王愛(ài)臣，譚葵，張小敏，莫俊銳

（惠州市銀農(nóng)科技股份有限公司，廣東惠州 516257）

懸浮劑（Suspension Concentrates，SC）是農(nóng)藥水基性制劑的一種重要?jiǎng)┬停菓腋∮形⒓?xì)固體粒子的水基液體，具有良好的流動(dòng)性、分散性、展著性和生物活性。不添加有機(jī)溶劑，加工和使用中無(wú)粉塵，對(duì)人及環(huán)境都更為安全[1]。

隨著納米技術(shù)不斷發(fā)展，將其與農(nóng)藥研制相結(jié)合，形成了一個(gè)新興的納米農(nóng)藥研究領(lǐng)域。納米農(nóng)藥的出現(xiàn)，不僅大大降低用藥量、提高藥效，在使用經(jīng)濟(jì)性上也得到突破發(fā)展，真正體現(xiàn)了使用濃度低、殺蟲防病廣譜、不易產(chǎn)生抗性、低毒低殘留、對(duì)環(huán)境污染小等諸多優(yōu)點(diǎn)[2]。因此，將傳統(tǒng)的懸浮劑加工成納米懸浮劑，是未來(lái)農(nóng)藥制劑加工的一個(gè)發(fā)展方向。但目前懸浮劑制劑存在容易出現(xiàn)析水和膏化的現(xiàn)象，且在加工成納米級(jí)時(shí)會(huì)更加容易出現(xiàn)顆粒聚集，導(dǎo)致黏度增大、粒徑增大、無(wú)法長(zhǎng)期保存等問(wèn)題。

喹啉銅是一種廣譜、高效、低殘留的有機(jī)銅螯合物，兼具喹啉和銅鹽的作用?？梢种圃缙诩?xì)胞表示的G-蛋白質(zhì)合成，又兼有多點(diǎn)接觸活性；銅離子被萌發(fā)的孢子吸收后，可殺死孢子，從而起到殺菌作用；在作物表面形成一層嚴(yán)密保護(hù)膜，抑制病菌萌發(fā)和侵入，具有很好的防病治病作用。整體來(lái)看，喹啉銅防效高且使用成本低，產(chǎn)品應(yīng)用前景較好[3]。

春雷霉素（kasugamycin）又名春日霉素、加收米、加瑞農(nóng)等，是由春日鏈霉菌（Streptomyces kasugaensis）產(chǎn)生的一種氨基糖苷類抗生素，廣泛應(yīng)用于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)。春雷霉素防治效果好，且對(duì)人畜無(wú)害，無(wú)污染、無(wú)殘留，符合現(xiàn)代環(huán)保要求，是當(dāng)前農(nóng)作物病蟲害防治中具有廣闊發(fā)展前景的綠色農(nóng)藥之一[4]。

本文主要研究36%春雷霉素·喹啉銅納米懸浮劑的制備條件，通過(guò)濕法研磨的方式，將有效成分粒徑D98研磨至600 nm以下，通過(guò)對(duì)分散劑、潤(rùn)濕劑、增稠劑、穩(wěn)定劑和研磨介質(zhì)的篩選，獲得最優(yōu)的配方組成及研磨條件，以解決懸浮劑容易發(fā)生析水、結(jié)塊以及制備成納米級(jí)粒徑穩(wěn)定性問(wèn)題。

1 材料與方法

1.1 儀器

SHW-SM-0.5L實(shí)驗(yàn)室砂磨機(jī)，上海盛海威電氣儀表有限公司；氧化鋯珠，廣州柏勵(lì)司研磨介質(zhì)有限公司；FM200高剪切分散乳化機(jī)，上海弗魯克科技發(fā)展有限公司；LS-POP(9)激光粒度分析儀，珠海歐美克儀器有限公司；NDJ-8S數(shù)顯粘度計(jì)，上海方瑞儀器有限公司；DHP-9162電熱恒溫培養(yǎng)箱，上?；厶﹥x器制造有限公司；Turbiscan分散穩(wěn)定性分析儀，法國(guó)Formulation公司；JEA5001電子天平，上海浦春計(jì)量?jī)x器有限公司；A10表面張力儀，美國(guó)Kino公司。

1.2 試劑

（1）原藥。春雷霉素（85%），山西新源華康化工股份有限公司；喹啉銅（93%），陜西諾正生物科技有限公司。（2）分散劑。Emulson AG TRSS、Emulson AG TRN 14105，意大利Lamberti公司；Atlox 4913，美國(guó)Croda公司；3016，無(wú)錫頤景豐科技有限公司；DS505P，廣州方中化工有限公司；D-400，東莞市長(zhǎng)洲化工科技有限公司；Y97，實(shí)驗(yàn)室自制。（3）潤(rùn)濕劑。Atlox G5000、Atlox 4894，美國(guó)Croda公司；4075，無(wú)錫頤景豐科技有限公司；YUS-WET108，上海杰世化工有限公司。（4）增稠劑。黃原膠，中軒生化有限公司；硅酸鎂鋁，蘇州中材建設(shè)有限公司。（5）防凍劑。乙二醇，惠州市坤洋實(shí)業(yè)有限公司。（6）pH調(diào)節(jié)劑。檸檬酸，山東英軒實(shí)業(yè)股份有限公司；乙酸，汕頭市達(dá)濠精細(xì)化學(xué)品有限公司。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

1.3.1 制備方法

采用濕法砂磨，將春雷霉素、喹啉銅原藥、分散劑、潤(rùn)濕劑、增稠劑、防凍劑、pH值調(diào)劑和水按一定的質(zhì)量比例稱量后混合，用均質(zhì)乳化剪切機(jī)剪切5 min后砂磨，粒徑小于0.5 μm后，將增稠劑均質(zhì)剪切。

（1）分散劑：固定春雷霉素、喹啉銅、潤(rùn)濕劑、增稠劑、防凍劑、pH調(diào)節(jié)劑和水的質(zhì)量比例分別為3.00%、33.00%、2.00%、0.50%、4.00%、1.00%和水補(bǔ)足 100%，選擇 Emulson AG TRSS、Envipol 14105、Atlox 4913、3016、DS505P、D400、Y97分散劑的一種或幾種，添加量質(zhì)量比例分別為8.00%和6.00%，使用0.6～0.8 mm規(guī)格的磨珠進(jìn)行研磨，考察其對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。

（2）濕潤(rùn)劑：固定春雷霉素、喹啉銅、分散劑、增稠劑、防凍劑、pH調(diào)節(jié)劑和水的質(zhì)量比例分別為3.00%、33.00%、8.00%、0.50%、4.00%、1.00% 和水補(bǔ)足 100%，選擇Atlox G5000、Atlox4894、4075、YUS-WET108潤(rùn)濕劑中的一種，添加質(zhì)量比例分別為2.00%和1.00%，使用0.6～0.8 mm規(guī)格的磨珠進(jìn)行研磨，考察其對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。

（3）增稠劑：固定春雷霉素、喹啉銅、分散劑、潤(rùn)濕劑、防凍劑、pH調(diào)節(jié)劑和水的質(zhì)量比例分別為 3.00%、33.00%、8.00%、1.00%、4.00%、1.00%和水補(bǔ)足100%，選擇黃原膠、硅酸鎂鋁的一種或兩種，添加質(zhì)量比例分別為0.05%～0.20%和0.50%～1.50%，使用0.6～0.8 mm規(guī)格的磨珠進(jìn)行研磨，考察其對(duì)產(chǎn)品析水率和傾倒性的影響。

（4）pH：固定春雷霉素、喹啉銅、分散劑、潤(rùn)濕劑、防凍劑、增稠劑和水的質(zhì)量比例分別為3.00%、33.00%、8.00%、1.00%、4.00%、1.00%和水補(bǔ)足100%，pH調(diào)節(jié)劑（乙酸或檸檬酸）添加質(zhì)量比例分別為0.50%、1.00%和1.50%，使用0.6～0.8 mm規(guī)格的磨珠進(jìn)行研磨，考察其對(duì)產(chǎn)品分解率的影響。

（5）磨珠：固定春雷霉素、喹啉銅原藥、分散劑、潤(rùn)濕劑、防凍劑、增稠劑、pH調(diào)節(jié)劑和水的質(zhì)量比例分別為 3.00%、33.00%、8.00%、1.00%、4.00%、1.00%、1.00%和水補(bǔ)足100%，選1.0～1.2 mm、0.6～0.8 mm、0.3～0.4 mm規(guī)格的磨珠進(jìn)行研磨，考察其對(duì)產(chǎn)品分解率的影響。

1.3.2 懸浮劑的性能指標(biāo)測(cè)定

（1）熱儲(chǔ)穩(wěn)定性。按《農(nóng)藥熱儲(chǔ)穩(wěn)定性測(cè)定方法》（GB/T 19136—2021）方法要求，將試樣密閉放置于（54±2）℃的恒溫箱中貯存14 d后取出，冷卻至室溫，并于24 h內(nèi)對(duì)規(guī)定項(xiàng)目進(jìn)行測(cè)定。

（2）低溫穩(wěn)定性。按《農(nóng)藥低溫穩(wěn)定性測(cè)定方法》（GB/T 19137—2003）方法要求，將試樣在（0±2）℃冰箱中放置1 h，觀察外觀有無(wú)變化，繼續(xù)在（0±2）℃冰箱中貯存7 d，測(cè)試其理化指標(biāo)。

（3）pH值的測(cè)定。按《農(nóng)藥理化性質(zhì)測(cè)定試驗(yàn)導(dǎo)則 第1部分：pH值》（NY/T 1860.1—2016）進(jìn)行。

（4）黏度的測(cè)定。按《農(nóng)藥理化性質(zhì)測(cè)定試驗(yàn)導(dǎo)則 第21部分：黏度》（NY/T 1860.21—2016）進(jìn)行。

（5）懸浮率的測(cè)定。按《農(nóng)藥懸浮率測(cè)定方法》（GB/T 14825—2006）進(jìn)行。

（6）持久起泡性的測(cè)定。按《農(nóng)藥持久起泡性測(cè)定方法》（GB/T 28137—2011）進(jìn)行。

（7）表面張力的測(cè)定。在室溫下對(duì)已稀釋3 000倍的樣品進(jìn)行表面張力測(cè)定，重復(fù)3次，取其平均值作為最終測(cè)定結(jié)果。

（8）粒度的測(cè)定。將樣品稀釋100倍，使用激光顆粒分布儀對(duì)其進(jìn)行粒度測(cè)定，重復(fù)3次，取其平均值作為最終測(cè)定結(jié)果。

2 結(jié)果與分析

2.1 分散劑

合適的分散劑可以將原藥顆粒在樣品中均勻地分散開(kāi)，形成一個(gè)穩(wěn)定的固液分散體系[5]。傳統(tǒng)懸浮劑的有效成分粒徑在1～5 μm，分散劑可以較好地包裹有效成分，形成穩(wěn)定的分散體系。然而將有效成分粒徑加工至0.6 μm時(shí)，粒子的比表面積變大，表面能升高，粒子熱運(yùn)動(dòng)變強(qiáng)，受范德華引力的作用，粒子發(fā)生聚沉，其聚結(jié)、絮凝、奧氏熟化等現(xiàn)象將會(huì)更加明顯，從而導(dǎo)致穩(wěn)定性差。因此，有效成分粒徑越小對(duì)分散劑的要求越高。

分別加入不同比例的分散劑或分散劑組合，研磨至目標(biāo)粒度后進(jìn)行比較篩選，結(jié)果見(jiàn)表1。由表1數(shù)據(jù)可知，單一助劑很難控制納米級(jí)的顆粒在熱儲(chǔ)中穩(wěn)定存在，需要幾種助劑搭配協(xié)同作用，且其用量對(duì)粒徑的變化有較大影響。

表1 分散劑對(duì)制劑穩(wěn)定性的影響

將Atlox 4913、Emulson AG TRN 14105+Y97三種分散劑復(fù)配，可以有效控制粒徑增大，且黏度較低。

2.2 潤(rùn)濕劑

懸浮劑中潤(rùn)濕劑主要作用為潤(rùn)濕原藥等固體表面，提高潤(rùn)濕速度和砂磨效率，使分散劑能快速與原藥相結(jié)合，同時(shí)要求其不能影響整個(gè)分散體系，因此潤(rùn)濕劑的選擇也非常重要。

不同種類潤(rùn)濕劑及其用量對(duì)制劑穩(wěn)定性的影響結(jié)果見(jiàn)表2。由表2數(shù)據(jù)可知，用量為1%的4075或2%的Atlox 4984表現(xiàn)較好，樣品研磨效率高，熱儲(chǔ)狀態(tài)較好。

表2 不同種類潤(rùn)濕劑及其用量對(duì)制劑穩(wěn)定性的影響

對(duì)含有1%的4075和2%的Atlox 4984的樣品進(jìn)行穩(wěn)定性檢測(cè)分析，結(jié)果如表3所示。多重光散射技術(shù)是經(jīng)過(guò)穿透力極強(qiáng)的近紅外脈沖光源的掃描，快速、準(zhǔn)確分析懸浮液體系的乳化、絮凝、沉淀、破裂等現(xiàn)象，可定量分析上述現(xiàn)象所發(fā)生的速率以及粒子的平均粒徑、濃度等特性[6]。該儀器能夠在不破壞樣品的前提下，準(zhǔn)確測(cè)量樣品沉淀層、澄清層以及粒子平均粒徑隨時(shí)間的變化情況。穩(wěn)定性指數(shù)（TSI）可以直觀判斷樣品的穩(wěn)定性，同樣的時(shí)間下，穩(wěn)定性指數(shù)越小意味著樣品穩(wěn)定性越好。將配制好的懸浮劑樣品不稀釋放置于42 mm高的玻璃樣品瓶中，分別在30 ℃每隔1 h掃描1次，共掃描24 h。從測(cè)試結(jié)果可以看出，兩個(gè)樣品的穩(wěn)定性系數(shù)TSI（整體）都在0.3以下，體系較為穩(wěn)定，其中4075表現(xiàn)更佳。

表3 2種潤(rùn)濕劑對(duì)體系TSI的影響

2.3 增稠劑

懸浮劑屬于一種不穩(wěn)定的分散體系，粒子間會(huì)相互聚集并發(fā)生沉降，其沉降速率符合Stokes定律，與懸浮液的黏度成反比[7]。增加體系的黏度，可以降低粒徑的沉降速度，提高體系穩(wěn)定性。但增稠劑過(guò)多，則導(dǎo)致體系黏度過(guò)大，流動(dòng)性差，故選擇合適的增稠劑及其用量也相當(dāng)重要。

本實(shí)驗(yàn)通過(guò)改變?cè)龀韯┑姆N類及用量，對(duì)樣品析水率和傾倒性指標(biāo)進(jìn)行考察，結(jié)果見(jiàn)表4。數(shù)據(jù)顯示，添加0.05%黃原膠或1.00%硅酸鎂鋁增稠效果較好，在黏度較小的情況下析水少，且入水分散較好，傾倒性合格。

表4 不同種類及用量的增稠劑對(duì)析水率和傾倒性的影響

2.4 pH調(diào)節(jié)劑

春雷霉素在樣品體系中很容易發(fā)生分解，熱儲(chǔ)后分解率一般會(huì)超出5%。其在pH值為4～5的條件下較為穩(wěn)定，因此本實(shí)驗(yàn)選用了兩種酸度調(diào)節(jié)劑進(jìn)行比較，結(jié)果見(jiàn)表5。數(shù)據(jù)表明，春雷霉素分解率隨著pH值降低而減少，不同種類的調(diào)節(jié)劑對(duì)其影響不同，其中當(dāng)乙酸用量為1.0%時(shí)，春雷霉素的分解率為3.4%，符合要求，且此時(shí)體系pH值適中。

表5 不同種類pH值調(diào)劑在不同pH值的條件下春雷霉素分解率

2.5 磨珠規(guī)格

懸浮劑的研磨一般選用0.3～1.2 mm的磨珠，研磨粒徑至1～2 μm，本實(shí)驗(yàn)使用3種不同直徑的磨珠，考察研磨至目標(biāo)粒徑0.6 μm的情況下研磨效率的差異，結(jié)果見(jiàn)表6。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，選用0.3～0.4 mm磨珠更為合適，研磨時(shí)間為6.5 h，效率較高。

表6 不同直徑的磨珠對(duì)樣品研磨效率的影響

2.6 最優(yōu)配方及技術(shù)指標(biāo)

綜合以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果獲得最優(yōu)配方，見(jiàn)表7。

表7 36%春雷霉素·喹啉銅懸浮劑最優(yōu)配方

對(duì)最優(yōu)配方樣品指標(biāo)進(jìn)行分析，結(jié)果見(jiàn)表8。

表8 36%春雷霉素·喹啉銅懸浮劑技術(shù)指標(biāo)

3 結(jié)論

通過(guò)試驗(yàn)確定了36%春雷霉素·喹啉銅納米懸浮劑的最優(yōu)配方（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）：春雷霉素3.00%，喹啉銅33.00%，Atlox 4913 4.00%，Emulson AG TRN 14105 2.00%，Y97 2.00%，4075 1.00%，Y97 2.00%，乙二醇4.00%，硅酸鎂鋁1.00%，黃原膠0.05%，乙酸1.00%，1522 0.30%，BIT20 0.30%，去離子水補(bǔ)足100%。該配方可以制得穩(wěn)定的有效成分粒徑D98≤600 nm的納米級(jí)懸浮劑，且熱儲(chǔ)穩(wěn)定，無(wú)結(jié)晶及粒徑增大現(xiàn)象，各項(xiàng)指標(biāo)均符合標(biāo)準(zhǔn)要求。此外，研究篩選的合適粒徑的研磨介質(zhì)為0.3～0.4 mm磨珠，生產(chǎn)速率較高。