王騰飛，白國輝綜述 范芹審校

1.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563000；2.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院種植科，貴州 遵義 563099

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)是一類重要的蛋白水解酶，在牙周病、糖尿病、心血管疾病、癌癥等疾病中均有廣泛研究。種植體周圍炎與牙周病在病因、發(fā)病機(jī)制、診斷、治療等方面均有相似之處，但其疾病進(jìn)展更快、預(yù)后更差，因此其早期診斷及預(yù)防尤其重要。MMPs作為重要的生物標(biāo)志物之一，近年來在種植體周圍疾病中的研究逐漸深入，本文就MMPs與種植體周圍炎的關(guān)系進(jìn)行綜述，以期指導(dǎo)臨床。

1 MMPs的概念、分類及功能

1.1 MMPs簡介 MMPs是一類高度保守的鋅離子、鈣離子依賴的內(nèi)肽酶家族，它們參與炎癥過程及宿主損傷反應(yīng)[1]。基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子(tissue inhibitors of MMP，TIMP)是內(nèi)源性蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)因子，能夠可逆性抑制MMPs的活性，使其在特定組織中表達(dá)。MMPs和TIMPs之間的不平衡通常導(dǎo)致不可逆的牙周和種植體周圍破壞性病理過程，包括種植體周圍炎[2]。

1.2 MMPs分類及功能 MMPs家族根據(jù)結(jié)構(gòu)和底物的選擇性分為6個蛋白酶組：膠原酶、明膠酶、基質(zhì)溶解素、基質(zhì)降解素、膜型MMPs(MT-MMPs)和其他未分類的MMP。研究表明，膠原酶(MMP-1、MMP-8、MMP-13和MMP-18)可以降解骨骼和韌帶的基礎(chǔ)—三螺旋纖維膠原蛋白；明膠酶(MMP-2和MMP-9)參與不同的細(xì)胞過程，包括血管生成和神經(jīng)發(fā)生，這些蛋白酶可以降解基底膜成分，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡；基質(zhì)溶解素(MMP-3、MMP-10和MMP-11)是降解細(xì)胞外基質(zhì)片段的小蛋白酶；基質(zhì)降解素(MMP-7和MMP-26)處理細(xì)胞表面分子并消化細(xì)胞外基質(zhì)成分；MT-MMPs具有膠原蛋白分解活性，并可能激活一些蛋白酶和細(xì)胞表面的成分[3]。

2 MMPs與種植體周圍炎

種植體周圍炎是一種影響種植體骨結(jié)合的病理狀態(tài)，其特征是以菌斑為始動因素的種植體周圍黏膜炎癥和持續(xù)進(jìn)展的種植體周圍骨組織丟失，它是導(dǎo)致種植失敗的重要原因[4]。根據(jù)最近的一項(xiàng)薈萃分析估計，歐洲、南美和北美種植體周圍黏膜炎和種植體周圍炎的加權(quán)平均患病率分別為43%和22%，而在一項(xiàng)前瞻性研究中顯示，我國患者和種植體水平的種植體周圍炎略有減少，分別為19%和11.2%，并且發(fā)現(xiàn)種植體周圍炎的發(fā)病率隨著時間的推移而增加[5]。目前種植體周圍炎缺乏可預(yù)測和有效的治療干預(yù)措施，MMPs作為重要的指示生物標(biāo)志物之一，可提供對種植體周圍炎治療反應(yīng)的量化測量[6]。

2.1 參與植體周圍組織破壞的MMPs種類和來源 現(xiàn)階段研究表明，至少有6種MMPs(MMP-1、MMP-2、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-13)能夠在種植體周圍齦溝液(peri-implant crevicular fluid，PICF)中檢出，且在種植體周圍炎中的檢出濃度明顯高于健康植體，說明這些MMPs可能參與植體周圍組織的破壞[7-10]。研究表明，齦溝上皮及成纖維細(xì)胞可表達(dá)MMP-1、MMP2、MMP-7、MMP-8、MMP-13，參與牙周組織降解[11]；此外，MMP-9可源于齦溝上皮、多形核中性粒細(xì)胞及破骨細(xì)胞，與骨吸收關(guān)系密切[12]。

2.2 幾種主要MMP s對種植體周圍炎的影響 MMP-8是目前與種植體周圍炎關(guān)系最密切的生物標(biāo)志物之一，早在1997年進(jìn)行的一項(xiàng)橫斷面研究中顯示，與健康植體患者相比，種植體周圍炎患者的PICF中MMP-8水平升高[13]。研究表明，種植體周圍炎手術(shù)治療后PICF中MMP-8水平顯著降低，并與探針深度變化一致[14]。KARATAS等[15]通過對牙周炎、種植體周圍病變及健康植體患者的牙齦組織活檢進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)牙周炎、種植體周圍黏膜炎和種植體周圍炎組MMP-8水平相似，均高于健康組。近年來，SORSA等[16]研發(fā)的活性MMP-8分子即時檢驗(yàn)(aMMP-8 utilized in point-of-care testing，aMMP-8POCT)在各種研究中獨(dú)立驗(yàn)證，作為牙周炎、種植體周圍炎的輔助診斷、篩查和預(yù)后工具，具有良好的效果，其敏感性及特異性分別為75%～85%和80%～90%。MMP-9是齦溝液中主要的明膠酶，也被研究作為種植體周圍炎的候選診斷標(biāo)志物。王麗娟等[17]發(fā)現(xiàn)MMP-9水平可以較好地反映種植體周圍組織的健康狀況，MMP-9的檢測結(jié)果與牙周病的臨床指征(牙周探針深度、菌斑指數(shù)、牙齦出血指數(shù)等)的檢測結(jié)果一致，提示MMP-9水平可以較好地反映牙周炎周圍組織及種植體周圍組織的健康狀況。這與余道信等[18]的研究結(jié)果一致，種植患者術(shù)后齦溝液中MMP-9是種植體周圍黏膜炎及種植體周圍炎的獨(dú)立危險因素，能夠有效反映種植體周圍組織炎癥情況。在ZHANG等[19]的報告中，種植體周圍炎患者PICF和牙齦卟啉單胞菌(porphyromonasgingivalis，P.g)感染的人巨噬細(xì)胞中MMP-9的表達(dá)均上調(diào)。此外，MMP-1、MMP-2也與種植體周圍炎關(guān)系密切，IRSHAD等[20]認(rèn)為種植體周圍成纖維細(xì)胞中炎癥介質(zhì)和MMP-1的持續(xù)上調(diào)可能在種植體周圍炎的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。在去除P.g后，種植體周圍成纖維細(xì)胞持續(xù)誘導(dǎo)白介素1β(Interleukin1β，IL-1β)和MMP-1的表達(dá)，這表明與牙周病相比，種植體周圍的炎癥病變更具有侵襲性和持久性。有證據(jù)表明，MMP-1/TIMP-1水平的降低可能是種植體周圍臨床附著喪失的一個指標(biāo)，可將檢測MMP-1與TIMP-1結(jié)合作為種植體周圍疾病的預(yù)后標(biāo)志物。李雋等[21]發(fā)現(xiàn)齦溝液中MMP-2表達(dá)水平可能與種植體周圍黏膜炎的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，且與炎性因子、氧化應(yīng)激相關(guān)物質(zhì)、種植體周臨床指標(biāo)關(guān)系密切，可能對種植體周圍黏膜炎的發(fā)展具有一定的預(yù)測價值。

2.3 MMPs破壞種植體周圍組織的可能機(jī)制 牙槽骨的改建由成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞共同完成，在生理狀態(tài)下骨改建趨于平衡，但在病理?xiàng)l件下，這種平衡會被打破。骨吸收是種植體周圍炎特征性病變之一，有研究發(fā)現(xiàn)，MMP-9可以協(xié)同MMP-1，徹底降解Ⅰ型膠原，從而破壞牙周組織和骨基質(zhì)的完整性，參與骨基質(zhì)的吸收過程。劉麗等[22]的動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，MMPs在種植術(shù)后植體周圍損傷骨組織的吸收、愈合和骨重建中起重要作用，MMP-2、MMP-9可降解損傷的骨基質(zhì)，促進(jìn)破骨細(xì)胞的募集和破骨細(xì)胞性骨吸收的進(jìn)行。近來，CHE等[23]研究發(fā)現(xiàn)凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體1(lectin-type oxidized LDL receptor 1，LOX-1)可以調(diào)節(jié)P.g誘導(dǎo)的MMP-2和MMP-9的表達(dá)，進(jìn)而加速細(xì)胞外基質(zhì)的分解。這與ZHANG等[19]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致，研究表明MMP9參與了種植體周圍炎的進(jìn)展過程，并受LOX-1和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2的調(diào)節(jié)，LOX-1/MMP-9信號通路可能是種植周炎的潛在藥物靶點(diǎn)。在炎癥進(jìn)程中，炎癥介質(zhì)刺激可增加MMPs基因編碼的mRNA及分泌的酶原，KURASHIKI等[24]研究表明，炎癥反應(yīng)可通過核因子κB和c-Jun氨基末端蛋白激酶通路刺激中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞對MMP-2、MMP-9的表達(dá)和激活，進(jìn)而引起組織破壞。髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體(the triggering receptor expressed on myeloid cells，TREM)屬于模式識別受體細(xì)胞受體家族，其中可溶性TREM-1(The soluble form of TREM-1，sTREM-1)與炎癥性疾病關(guān)系最為密切，sTREM-1可與肽聚糖識別蛋白(peptidoglycan recognition protein 1，PGLYRP1)結(jié)合，在TEIXEIRA等[25]的實(shí)驗(yàn)中，種植體周圍炎患者的sTREM-1/PGLYRP1/MMP-8軸表達(dá)水平較健康植體高，提示這些標(biāo)記物也參與種植體周圍的炎癥過程，臨床相關(guān)性sTREM-1/PGLYRP1/MMP-8軸可作為牙周和種植體周圍疾病的有效標(biāo)志物。

2.4 MMPs在種植體周圍炎早期診斷中的作用 與牙周炎相比，種植體周圍病變更強(qiáng)烈的炎癥特征會增加快速進(jìn)展的風(fēng)險，這突出了早期診斷的重要性。從口腔液體(唾液、齦溝液等)中獲得的宿主反應(yīng)和微生物生物標(biāo)志物的潛在作用已被用作牙周病的輔助診斷工具。與傳統(tǒng)臨床檢查方法相比，宿主反應(yīng)分子的濃度可能代表更準(zhǔn)確、實(shí)時的疾病進(jìn)展情況，微生物特征和種植體周圍多種宿主反應(yīng)生物標(biāo)記物的組合可以更精確地評估疾病狀態(tài)模型。WANG等[26]發(fā)現(xiàn)在PICF水平齒密螺旋體與TIMP-2結(jié)合可增強(qiáng)對病變部位的診斷能力。在L?HTEENM?KI等[27]的研究中，aMMP-8 POCT正確診斷了所有26例種植體周圍炎和26例健康種植體患者，并發(fā)現(xiàn)aMMP-8 PoCT在診斷種植體周圍炎和健康種植體方面比牙周指標(biāo)和其他生物標(biāo)記物準(zhǔn)確得多。

2.5 MMPs與種植體周圍炎治療的關(guān)系MMPs與種植體周圍炎治療的作用是相互的，一方面種植體周圍炎的治療會引起MMPs濃度與活性的變化，另一方面，MMPs也可以作為監(jiān)測種植體周圍炎治療效果的指標(biāo)，甚至作為分子靶點(diǎn)，輔助提高治療效果。BHAVSAR等[28]比較了種植體周圍炎手術(shù)和抗菌治療前后MMP-8的變化情況，發(fā)現(xiàn)在治療后三個月PICF中MMP-8濃度顯著降低，并且降低趨勢也與臨床檢查相一致。GHIGHI等[7]比較了機(jī)械清創(chuàng)前后MMPs的變化，31例連續(xù)患者被分為三組(種植體周圍炎，n=11；牙周炎，n=10；健康，n=10)，MMP-2、MMP-8、MMP-12和MMP-13在兩個病理組中均顯著高于健康組，然后在比較牙周炎組和種植周組時，沒有發(fā)現(xiàn)差異。關(guān)于TIMP分析，與健康組和牙周炎組相比，種植周組TIMP-2釋放顯著增加。通過免疫組化進(jìn)一步分析了TIMP-2在植體周圍的表達(dá)，證實(shí)與牙周炎相比，種植體周圍組織中TIMP-2的表達(dá)增加，這表明牙周炎組織對基礎(chǔ)治療有反應(yīng)，而種植體周圍組織的反應(yīng)有限，這可能與種植體表面生物膜清創(chuàng)不足有關(guān)。吸煙者種植體周圍炎病變在光化學(xué)治療和局部抗生素治療后，兩組的MMP-1在9個月和12個月時較基線顯著降低，并與臨床檢查一致[29]。激光治療可以清除植體表面的菌斑生物膜，促進(jìn)種植體-牙齦界面的生物學(xué)封閉，促進(jìn)骨結(jié)合，近年來在臨床運(yùn)用中取得了一定的療效[30]。研究表明，摻鉺鉻釔鈧鎵石榴石(Er,Cr:YSGG)激光治療可以顯著降低種植體周圍炎PICF中MMP-9、TIMP-1的表達(dá)，提高機(jī)械清創(chuàng)的治療效果[31]。治療種植體周圍炎可以使MMPs的表達(dá)下調(diào)，反過來MMPs也可作為監(jiān)測種植體周圍炎治療效果的指標(biāo)。其中aMMP-8是目前篩選和檢測與牙周炎和種植體周圍炎相關(guān)的牙周組織破壞并監(jiān)測其治療效果的最有效的生物標(biāo)志物之一[27]。有研究表明MMP-8響應(yīng)性水凝膠是按需口服局部給藥的一個有希望的候選者，其優(yōu)點(diǎn)是利用種植體周圍炎癥組織中MMP-8的高表達(dá)，將攜帶藥物的水凝膠靶向作用于炎癥區(qū)域，但目前仍缺乏動物試驗(yàn)結(jié)果的支持[32]。GOLUB等[6，33]研究發(fā)現(xiàn)基于MMPs的宿主調(diào)節(jié)藥物是治療慢性牙周炎安全有效的輔助藥物，其循證證據(jù)優(yōu)于局部緩釋抗菌劑及激光治療，其中多西環(huán)素被發(fā)現(xiàn)是最有效的MMPs抑制劑，其原理是全身應(yīng)用亞抗微生物劑量的多西環(huán)素，通過作用MMPs，達(dá)到緩解牙周炎癥過程和膠原分解反應(yīng)的效果。種植體周圍炎與牙周炎具有相似性，種植體周圍炎對全身疾病的影響和宿主調(diào)節(jié)療法對其的有效性仍需進(jìn)一步研究。

3 結(jié)語

種植體周圍炎目前缺乏有效的預(yù)防和治療措施，相較于牙周炎，種植體周圍炎更難控制和治療，相關(guān)因素尚不清楚。aMMP-8 POCT因其快速、準(zhǔn)確的特點(diǎn)有望廣泛運(yùn)用于臨床種植體周圍炎的社區(qū)篩查、早期診斷及疾病預(yù)后監(jiān)測，未來可結(jié)合微生物或其他生物標(biāo)志物提高其診斷能力。目前，國內(nèi)外關(guān)于MMPs對種植體周圍炎影響的文獻(xiàn)較少，作用機(jī)制仍不明確，但近年來隨著研究的深入，以MMPs為靶向的藥物治療有望成為機(jī)械清創(chuàng)、手術(shù)治療的輔助方式。