張 云，倪海濱

（南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結合醫(yī)院急診科，江蘇 210000）

膿毒癥定義為機體對感染反應失調導致的器官功能障礙綜合征，死亡率高，膿毒癥腦?。╯epsis-as sociated encephalopathy，SAE）是膿毒癥中樞神經系統(tǒng)嚴重并發(fā)癥，系非顱內感染的彌漫性腦功能障礙，患者表現(xiàn)為譫妄、昏迷等意識狀態(tài)改變[1]。研究表明70%老年機械通氣患者出現(xiàn)譫妄，相關危險因素包括年齡，肝腎功能不全，膿毒癥嚴重程度等[2]，70%合并菌血癥患者出現(xiàn)不同意識狀態(tài)改變[3]。一項回顧性研究證實，膿毒癥住院患者中長期酗酒，精神疾病，既往認知功能不全和長期服用精神類藥物者更易患SAE[4]。SAE患者急性生理與慢性健康評分（APACHEⅡ）和器官衰竭評分（SOFA）更高，都是膿毒癥不良預后和死亡的獨立危險因素[5-6]。膿毒癥患者出院后認知功能障礙患病率較高[7]，表現(xiàn)為注意力、言語表達能力、記憶力和情緒處理能力下降，還會出現(xiàn)焦慮、壓抑等心理疾病，嚴重影響正常工作和生活[8-9]，甚至出院后2年內自殺率增高[10]。本文結合SAE最新研究，就膿毒癥腦病的病理生理機制，實驗室檢查，腦電圖，影像學檢查，診斷，動物實驗及潛在治療方向等方面進行綜述。

1 病理生理機制

1.1 神經炎癥和神經膠質細胞活化 當免疫細胞探測到外源性病原分子時，釋放促炎癥因子TNFα、IL-1β、IL-6等，通過彌散、載體蛋白、受體介導的內皮細胞胞吞轉移等途徑進入大腦[11-12]。這些炎癥因子激活內皮細胞和小膠質神經細胞[13]，內皮細胞的激活啟動局部凝血過程，形成微血栓，導致組織缺血，進一步促進血腦屏障通透性增高及白細胞滲透，造成神經元凋亡和腦組織水腫，發(fā)生神經功能和認知功能障礙[14]。神經炎癥反應導致小膠質細胞和星形膠質細胞持續(xù)活化是SAE特征性變化。正常小膠質細胞具有吞噬受損神經元、清除細胞殘骸功能，持續(xù)激活后反饋調節(jié)產生炎癥因子和活性氧（ROS），從而增加血腦屏障通透性和神經元凋亡。星形膠質細胞通過間隙連接蛋白形成巨大的神經網絡，形成的通道允許遞質和小分子自由交換，參與釋放或再攝取神經遞質。SAE時活化的小膠質細胞抑制該過程[15]，引起突觸功能障礙和局部組織損傷，影響大腦記憶和認知功能[14，16]。NF-κB活化可促進促炎因子表達，SIRT1可中和NF-κB活化。SIRT1是重要的NAD+依賴蛋白賴氨酸去乙酰化酶，調節(jié)應激、炎癥、凋亡和細胞衰老。SIRT1激活與其下游信號蛋白如FOXO1，p53,NF-κB去乙?；芮邢嚓P，從而發(fā)揮抗凋亡、抗氧化和抗炎作用，對缺血性腦卒中和神經退行性疾病具有保護作用。

1.2血腦屏障破壞 血腦屏障由內皮細胞、星形膠質細胞和外膜細胞構成，是調節(jié)血漿和大腦物質交換的生物膜，內皮細胞間的緊密連接蛋白是血腦屏障結構穩(wěn)定的重要保障。動物研究及體外細胞培養(yǎng)證實，細胞因子對緊密連接蛋白的攻擊使得內皮細胞通透性增高[17]。膿毒癥時釋放的TNF-α，IL-1β，IL-6，ROS和NO作用于血腦屏障，引起內環(huán)境穩(wěn)態(tài)破壞和滲透性增高。內毒素誘導并激活NF-κB，活化NF-κB轉移至細胞核，促進包括環(huán)氧化酶2（COX-2）在內的炎癥介質的轉錄表達，促進前列腺素E2（PGE2）的合成，增加大腦內皮細胞通透性[18]。IL-1β誘導活化星型膠質細胞釋放血管內皮生長因子A（VEGF-A）、胸腺嘧啶磷酸化酶（TYMP）和內皮生長因子1（VEGF-1），這些因子負調控大腦內皮細胞緊密連接蛋白表達，損傷血腦屏障完整性[19]。ERIKSON等[20]對47例膿毒癥病死者行腦解剖，發(fā)現(xiàn)血腦屏障損傷患者，即內皮細胞間未表達閉合蛋白（緊密連接蛋白中重要組成蛋白）患者的SOFA評分、感染指標、ICU住院天數(shù)高于非血腦屏障損傷患者，表明血腦屏障損傷加劇全身炎癥反應和器官功能不全。

1.3 腦灌注和代謝改變 腦灌注是維持腦功能正常和內環(huán)境穩(wěn)定的基礎，已證實膿毒癥時譫妄的發(fā)生與腦血流下降相關[21-22]。TACCONE等[23]通過腹膜炎誘發(fā)膿毒癥動物模型試驗，證實腦內灌注血管的密度及比例下降，無氧代謝增加，腦血管自我調節(jié)功能障礙。FERLINI等[24]發(fā)現(xiàn)實驗羊膿毒癥組腦血流自身調節(jié)和神經血管耦合功能逐漸缺失，膿毒癥休克組腦皮質功能進一步發(fā)生障礙。大腦比任何器官更需要糖分解代謝提供能量，其消耗的能量超過全身能量供給的20%，主要能量物質為三磷酸腺苷（ATP）[25]。膿毒癥時腦灌注下降和微循環(huán)障礙引起能量供給不足，導致神經細胞電生理異常和功能改變[26]，認知功能發(fā)生障礙，同時大腦出現(xiàn)結構性改變，腦白質和灰質變性萎縮[27]。已證實葡萄糖代謝率的下降與阿爾茲海默癥糖尿病患者的認知功能減退有關[28]。深入研究腦代謝在膿毒癥中的作用或能為SAE提供新的治療手段。

1.4 氧化應激反應和線粒體功能障礙 神經炎癥的爆發(fā)增加了代謝和能量的需求，導致氧化應激反應和線粒體功能障礙[29]。膿毒癥動物實驗已證實在大腦不同區(qū)域存在線粒體功能障礙，主要表現(xiàn)為ATP合成下降，ROS和活性氮類（RNS）生成增加，這些異常代謝加速神經膠質細胞和神經元的凋亡[30]。

1.5 醫(yī)源性因素 膿毒癥治療時有些抗生素和鎮(zhèn)靜藥物具有神經毒性，已證實苯二氮卓類藥物可引起譫妄發(fā)生[31]。ICU環(huán)境和藥物因素會干擾譫妄評估，而ABCDE集束化措施能有效規(guī)避混雜因素的干預，有效評估藥物對譫妄的影響[32]。

2 實驗室檢查

S100β蛋白主要存在于星形膠質細胞，神經特異性烯醇化酶（NSE）主要存在于神經元細胞質，兩者血清水平升高表明存在神經細胞損傷，但其水平高低與SAE病情程度無關。NGUYEN等[33]研究顯示，70%SAE患者NSE升高，S-100β預測SAE預后優(yōu)于NSE。馮清等[34]發(fā)現(xiàn)與單獨檢測NSE或S100β相比，NSE聯(lián)合IL-6檢測更有利于SAE診斷。血清泛素羧基末端酯酶-L1（UCH-L1）和膠質纖維酸性蛋白（GFAP）是神經元和膠質細胞損傷的生物學標志物，可用來評估顱腦外傷、卒中以及缺血缺氧性腦病的神經損傷[35-36]。WU等[37]發(fā)現(xiàn)GFAP和UCH-L1早期升高與SAE患者不良預后和生活質量相關，但診斷準確性并不高。

3 腦電圖檢查

腦電圖是評估顱腦功能障礙和預后的重要手段，YOUNG等[38]研究SAE腦電圖特征并進行程度分級，表明腦電圖對鑒別譫妄和評估預后有一定價值。AZABOU等[39]分析110例膿毒癥患者入院時腦電圖，發(fā)現(xiàn)δ波和θ波為主要節(jié)律分別占33%和48%，三相波占6%，抑制波形不到3%，低電壓與無腦電活動分別占65%和25%，周期性放電，Synek分級≥3和Young分級＞1是發(fā)生死亡和譫妄的獨立危險因素。GILMORE等[40]對98例膿毒癥患者行持續(xù)腦電圖（cEEG）監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)非驚厥性抽搐、持續(xù)放電、無腦電活動者分別占11%，25%和28%，其中無腦電活動患者1年內死亡率最高。NIELSEN等[41]采用cEEG記錄102例膿毒癥患者腦電波，同時用重癥監(jiān)護意識混亂評分（CAM-ICU）篩查，提示cEEG對譫妄鑒別具有優(yōu)勢，但無SAE特征性腦電波形表現(xiàn)，主要用以評估病情嚴重程度及預后，而非明確病因。

4 影像學檢查

STUBBS等[42]認為影像技術的進步將有助于理解SAE病理生理機制及其與認知功能障礙的聯(lián)系，豐富臨床診斷治療手段。WEN等[43]通過磁共振波譜分析觀察膿毒癥大鼠腦部代謝，證實N-乙酰天門冬氨酸（NAA）與肌酐（Cr）比值下降與海馬區(qū)腦細胞凋亡成正比。BOZZA等[44]通過磁共振成像觀察到膿毒癥大鼠腦細胞毒性水腫和血管水腫。艾美林等[45]對膿毒癥患者進行經顱多普勒超聲測量，提示大腦中動脈舒張末期血流速度、搏動指數(shù)和阻力指數(shù)對SAE早期診斷具有指導價值。

5 診斷依據(jù)

意識狀態(tài)改變可以作為膿毒癥的首發(fā)癥狀，而譫妄是美國精神病學會和國際疾病分類診斷SAE的重要依據(jù)[46]。采用CAM-ICU和ICU譫妄篩查表（ICDSC）診斷譫妄，昏迷評分（GCS）和全面無反應性量表（FOUR評分）評估昏迷狀態(tài)[47]，其中CAM-ICU是評估譫妄最具效力和可信度的工具。評分受鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛，環(huán)境和主觀因素等影響，需綜合分析鑒別[48]。當譫妄篩查明確后，應進行詳細的神經系統(tǒng)查體，出現(xiàn)陽性體征提示可能存在局灶性神經系統(tǒng)病變，需完善影像學、腦電圖、實驗室檢查及腦脊液細菌培養(yǎng)等。

6 動物試驗與潛在治療方向

SAE是繼發(fā)于顱腦外嚴重感染，對感染的早期溯源和治療能降低SAE發(fā)病率和死亡率。SAE治療并無特效藥，更多是基于動物實驗的探索。研究發(fā)現(xiàn)，靜脈輸注免疫球蛋白可以抑制經典補體途徑，降低C5a活性和凋亡因子NF-κB和Bax表達，從而抑制炎癥和細胞凋亡過程，降低神經功能障礙的發(fā)生[49]。VitB6具有抗炎、抗氧化作用，是犬尿氨酸（KYN）途徑輔因子。小鼠實驗顯示VitB6治療組色氨酸含量升高，長期記憶力和認知功能更好，間接提示KYN途徑活化受抑，神經炎癥反應降低，VitB6從而起到神經保護作用[50]。腸內營養(yǎng)是膿毒癥治療的重要組成部分。2018年歐洲臨床營養(yǎng)與代謝組會（ESPEN）肯定魚油對膿毒癥的治療價值[51]。膿毒癥大鼠模型口服富含魚油（FO-55）的脂肪乳劑，前額葉皮層血腦屏障通透性降低，全皮質層IL-1β和腦結構中蛋白質羥基化水平下調，海馬區(qū)和前額葉皮層髓過氧化物活性降低，提示FO-55是重要的神經營養(yǎng)因子和抗炎物質，能提高膿毒癥大鼠的認知功能[52]。TIAN等[11]證實白術提取物蒼術酮具有緩解膿毒癥大鼠認知功能障礙，減輕神經元凋亡和小膠質細胞活化的作用，體外細胞實驗闡明蒼術酮上調SIRT1表達，抑制NF-κB表達，提示蒼術酮對SAE認知功能障礙潛在的治療價值。曾認為右美托咪定可以降低膿毒癥患者譫妄的發(fā)病率和28天死亡率[53]，但最近一項大樣本研究表明右美托咪定早期目標導向鎮(zhèn)靜并無優(yōu)勢[54]。一些研究發(fā)現(xiàn)早活動，停用鎮(zhèn)靜藥物，減少患者身體心理不舒適，避免譫妄藥物使用可以降低SAE的發(fā)生，為SAE治療提供參考[55]。

7 展 望

SAE是繼發(fā)于膿毒癥的嚴重并發(fā)癥，發(fā)病機制復雜，臨床目前無明確的診斷和治療指南。其危害不僅表現(xiàn)為住院時的譫妄，并且在出院后會遺留認知和精神障礙，加重家庭和社會負擔。未來研究應進一步闡明其病理生理機制，尋找可行的靶向阻斷治療方法，開展前瞻性臨床試驗具有重要意義。