宋 佳， 王以恒， 張 穎， 束 航， 郎 悅， 崔 俐

急性泛自主神經(jīng)病(acute panautonomic neuropathy，APN)是以交感神經(jīng)損害(體位性低血壓、皮膚干燥)及副交感神經(jīng)損害(惡心、嘔吐、便秘、腹瀉、尿潴留、口干、眼睛干燥、瞳孔收縮障礙等)為臨床表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病[1]. 可伴有輕微的感覺或運動癥狀[2]。由于可能的免疫機制和相似的臨床特點，在2019年的中國吉蘭-巴雷綜合征診治指南中[2]，APN被歸類為吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)的少見亞型。結合既往報道，治療上以免疫球蛋白等免疫治療或激素治療為主。腹痛是急診、胃腸科及心內科常見的臨床重癥。當排除他科疾病后，就診于神經(jīng)科腹痛患者的病因不同尋常。我們在此報道了1例以腹痛為首發(fā)癥狀的廣泛自主神經(jīng)受累的APN患者。基礎疾病包括2型糖尿病及橋本氏甲狀腺炎。兩種疾病均可導致疼痛及自主神經(jīng)病變，因此為診斷帶來困難。我們旨在為APN的診治提供臨床思路，并推測APN的發(fā)病機制與自身免疫相關。

1 臨床資料

1.1 病史 患者55歲，女性，主因“腹痛1 m，加重伴四肢麻木2w”于2020年7月28日入院?；颊哂? m前情緒波動后出現(xiàn)腹痛。最初為持續(xù)的劍突下方至臍上方4橫指的上腹部脹痛，程度尚可，無放射痛。就診于胃腸科，腹部CT、腹部彩超、心電圖、心肌酶未見明顯異常。促甲狀腺激素(TSH)：65.432uIU/ml，游離T3(FT3)：2.64pmol/L，游離T4(FT4)：6.22 pmol/L，甲狀腺球蛋白抗體(A-TG)>1000 IU/ml，甲狀腺過氧化物酶抗體(A-TPO)：208.63IU/ml。診斷為橋本氏甲狀腺炎。每日服用25μg左旋甲狀腺素，疼痛并未緩解。2w前，疼痛加劇，以夜間疼痛為主。伴頭暈、惡心。就診于內分泌科，結合既往糖尿病病史，診斷為糖尿病周圍神經(jīng)病變。復查TSH：31.405 uIU/ml，F(xiàn)T3：4.12 pmol/L，F(xiàn)T4：13.89 pmol/L。將左旋甲狀腺加至50 μg/d，1w后100 μg/d口服。在降糖治療的同時注射曲馬多止痛。疼痛持續(xù)性加重，伴有四肢麻木、眼、口、皮膚干燥、腹脹、嚴重便秘和性功能障礙。近1 m內體重增加15斤。既往2型糖尿病11y，諾和銳30早14IU、晚12IU皮下注射，血糖控制尚可。否認高血壓、心臟病、水痘病史。否認吸煙飲酒史。1.2 體格檢查 體溫36.5 ℃，臥位血壓149/90 mmHg，心率：85次/min，立位1 min血壓139/76 mmHg，心率82次/min，立位3 min血壓112/72 mmHg，心率83次/min。顏面部水腫，面色蒼白，全身無皰疹。甲狀腺查體：雙側腺體輕度腫大，質硬。心肺查體無異常。腹部查體：腹軟，上腹部壓痛，無反跳痛。四肢皮溫低。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神清語明。記憶力減退。腦神經(jīng)查體無異常。四肢肌力5級。四肢肌張力正常。深淺感覺查體無異常。雙上肢腱反射對稱引出，雙下肢腱反射消失。雙側病理征陰性。淚腺、唾液腺分泌減少，皮膚無汗，皮膚劃痕試驗遲鈍。視覺模擬量表(VAS)評分評估疼痛：7分。

1.2 實驗室檢查 血紅蛋白：105 g/L。肌酸激酶：1483U/L。空腹血糖：7.0～8.0 mmol/L，餐后2 h血糖：11.0～12.0 mmol/L。類風濕因子：44.69 IU/ml。心肌酶、BNP、D-二聚體、腫瘤標志物、其它風濕免疫相關指標無異常。心電、心臟彩超未見明顯異常。膀胱殘余尿量因無法憋尿而未知。甲狀腺彩超：甲狀腺實質彌漫性改變，甲狀腺低回聲，甲狀腺雙葉多發(fā)結節(jié)，雙側頸部淋巴結顯示。肺部CT提示少許炎癥，全腹CT提示直結腸內容物增多。頸、胸、腰段MRI未見髓內異常信號。

1.3 診斷及治療 初步診斷患者為糖尿病周圍神經(jīng)病變?；颊叩淖灾魃窠?jīng)癥狀以腹痛為主。頭暈考慮為體位性低血壓相關，但患者基礎血壓不低，叮囑患者穿彈力襪，增加飲水量。但由于疼痛進展迅速，程度劇烈，不是糖尿病周圍神經(jīng)病常見的遠端向近端擴散模式，且對降糖治療不敏感，我們暫排除此診斷。據(jù)報道，橋本氏甲狀腺炎可表現(xiàn)為以瞳孔收縮舒張障礙為主的自主神經(jīng)病變[3]。繼續(xù)對患者進行甲狀腺激素替代治療，并升級鎮(zhèn)痛方案(加巴噴丁、普瑞巴林和曲馬多)?；颊呙娌克[減輕，而疼痛無改善，VAS評分為8分。

進一步為患者行腰椎穿刺術。腦脊液蛋白：1.64g/L；白細胞總數(shù)：4.00×106/L；腦脊液IgG：266 mg/L。血、腦脊液中副腫瘤和抗GQ1b相關抗體均為陰性。神經(jīng)電圖提示左尺感覺神經(jīng)動作電位振幅降低。四肢多個運動和感覺神經(jīng)傳導速度減慢。F波最小潛伏期延長，提示周圍感覺和運動神經(jīng)損傷，以脫髓鞘為主。交感神經(jīng)皮膚反應未引出。拒絕腓腸神經(jīng)活檢。

臨床證據(jù)提示患者合并APN[1，2]?；颊呔芙^注射免疫球蛋白并啟動了糖皮質激素治療。激素使用3 d后頭暈緩解，10 d后疼痛略有改善，VAS評分為5分。復查腰穿：腦脊液蛋白：1.46 g/L；腦脊液 IgG：188 mg/L。出院后改為口服糖皮質激素。1 m后復查甲狀腺功能：TSH：4.034 uIU/ml，T3：3.87 pmol/L，T4：16.03 pmol/L，A-Tg：375.92 IU/ml，A-TPO：38.61 IU/ml。建議患者必要時行甲狀腺穿刺活檢。9 m后隨訪，患者疼痛癥狀完全消失。

2 討 論

1969年Young等醫(yī)生首次描述了1例廣泛自主神經(jīng)受損而后完全康復的患者，并提出APN的概念[4]。此后該病主要以病例報告形式報道。然而隨著對疾病病理模式、電生理和影像學結果的深入探索，以及gAChR抗體的發(fā)現(xiàn)，2019年的國際GBS指南將APN排除在GBS亞型之外[5]。具體而言，APN患者腓腸神經(jīng)活檢結果以周圍神經(jīng)無髓纖維的丟失為主，電生理檢查可見神經(jīng)源性損傷，脊髓MRI偶見特征性的脊髓后部高信號。此外，Vernino和Lennon[6，7]創(chuàng)建了檢測gAChR血清抗體的方法，從而提出自身免疫性自主神經(jīng)節(jié)病的概念。然而，國際上對于抗體陰性或無法檢測抗體的APN尚無統(tǒng)一的診斷標準。此外，考慮到疾病自身免疫機制的可能性，在gAChR抗體陰性的APN患者中或許存在未知抗體，這需要更加完善的實驗技術證實。而由于國內尚無法檢測gAChR抗體以及兩種疾病臨床特點的相似性，目前仍將APN歸類為GBS的亞型[2]，具體的診斷標準如下[2]：(1)急性發(fā)病，快速進展，多在2 w左右達高峰。(2)廣泛的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)功能障礙，可伴有輕微肢體無力和感覺異常。(3)可以出現(xiàn)腦脊液蛋白-細胞分離現(xiàn)象。(4)病程有自限性。(5)排除其他病因。綜上，為加深對APN發(fā)病機制的認識，學者們需從國內、國際不同的角度看待此類疾病。

本例患者的內分泌系統(tǒng)并發(fā)癥可能會損害自主神經(jīng)，但不是主要因素。一方面，患者疼痛進展迅速，而水腫減輕、血糖值及甲狀腺激素水平改善。另一方面，患者通過糖皮質激素治療改善癥狀，而針對糖尿病和甲狀腺功能減退癥的治療對于疼痛癥狀的緩解無效。報道稱，IgG4相關的橋本氏甲狀腺炎患者的癥狀在使用糖皮質激素后也可以得到改善，但此類橋本氏甲狀腺炎患者病程更快，更具侵襲性[8]。因此，在甲狀腺激素替代治療后仍存在亞臨床甲狀腺功能減退。此外，橋本氏甲狀腺炎患者的自主神經(jīng)病變主要表現(xiàn)為瞳孔改變[3]而不是疼痛。該患者除以周圍神經(jīng)脫髓鞘為主的神經(jīng)電圖模式外均符合APN的診斷標準，這可能與她的合并癥相關。此外，APN的診斷通常需要排除糖尿病、淀粉樣變等已知病因，然而這些存在已知病因的患者仍有可能并發(fā)APN?？紤]到治療方案的不同，因此在針對原發(fā)疾病的治療無效時，醫(yī)生需警惕APN的診斷。

目前，這3種疾病之間的關聯(lián)尚不清楚。在1項前瞻性研究中，Bae發(fā)現(xiàn)糖尿病會加重GBS的臨床癥狀，可能的機制包括糖尿病相關的慢性炎癥和神經(jīng)缺血性改變[9]。然而，目前尚不清楚非自身免疫性的2型糖尿病是否會對APN的進展產生影響。橋本氏甲狀腺炎是器官特異性自身免疫性疾病，也是甲狀腺功能減退癥的常見病因。典型的臨床癥狀、甲狀腺抗體滴度升高和甲狀腺超聲彌漫性低回聲可提示該診斷。必要時，細針穿刺有助于提供病理學證據(jù)。目前，尚無橋本氏甲狀腺炎合并APN的病例報告。據(jù)報道，1例APN患者患有甲狀腺功能減退癥，但甲狀腺抗體滴度未知[10]。也有報道稱APN可并發(fā)其他自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和潰瘍性結腸炎[11]。根據(jù)上述疾病的免疫模式，我們推測在APN中存在T細胞介導的自身免疫反應。

在此，我們總結了自主神經(jīng)病變的常見原因[1]，以便于鑒別診斷。(1)免疫性疾?。篏BS、APN；(2)內分泌疾?。禾悄虿　⒓谞钕俟δ軠p退、糖尿病治療引起的神經(jīng)病變；(3)淀粉樣神經(jīng)??；(4)副腫瘤綜合征：抗CRMP5抗體相關副腫瘤綜合征；(5)遺傳性自主神經(jīng)病變：急性肝卟啉癥、法布里病；(6)感染性自主神經(jīng)病變：水痘-帶狀皰疹病毒感染、萊姆病；(7)中毒性自主神經(jīng)病變：酒精、鉛、有機溶劑和鉈中毒。

本文報告了第1例同時合并糖尿病和橋本氏甲狀腺炎的APN患者。創(chuàng)新點如下：(1)3種疾病均可引起周圍神經(jīng)病變，因此及時準確的診斷十分必要，有助于改善患者預后。我們詳細描述了診斷過程，為臨床醫(yī)生提供自主神經(jīng)病變病因推斷的思路。(2)在神經(jīng)內科的住院患者中腹痛的患者很少見。神經(jīng)科醫(yī)生應該排除多系統(tǒng)疾病的可能性。(3)由于APN患者可并發(fā)多種自身免疫性疾病，我們推測APN的病理機制與自身免疫相關。本文缺陷：(1)由于技術限制，無法檢測抗gAChR抗體。(2)由于患者拒絕導致檢查不全面，如腓腸神經(jīng)活檢、甲狀腺細針穿刺活檢以及隨訪時的神經(jīng)電圖及腰穿檢查。綜上，我們報道的此例患者在病因學上具有特殊性，但需更多的臨床數(shù)據(jù)來支持我們推測的免疫機制。