樊正勤，曹靈芝，李文穎

(蘇北人民醫(yī)院新區(qū)分院，揚州市第三人民醫(yī)院，江蘇 揚州 225002)

慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治療過程中，病毒學應答定義為血清乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(HBV DNA)檢測不到。2017年歐洲肝病學會(EASL)[1]和2018年美國肝臟病研究學會(AASLD)[2]的慢性乙型肝炎防治指南均將病毒學應答明確定義為血清HBV DNA<10 IU/mL，但考慮到我國各地醫(yī)療機構檢測技術的可及性不同，2019年中國指南暫未對檢測下限作出具體規(guī)定[3]。臨床實踐中，患者在抗病毒治療后，HBV DNA降至低水平卻始終無法獲得或維持病毒學抑制的現(xiàn)象，AASLD指南將這種HBV DNA持續(xù)或間歇大于檢測下限但<2 000 IU/mL的情況稱為低病毒血癥(LLV)[2]。隨著高靈敏度HBV DNA檢測技術在我國逐步推廣，慢性乙型肝炎低病毒血癥開始引起臨床重視[4]。LLV患者雖然HBV DNA水平低，但仍有肝組織損傷，并可能會影響患者短期和長期預后，包括耐藥、肝纖維化/肝硬化、肝細胞癌(HCC)及生存率等[5]。目前大部分指南尚未對LLV患者做出具體建議，本研究旨在分析揚州地區(qū)慢性乙型肝炎低病毒血癥患者的臨床特征，為進一步開展相關研究提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年1月—2020年12月在揚州市第三人民醫(yī)院就診，符合低病毒血癥標準的67 例慢性乙型肝炎患者的臨床資料，包括性別、年齡、病毒學指標、肝功能相關指標、肝臟影像學、并發(fā)癥等。

1.2 納入及排除標準

納入標準：年齡≥18 歲、乙肝病毒表面抗原(HBsAg)陽性>6個月；慢性乙型病毒性肝炎、肝硬化診斷符合2019 版《慢性乙型肝炎防治指南》[3]標準。排除標準：合并病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病等其他原因所致肝??；合并妊娠、哺乳者；合并惡性腫瘤者；合并人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者者；合并嚴重的心、腎功能不全；乙醇或其他成癮物質濫用者；器官移植術后患者。低病毒血癥定義為20 IU/mL≤HBV DNA<2 000 IU/mL。

1.3 檢測方法

血生化：羅氏cobas8000全自動生化分析儀及配套試劑；乙肝二對半：博陽全自動化學發(fā)光分析儀及配套試劑；高靈敏HBV DNA：羅氏cobas4800擴增儀及羅氏原裝試劑。實時熒光定量(PCR)法，結果以<20 IU/mL為陰性。

2 結 果

2.1 一般特征

67 例低病毒血癥CHB患者年齡(47.5±10.5) 歲，男53 例(79.1%)，HBeAg陰性59 例(88.1%)，肝硬化14 例(20.9%)；合并糖尿病或高血壓者9 例(13.4%)，合并脂肪肝11 例(16.4%)。

2.2 肝功能

67 例低病毒血癥CHB患者肝功能：丙氨酸氨基轉移酶(ALT)(99.5±318.6) U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)(62.7±123.4) U/L，總膽紅素(18.6±19.5) μmol/L。

2.3 病毒學特征

67 例低病毒血癥CHB患者病毒學特征：以HBeAg陰性患者為主，占88.1%(59/67)，HBV DNA水平(277.47±393.45) IU/mL，其中82.1%(55/67)的患者HBV DNA水平在20～500IU/mL，HBVDNA水平在501～1 000IU/mL患者占8.9%(6/67)，在1001～2 000 IU/mL患者占8.9%(6/67)。

2.4 治療方案

67 例低病毒血癥CHB患者治療情況：20 例(29.9%)患者未接受過任何抗病毒治療，22例(32.8%)患者接受干擾素抗病毒治療，25例(37.3%)口服核苷(酸)類似物(NAs)抗病毒治療，接受干擾素或核苷(酸)方案為基礎治療的患者比例相當。在口服核苷(酸)類似物抗病毒治療的25 例患者中，80.0%(20/25)為恩替卡韋(ETV)單藥治療，8.0%(2/25)為ETV+替諾福韋酯(TDF)治療，口服拉米夫定(LAM)或阿德福韋酯(ADV)或其他核苷(酸)類似物各1 例(4.0%)。

2.5 20 例未抗病毒治療的低病毒血癥患者情況分析

67 例低病毒血癥慢性乙型肝炎患者中20 例未接受任何抗病毒治療，其中19 例(95.0%)HBeAg陰性，1 例(5.0%)為肝硬化患者。8 例(40.0%)患者ALT>40 U/L。

3 討 論

慢性乙型肝炎低病毒血癥包括持續(xù)性低病毒血癥和間歇性低病毒血癥。隨著檢測技術的不斷發(fā)展，低病毒血癥可以算是應答不佳的一種，都是指經(jīng)過抗病毒治療后HBV DNA有所下降但仍可檢出。但是，低病毒血癥更特指治療后HBV DNA維持在2 000 IU/mL以下，這類患者更容易被臨床忽視[2，6]。ALT和HBV DNA是評估慢性乙型肝炎患者肝臟損害程度、抗病毒治療適應證和療效的重要指標，在LLV慢性乙型肝炎患者中，雖然HBV DNA復制水平低，但仍有肝組織損傷，而臨床上LLV慢性乙型肝炎患者常被排除在治療之外，使這部分患者診斷、治療延誤，肝損害持續(xù)加劇。韓國的兩項回顧性研究分析表明在接受抗病毒治療的患者中，低病毒血癥患者較持續(xù)病毒學應答患者發(fā)生HCC的風險更高[6-7]。本組數(shù)據(jù)顯示，慢性乙型肝炎低病毒血癥患者以中年男性多見，合并一定比例的脂肪肝和肝硬化。其中HBeAg陰性患者占88.1%，平均ALT水平為99.5 U/L，82.1%的LLV患者HBV DNA水平在20～500 IU/mL。提示LLV慢性乙型肝炎患者仍然具有持續(xù)的肝臟損傷，特別是對于HBeAg陰性的LLV患者。因此正確的診斷評估應基于最低檢測下限為20 IU/mL以下的高靈敏度HBV DNA檢測技術。

本組67 例低病毒血癥慢性乙型肝炎患者中有20 例(29.9%)未接受任何抗病毒治療，此20 例患者中肝硬化者1 例，ALT>40 U/L者8 例。依據(jù)2019版《慢性乙型肝炎防治指南》[3]，此9 例符合抗病毒治療標準，需要啟動規(guī)范的抗病毒治療。此外，其他11 例患者，需要結合年齡、肝臟疾病家族史、肝臟組織學檢查等進一步評估是否需要接受抗病毒治療。因此，高靈敏度HBV DNA檢測技術結合連續(xù)的ALT及AST檢測、肝臟影像學檢查、肝臟組織學檢查等具有重要的臨床意義。

本研究中，接受干擾素治療的患者22 例(32.8%)。目前對于干擾素治療的低病毒血癥患者，尚缺乏詳細的臨床研究資料。本中心計劃對該類患者后續(xù)的治療方案管理以及隨訪進行追蹤，進一步分析干擾素治療患者出現(xiàn)低病毒血癥后的臨床轉歸以及管理策略。

本研究發(fā)現(xiàn)，在核苷(酸)類似物治療患者中80.0%為ETV單藥治療。近期，中國一項有關ETV的最新研究發(fā)現(xiàn)[8]，ETV治療78 周后，以敏感閾值20 IU/mL定量的下限為標準測定HBV DNA，近30%的患者檢測到低水平的乙肝病毒，且低病毒血癥與肝纖維化進展的高風險相關。提示在使用ETV治療的低病毒血癥慢性乙型肝炎患者中，需采用高靈敏度HBV DNA檢測技術監(jiān)測HBV DNA，同時進行肝纖維化相關指標監(jiān)測。

目前對于慢性乙型肝炎治療患者發(fā)生低病毒血癥的原因尚不清楚，其發(fā)生的原因可能與NAs競爭性抑制HBV復制、對共價閉合環(huán)狀DNA無直接作用的機制相關[9]。AASLD指南提到[2]，發(fā)生低病毒血癥后，詢問患者藥物依從性非常重要。雖然目前尚無直接證據(jù)表明依從性差是低病毒血癥的風險因素，但用藥劑量、是否漏服或自行停藥、服藥方式等依從性因素確實會影響藥物治療效果[3]。研究顯示[10]，未采用最佳服藥方法的患者不完全應答的風險高出77.5倍，而調整服藥方式后，該類患者的病毒學抑制率得到顯著改善。

臨床中需要特別關注此類患者，及時治療和調整治療方案，避免和減少乙型肝炎相關性終末期肝病的發(fā)生。由于例數(shù)偏少，還需要多中心、大樣本臨床研究，期望對低病毒血癥的慢性乙型肝炎患者進行更深入的探討和評價，為進一步開展此類患者抗病毒治療獲益的相關研究提供臨床依據(jù)。