楊文榮，崔剛

青島大學(xué)附屬泰安市中心醫(yī)院營養(yǎng)科，山東泰安 271000

胃癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一，每年大約有116萬新生病例。中國胃癌發(fā)病率在世界上居于前列，西北、東北地區(qū)發(fā)病率更高，可能與當(dāng)?shù)氐沫h(huán)境污染和飲食習(xí)慣等相關(guān)［1］。由于營養(yǎng)物質(zhì)攝入量減少、腫瘤本身消耗增加、進食不暢、機體分解代謝異常等原因，胃癌患者常伴有營養(yǎng)不良及免疫功能下降，進而嚴(yán)重影響患者圍手術(shù)期的安全、預(yù)后以及輔助治療措施的實施，影響患者術(shù)后的效果和長期預(yù)后［2］。免疫營養(yǎng)的益處逐漸顯現(xiàn)，越來越受臨床重視。富含各種免疫營養(yǎng)物質(zhì)的制劑有助于改善患者營養(yǎng)不良狀況、調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)、改善應(yīng)激狀態(tài)、減少并發(fā)癥，已成為胃癌患者圍手術(shù)期改善預(yù)后、調(diào)節(jié)免疫功能的一種新的治療方法［3］。不過，也有研究認(rèn)為應(yīng)用免疫營養(yǎng)并不能降低胃癌患者圍手術(shù)期的病死率［4］。本文就胃癌患者圍手術(shù)期免疫營養(yǎng)治療現(xiàn)狀進行綜述，為胃癌患者圍手術(shù)期免疫營養(yǎng)的臨床應(yīng)用提供更多的理論指導(dǎo)。

1 胃癌圍手術(shù)期發(fā)生免疫營養(yǎng)障礙的發(fā)病機制

胃癌患者術(shù)前營養(yǎng)不良的發(fā)生率高達(dá)85%［5］。另外，手術(shù)創(chuàng)傷、放化療，甚至患者心理狀況等多種因素都會加重營養(yǎng)障礙的發(fā)生。這嚴(yán)重影響胃癌患者的生活質(zhì)量，并且增加圍手術(shù)期病死率及影響預(yù)后［6］。臨床上甚至有胃癌患者直接死于營養(yǎng)不良［7］。

1.1 胃癌對患者產(chǎn)生的損傷和不良影響 胃癌對患者機體產(chǎn)生影響，主要包括：胃癌細(xì)胞會大量奪取和消耗患者體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)，造成營養(yǎng)不良；腫瘤細(xì)胞釋放的內(nèi)毒素、免疫和炎性因子等對患者機體代謝產(chǎn)生影響，導(dǎo)致并發(fā)癥發(fā)生及影響預(yù)后。BULMU?等［8］發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者機體多處于高代謝、高消耗狀態(tài)，腫瘤本身會直接消耗和奪取患者體內(nèi)的各種營養(yǎng)物質(zhì)。應(yīng)激反應(yīng)和腫瘤釋放的炎性免疫因子等都會造成機體產(chǎn)生不同程度的多系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致機體肌肉蛋白分解代謝增多、脂肪代謝異常、胰島素抵抗和糖耐量異常及各種代謝綜合征的出現(xiàn)。有些腫瘤組織本身可以釋放5-羥色胺等物質(zhì)導(dǎo)致患者產(chǎn)生厭食癥［9］。胃癌細(xì)胞的直接侵襲和損傷會造成胃腸黏膜破壞進而增加了胃腸道黏膜通透性，腸道內(nèi)細(xì)菌、內(nèi)毒素、各種抗原等物質(zhì)都可以通過胃腸道黏膜進入體內(nèi)，并向肝、脾、胰腺和腸系膜淋巴結(jié)等臟器發(fā)生遷移，進而降低胃腸道的免疫功能。

1.2 手術(shù)對胃癌患者的直接影響 除了腫瘤本身的影響，手術(shù)對胃癌患者會產(chǎn)生各種影響和損傷。術(shù)前的緊張、焦慮、抑郁和睡眠障礙、禁飲食等會導(dǎo)致患者精神狀態(tài)差，使其出現(xiàn)心慌、胸悶和乏力等，這些會加重機體應(yīng)激反應(yīng)，增加術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，影響預(yù)后。手術(shù)應(yīng)激會加速蛋白質(zhì)的分解，進一步損傷胃腸道的功能；同時胃癌手術(shù)對胃腸道營養(yǎng)吸收與機體代謝的影響也最大。手術(shù)創(chuàng)傷和精神狀態(tài)產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)會引起交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，分泌大量兒茶酚胺，腫瘤的高代謝、高消耗狀態(tài)可以引起非常嚴(yán)重的負(fù)氮平衡。胃癌手術(shù)會切除部分或全部胃組織，導(dǎo)致胃壁細(xì)胞的損傷和減少，從而會引起比如鈣、鎂、鋅、鐵、各種維生素包括A、D、B1、B12等吸收障礙，引發(fā)代謝異常，出現(xiàn)脊髓亞急性聯(lián)合變性、wernick腦病等。

另外，胃癌手術(shù)可導(dǎo)致胃液和消化酶的分泌量減少，從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)、脂肪等消化吸收率明顯降低。手術(shù)的直接創(chuàng)傷、引發(fā)的缺血—再灌注損傷、水電解質(zhì)失衡、失血、術(shù)后抗菌藥物的應(yīng)用等均會造成菌群失衡，進一步破壞腸黏膜屏障［10］。手術(shù)相關(guān)應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致TNF等多種細(xì)胞因子產(chǎn)生，這些細(xì)胞因子激活機體免疫系統(tǒng)，還可以通過激活下丘腦—垂體—腎上腺軸，進而使機體炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)之間產(chǎn)生相互作用，機體能量消耗隨之增加，進而會加重負(fù)氮平衡等［11-12］。

胃癌患者因為各種原因可能會出現(xiàn)營養(yǎng)不良，有些患者病情發(fā)展迅速，短期內(nèi)出現(xiàn)明顯體質(zhì)量下降，肌肉萎縮，體質(zhì)量指數(shù)下降，影響下一步的手術(shù)、放化療等治療，逐漸進入惡性循環(huán)狀態(tài)，如果此時接受較大范圍的手術(shù)治療特別是根治性胃大部切除術(shù)，相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險會明顯增加，甚至危及生命［13-14］。MEYER等［15］發(fā)現(xiàn)，如果胃癌患者術(shù)前存在幽門梗阻等明顯胃部病變，患者的營養(yǎng)和免疫狀況會受影響，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率會明顯增高，而圍手術(shù)期尤其術(shù)前給予免疫營養(yǎng)治療可明顯改善上述情況。

2 營養(yǎng)風(fēng)險篩查與評估

臨床患者的營養(yǎng)風(fēng)險篩查與評估至關(guān)重要，特別是對于危重癥患者和圍手術(shù)期的腫瘤患者，營養(yǎng)風(fēng)險篩查工具NRS2002是臨床上最常用的營養(yǎng)風(fēng)險篩查工具之一，適用于所有住院患者［16-17］。對于各種惡性腫瘤患者，多推薦使用PG-SGA量表進行營養(yǎng)評估，其更能有效發(fā)現(xiàn)患者營養(yǎng)不良狀態(tài)。NRS2002優(yōu)點是操作簡單而且省時省力，但對營養(yǎng)不良的篩查率偏低；而PG-SGA量表評估相對來講操作較繁瑣，但其優(yōu)點是對胃癌患者出現(xiàn)的營養(yǎng)不良的檢出率高，所以在臨床上對于胃癌患者，特別是圍手術(shù)期的患者進行營養(yǎng)風(fēng)險評估時，為了避免遺漏真正存在營養(yǎng)不良的患者，多使用NRS2002評分量表和PG-SGA量表同時進行營養(yǎng)風(fēng)險的評估。

3 臨床常用免疫營養(yǎng)制劑的種類及作用

目前臨床上常用的免疫營養(yǎng)制劑主要有精氨酸、谷氨酰胺、ω-3多不飽和脂肪酸、支鏈氨基酸、核苷酸和各種益生菌制劑等，它們作用機制不同，臨床醫(yī)生可根據(jù)各種制劑的特點，患者的個人體質(zhì)及病情需要去選擇適合的免疫營養(yǎng)制劑。

3.1 精氨酸 為一種機體最常見的非必需氨基酸，參與肝臟內(nèi)鳥氨酸循環(huán)，促進尿素的產(chǎn)生，參與體內(nèi)氨代謝過程。精氨酸的生物學(xué)功能還包括參與組織修復(fù)、促進傷口愈合、刺激免疫細(xì)胞等，還可以作為一氧化氮的前體［18］，一氧化氮通過擴張血管可以改善微血管的灌注。在應(yīng)激反應(yīng)、手術(shù)、創(chuàng)傷、感染、急危重癥等情況下，精氨酸會被大量消耗，需要外源性途徑補充，如果得不到補充會嚴(yán)重影響機體的代謝、組織修復(fù)和創(chuàng)傷的愈合等。

3.2 谷氨酰胺 是一種非必需氨基酸，其生物學(xué)功能包括作為谷胱甘肽前體抗氧化劑、促進蛋白質(zhì)合成、促進傷口愈合、為人體腸細(xì)胞提供能量，從而維持腸道的完整性。劇烈運動、外傷及手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)下攝入大量谷氨酰胺補充劑，可預(yù)防肌肉蛋白的消耗，促進手術(shù)切口的愈合，加快疾病的恢復(fù)。GONZALES等［19］研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酰胺在腫瘤圍手術(shù)期主要是通過修復(fù)基因，刺激T淋巴細(xì)胞合成分泌細(xì)胞因子，增強患者手術(shù)或創(chuàng)傷后的免疫力。胃癌患者通過補充谷氨酰胺可以提升自身的免疫力，對腫瘤的控制、術(shù)后的恢復(fù)和預(yù)后都會起到重要作用。

3.3 ω-3多不飽和脂肪酸 是一種常見的多不飽和脂肪酸，常見的有二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸兩種，主要作用是參與維持細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的完整性和機體炎性反應(yīng)的調(diào)節(jié)等生理過程。據(jù)報道，在胃癌患者手術(shù)前給予適當(dāng)劑量的ω-3多不飽和脂肪酸，可以增強患者免疫功能，使患者更好地應(yīng)對應(yīng)激反應(yīng)、維持機體免疫水平、減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生［20］。

3.4 核苷酸 是一類由嘌呤堿或嘧啶堿、核糖或脫氧核糖和磷酸質(zhì)組成的化合物，參與構(gòu)成核酸，是DNA和RNA的基本組成單位，參與體內(nèi)各種生理過程，如在蛋白質(zhì)的合成和分解代謝、磷脂的合成中都起著至關(guān)重要的作用，同時參與各種酶活性的調(diào)節(jié)及機體免疫功能的調(diào)控，促進機體的整體營養(yǎng)狀況與代謝平衡，增強機體免疫力和抗病能力［21］。

3.5 微生態(tài)制劑 主要有益生菌、益生元、合生元三類。微生態(tài)制劑的使用有助于提供有益菌，同時增加有益菌對有害菌的生物抑制，改善腸道內(nèi)菌群微生態(tài)，緩解全身炎癥和應(yīng)激反應(yīng)，促進患者腸道營養(yǎng)的吸收，改善腫瘤患者的總體營養(yǎng)狀態(tài)［22-23］。

4 免疫營養(yǎng)制劑的應(yīng)用途徑

腸外營養(yǎng)和腸內(nèi)營養(yǎng)各有優(yōu)缺點。其中全腸外營養(yǎng)支持（TPN）能為急危重癥、腫瘤、手術(shù)或各種創(chuàng)傷患者提供足夠的營養(yǎng)物質(zhì)，但仍有部分患者手術(shù)后早期可能出現(xiàn)腸源性感染，其主要原因是這種營養(yǎng)支持途徑不能直接進入胃腸道提供給腸黏膜足夠的營養(yǎng)物質(zhì)，改善腸道菌微環(huán)境，維持腸黏膜屏障功能［24］。腸內(nèi)營養(yǎng)可使免疫營養(yǎng)劑直接通過胃腸道吸收，不僅補充蛋白糾正負(fù)氮平衡、改善營養(yǎng)狀況，還可以維持增強胃腸道黏膜的生物屏障和免疫屏障功能，其費用更加低廉，臨床上被廣泛使用［25-26］。只要患者胃腸道功能允許，營養(yǎng)治療一般首選腸內(nèi)營養(yǎng)。雖然胃癌術(shù)后患者容易出現(xiàn)胃腸道麻痹狀態(tài)，但小腸功能受到的影響較小，胃腸道麻痹一般會在術(shù)后6 h左右緩解，因此胃癌患者術(shù)后早期給予腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療是可行的。

腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療途徑有多種選擇，歐洲臨床營養(yǎng)和代謝學(xué)會相關(guān)指南推薦多采用鼻空腸管管飼和空腸造瘺術(shù)。有研究對比了這兩種腸內(nèi)營養(yǎng)給予途徑的不同特點，發(fā)現(xiàn)兩者術(shù)后營養(yǎng)評估數(shù)據(jù)無明顯差異，但鼻空腸管管飼在肛門排氣時間、停止腸外營養(yǎng)治療時間和總體住院時間等方面占一定的優(yōu)勢［27］。短時間內(nèi)應(yīng)用腸內(nèi)營養(yǎng)治療的患者，可采用鼻腸管營養(yǎng)，如果需要長期管飼可考慮進行空腸造瘺術(shù)，需要居家提供營養(yǎng)支持或者放化療期間需要營養(yǎng)支持治療的患者也可選擇空腸造瘺術(shù)［28］?？漳c造瘺術(shù)出現(xiàn)導(dǎo)管移位、堵塞等相關(guān)并發(fā)癥的概率高于鼻腸管飼［29］。

5 免疫營養(yǎng)支持治療時機

免疫營養(yǎng)制劑的應(yīng)用一般要在使用3～5 d后才會逐漸發(fā)揮出機體免疫功能調(diào)控的作用，所以手術(shù)前就要詳細(xì)評估患者的營養(yǎng)狀況，篩選出營養(yǎng)不良的患者給予免疫營養(yǎng)支持治療。肛門排氣是術(shù)后患者恢復(fù)進食的標(biāo)準(zhǔn)，但多數(shù)患者手術(shù)后6～24 h，其胃腸道電生理功能和胃腸蠕動功能已基本恢復(fù)正常。一般建議術(shù)后小腸功能恢復(fù)后便可盡早給予腸內(nèi)營養(yǎng)支持，長時間禁食既不利于胃腸道功能恢復(fù)，也會引起胃腸黏膜屏障的破壞，故術(shù)后早期腸內(nèi)營養(yǎng)治療是安全可行及必要的［30］。

6 免疫營養(yǎng)臨床應(yīng)用效果

有研究發(fā)現(xiàn)，擬行手術(shù)的胃癌患者，術(shù)前若存在嚴(yán)重營養(yǎng)不良及免疫功能低下，會制約有效治療方法的實施，同時腫瘤的持續(xù)生長又使患者的營養(yǎng)不良狀況逐漸加重，產(chǎn)生惡性循環(huán)。免疫營養(yǎng)治療可以明顯改善上述情況，阻止病情惡化，讓胃癌患者能安全有效地接受進一步治療［31-32］。營養(yǎng)狀況很差的胃癌患者如果術(shù)前接受免疫營養(yǎng)治療，術(shù)后的住院時間和住院成本會明顯減少［33］。胃癌患者手術(shù)前數(shù)天開始口服含有精氨酸、ω-3不飽脂肪酸、谷氨酰胺等營養(yǎng)素成分的腸內(nèi)營養(yǎng)制劑，可明顯減輕術(shù)后出現(xiàn)的炎癥反應(yīng)，并能提高機體免疫反應(yīng)水平，同時可以減少手術(shù)后胃癱、感染等并發(fā)癥的發(fā)生率，改善預(yù)后［34］。但也有研究認(rèn)為，治療可能會帶來陰性結(jié)果，這可能與患者病情嚴(yán)重程度、手術(shù)方式有關(guān)。

7 腸內(nèi)免疫營養(yǎng)常見并發(fā)癥

腸內(nèi)營養(yǎng)治療可出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥，包括：①管飼相關(guān)的并發(fā)癥。這是最常見的并發(fā)癥，包括腸梗阻、腸管積氣、腸壞死、導(dǎo)管移位或堵塞、空腸造瘺口部位感染等，與手術(shù)技巧和方式、導(dǎo)管植入的位置、傷口縫合情況等有關(guān)。②營養(yǎng)物質(zhì)相關(guān)并發(fā)癥。多表現(xiàn)為營養(yǎng)劑對胃腸道直接刺激反應(yīng)，包括腹瀉、惡心嘔吐、腹部脹氣、胃腸道痙攣性疼痛、胃排空延遲和食管返流等［32］。腹瀉是最常見的并發(fā)癥，多數(shù)與營養(yǎng)劑中大量的脂肪引起的脂肪瀉有關(guān)，也有可能與營養(yǎng)劑的滲透壓高、保存不善、開封后放置時間過長造成污染等有關(guān)［35］。調(diào)整輸注速度和提高營養(yǎng)劑溫度可明顯降低胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生。

總之，胃癌患者圍手術(shù)期營養(yǎng)狀況對預(yù)后會產(chǎn)生明顯影響，所以圍手術(shù)期特別是術(shù)前盡早進行免疫營養(yǎng)干預(yù)，患者術(shù)后會明顯獲益，包括營養(yǎng)狀況的改善，術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的降低，病死率的下降。腸內(nèi)免疫營養(yǎng)治療不僅具有營養(yǎng)支持作用，還可以通過腸道滋養(yǎng)，促使胃腸黏膜的修復(fù)進而減少腸源性感染發(fā)生，減少菌群失調(diào)，降低胃癌術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。與其他傳統(tǒng)營養(yǎng)支持方式相比，腸內(nèi)免疫營養(yǎng)具有費用低、患者住院時間短、心理負(fù)擔(dān)小的特點，其經(jīng)濟性、安全性和可靠性使其在胃癌患者圍手術(shù)期得到越來越廣泛的應(yīng)用。