wù)之一是加速從藥物發(fā)現(xiàn)到創(chuàng)新藥實現(xiàn)的轉(zhuǎn)化，即將實驗室的科研成果轉(zhuǎn)化為有臨床應(yīng)用價值的產(chǎn)品［2］。本文總結(jié)了一些將基礎(chǔ)研究進行產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化的研究探索，以期為后續(xù)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究提供借鑒。

1 將基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化成產(chǎn)業(yè)化研究的方式

1.1 技術(shù)轉(zhuǎn)讓加速轉(zhuǎn)化

高?；蚺R床中的科研人員在基礎(chǔ)研究中會發(fā)現(xiàn)一些新化合物或現(xiàn)有藥物的新作用機理，但由于受多種因素限制，相關(guān)成果往往難以轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品。部分企業(yè)雖具有產(chǎn)業(yè)化研究的經(jīng)驗和能力，卻無法在基礎(chǔ)研究中投入大量的精力?；诖?，建議將基礎(chǔ)研究成果通過技術(shù)轉(zhuǎn)讓的方式加速其向產(chǎn)業(yè)化研究的轉(zhuǎn)化。

人工智能（artificial intelligence，AI）賦能的藥物設(shè)計是一項具有極大潛力的顛覆性新興技術(shù)，可為下一代高選擇性及不可成藥靶點藥物分子的發(fā)現(xiàn)提供強有力的技術(shù)支撐。某公司通過AI 賦能進行藥物設(shè)計，從數(shù)百萬個化合物中篩選出了抗腫瘤創(chuàng)新藥ALM005 并完成了前期基礎(chǔ)研究，然后通過技術(shù)轉(zhuǎn)讓，將ALM005 在全球范圍內(nèi)所有適應(yīng)癥的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益轉(zhuǎn)讓給本實驗室［3］，從而加速了抗腫瘤創(chuàng)新藥ALM005 的產(chǎn)業(yè)化研究進程。

艾拉莫德是一種具有抗炎、抗骨吸收及免疫調(diào)節(jié)等作用的新型小分子抗風(fēng)濕藥（diseasemodifying anti-rheumatic drugs，DMARDs），可改善病情［4］。2005 年某企業(yè)計劃開發(fā)抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的創(chuàng)新藥，文獻(xiàn)檢索后發(fā)現(xiàn)天津藥物研究院正在進行該類藥物的基礎(chǔ)研究并即將申報臨床。通過與天津藥物研究院的技術(shù)轉(zhuǎn)讓，該藥于2011年實現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化，極大縮短了上市時間。

1.2 專利授權(quán)加速轉(zhuǎn)化

可考慮通過專利授權(quán)的方式，將部分已完成基礎(chǔ)研究的國外創(chuàng)新藥引入國內(nèi)，實現(xiàn)國外創(chuàng)新藥在國內(nèi)的產(chǎn)業(yè)化和商業(yè)化，為臨床患者提供更多的治療方案。

1.2.1 治療腦水腫創(chuàng)新藥AER-271 的專利授權(quán)轉(zhuǎn)化

我國每年約有250 萬腦卒中患者，其中多數(shù)可能發(fā)生危及生命的嚴(yán)重致殘性腦水腫或腦腫脹［5］，臨床治療尚存在較大缺口。美國Aeromics 公司嘗試開發(fā)用于治療嚴(yán)重急性缺血性卒中的靜脈注射用水通道蛋白-4（recombinant aquaporin 4，AQP4）抑制劑AER-271。該成份是基于2003 年諾貝爾化學(xué)獎的科學(xué)成果（即水通道生理學(xué)）開發(fā)出的一類全球首創(chuàng)化合物。AER-271 可通過減少或控制腦水腫進程，改善腦卒中、腦外傷、腦外科手術(shù)、腦瘤患者的病情。本實驗室于2019 年11 月與Aeromics 公司達(dá)成戰(zhàn)略合作，將在我國共同研發(fā)AER-271 并使其商業(yè)化。該合作將加速推動AER-271 臨床研究階段項目的開發(fā)進程，促進基礎(chǔ)研究向產(chǎn)業(yè)化研究的轉(zhuǎn)化，盡早惠及我國腦水腫患者。目前，Aeromics 公司已經(jīng)成功完成了全球Ⅰ期臨床試驗研究［6］

1.2.2 防治骨髓抑制創(chuàng)新藥trilaciclib 的專利授權(quán)轉(zhuǎn)化

目前，肺癌是全球發(fā)病人數(shù)排名第2、死亡人數(shù)最多的癌癥［7］。2020 年我國新發(fā)肺癌患者82 萬人、死亡人數(shù)達(dá)71 萬，在各癌種統(tǒng)計結(jié)果中均列居第1［8］。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是臨床上常見的呼吸道腫瘤疾病之一，有研究表明其發(fā)病率占肺癌的85%以上［9］。

骨髓抑制（chemotherapy-induced myelosuppression，CIM）是化療藥物導(dǎo)致的常見嚴(yán)重不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）。CIM 不僅會降低患者的生活質(zhì)量，還會影響抗腫瘤治療的整體獲益。臨床上常采用減量或延遲給藥的方法降低ADR 發(fā)生率、減輕ADR 程度，但同時也降低了化療的抗腫瘤效果。

Trilaciclib 為某公司開發(fā)的一種細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 4/6（cyclin dependent kinase 4/6，CDK4/6）抑制劑。Trilaciclib 可短暫維持骨髓中造血干細(xì)胞和造血祖細(xì)胞（hematopoietic stem cells and progenitor cells，HSPC）的G1 細(xì)胞周期阻滯，從而保護細(xì)胞免受化療刺激。該藥與化療聯(lián)用時，還可改變腫瘤免疫微環(huán)境。作為第一個通過保護HSPC 減少CIM 的藥物，trilaciclib 為“主動應(yīng)對”CIM 的新治療模式提供了可能［10］。本實驗室于2021 年8 月與該公司簽署專利獨家許可，引進了trilaciclib 在我國所有適應(yīng)癥的開發(fā)和商業(yè)化的權(quán)益［11］，以期通過國際合作，加快trilaciclib的研究進程，使NSCLC 患者受益。

1.2.3 治療阿爾茨海默病創(chuàng)新藥varoglutamstat 的專利授權(quán)轉(zhuǎn)化

阿爾茨海默病（alzheimer disease，AD）是一種起病隱匿的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格、行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征［12］。隨著我國AD 患病率的上升，其已成為患者、家庭和國家醫(yī)療系統(tǒng)的沉重負(fù)擔(dān)，且目前尚無特效治療藥物。

德國某生物技術(shù)公司在全球率先研究出靶向神經(jīng)毒性淀粉樣蛋白 N3pE（pyroglutamic acid-Aβ，pGlu-Aβ）的AD 治療藥物，目前已進入臨床試驗階段。為了在國內(nèi)快速推進AD 藥物的產(chǎn)業(yè)化開發(fā)進程，本實驗室于2021 年6 月獲得該公司專利授權(quán)，可在國內(nèi)進行產(chǎn)業(yè)化開發(fā)，包括處于Ⅱb期臨床試驗階段的靶向N3pE 藥物varoglutamstat（PQ912）和處于臨床前研究階段的單克隆N3pE 抗體PBD-C06。其中，varoglutamstat 是谷氨酰肽環(huán)轉(zhuǎn)移酶（glutaminyl peptide cyclotransferase，QPCT）的口服小分子抑制劑。QPCT 可催化具有神經(jīng)毒性的N3pE 淀粉樣蛋白生成，該蛋白與β淀粉樣多肽的生成有關(guān)，且會對其他病理過程產(chǎn)生不良影響，包括加快Tau 蛋白病理表現(xiàn)、神經(jīng)炎癥和突觸功能受損。Varoglutamstat 通過抑制QPCT，減少N3pE 淀粉樣蛋白的生成，可在AD 發(fā)病早期預(yù)防神經(jīng)元損傷。PBD-C06 是一種人源化、去免疫性IgG1 抗體藥物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)修飾后可結(jié)合并去除大腦中的 N3pE 淀粉樣蛋白。該抗體藥物經(jīng)優(yōu)化后具有低免疫原性和低乙酰膽堿受體誘導(dǎo)活性（acetylcholine receptor-inducing activity，ARIA），可降低其用藥后的ADR 發(fā)生率。

1.3 共同開發(fā)加速轉(zhuǎn)化

部分專利期內(nèi)的國外創(chuàng)新藥可解決國內(nèi)的部分臨床需求，但其在國內(nèi)的研究和上市尚存在多個環(huán)節(jié)，可通過共同開發(fā)加速其在國內(nèi)的產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化，滿足臨床需求。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種慢性、系統(tǒng)性自體免疫紊亂疾病，臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)僵直、腫脹、疼痛，且隨著疾病的進展會導(dǎo)致患者的關(guān)節(jié)軟骨及骨組織被破壞。治療不及時還會導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)畸形、活動能力障礙，進而喪失工作和生活能力［13］。某生物制藥公司開發(fā)了一種CTLA4-Fc 融合蛋白藥物阿巴西普，該藥可通過與抗原呈遞細(xì)胞表面的CD80、CD86 結(jié)合，抑制CD86 與T 細(xì)胞表面CD28 的相互作用，進而抑制自身抗原誘導(dǎo)的T 細(xì)胞活化、減弱下游炎癥反應(yīng)，進而治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎［14］。

為了加速阿巴西普在國內(nèi)的產(chǎn)業(yè)化進程，本實驗室與該公司達(dá)成戰(zhàn)略合作，負(fù)責(zé)阿巴西普在國內(nèi)的臨床試驗研究和藥品注冊。通過共同開發(fā)，阿巴西普注射液（商品名：恩瑞舒）于2020 年1 月在國內(nèi)正式批準(zhǔn)上市。該藥為目前全球類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療領(lǐng)域第一個、也是唯一一個被批準(zhǔn)的T 細(xì)胞選擇性共刺激免疫調(diào)節(jié)劑［15］，使國內(nèi)在該領(lǐng)域的創(chuàng)新藥研究至少加快了10 年。

2 討論

國內(nèi)生物制藥行業(yè)已邁入一個全新的、更充滿挑戰(zhàn)性的時代。國內(nèi)大多數(shù)制藥企業(yè)正在逐步向創(chuàng)新型企業(yè)轉(zhuǎn)型，通過轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)實踐與許可引進（license-in），打造具有同類最優(yōu)（best in class，BIC）和同類最先（first in class，F(xiàn)IC）項目的優(yōu)質(zhì)管線，創(chuàng)新能力迅速提高。部分創(chuàng)新型公司納入經(jīng)驗豐富的科學(xué)家進行項目搜索與評估（search and evaluation），及時了解全球生物醫(yī)藥最新研究進展，并判斷其與公司發(fā)展戰(zhàn)略的契合度，促進創(chuàng)新項目的快速轉(zhuǎn)化。

目前國內(nèi)基礎(chǔ)研究向產(chǎn)業(yè)化研究的轉(zhuǎn)化常采用技術(shù)轉(zhuǎn)讓，即將前期研究成果、未來收益等全部一次性轉(zhuǎn)讓。而國際轉(zhuǎn)化多為專利授權(quán)和共同開發(fā)，即國外公司保留在該國或其他國家的開發(fā)權(quán)益，而將我國的產(chǎn)業(yè)化和商業(yè)化權(quán)益轉(zhuǎn)讓給國內(nèi)公司。建議國內(nèi)藥企采用多種轉(zhuǎn)化方式，加快相關(guān)創(chuàng)新藥的研發(fā)進程與上市，滿足國內(nèi)的臨床用藥需求，為國內(nèi)患者和企業(yè)帶來經(jīng)濟和社會效益。