在肝細(xì)胞癌(HCC)的治療中，放射治療日益成為一種重要的治療策略。然而，對(duì)放射治療的抵抗是成功治療的主要障礙之一。因此，該研究旨在闡明放射抵抗的機(jī)制，并尋找可靠的生物靶點(diǎn)，以提高HCC放射治療的療效。

從無標(biāo)記的定量蛋白質(zhì)組篩選中，確定轉(zhuǎn)移RNA(tRNA；鳥嘌呤-N[7]-)甲基轉(zhuǎn)移酶1(METTL1)是N7-甲基鳥苷(M7G)tRNA修飾的關(guān)鍵酶，是HCC細(xì)胞輻射抗性的重要驅(qū)動(dòng)因素。通過體外和體內(nèi)功能喪失及功能獲得實(shí)驗(yàn)分析，發(fā)現(xiàn)METTL1促進(jìn)DNA雙鏈斷裂(DSB)修復(fù)，并使HCC細(xì)胞對(duì)電離輻射產(chǎn)生抵抗。

在機(jī)制上，METTL1介導(dǎo)的M7G tRNA修飾選擇性地調(diào)節(jié)電離輻射處理后DNA依賴的蛋白激酶催化亞基或DNA連接酶Ⅳ的翻譯，從而導(dǎo)致非同源末端連接(NHEJ)介導(dǎo)的DNA DSB修復(fù)效率提高。臨床上，腫瘤組織中METTL1的高表達(dá)與接受放射治療的HCC患者的不良預(yù)后顯著相關(guān)。

研究表明，METTL1是電離輻射治療后HCC細(xì)胞基于NHEJ的DNA修復(fù)的關(guān)鍵增強(qiáng)劑。這些發(fā)現(xiàn)有助于了解tRNA修飾在信使RNA翻譯控制中的作用。

摘譯自LIAO J, YI Y, YUE X, et al. Methyltransferase 1 is required for nonhomologous end-joining repair and renders hepatocellular carcinoma resistant to radiotherapy[J]. Hepatology, 2022. DOI: 10.1002/hep.32615. [Online ahead of print]